本發(fā)明涉及一種合成吡喹酮的工藝，屬于醫(yī)藥及其中間體技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

吡喹酮為廣譜抗寄生蟲病藥物，對(duì)人體主要血吸蟲病都非常有效，自1980年在德國(guó)率先上市后，很快就成為世界上治療血吸蟲病和多種寄生蟲病的首選藥物。吡喹酮的問世是寄生蟲病治療的一項(xiàng)重大突破，目前，它已成為世界上應(yīng)用最為廣泛的抗寄生蟲病藥物。

現(xiàn)有合成吡喹酮工藝生產(chǎn)成本高、工藝復(fù)雜、收率低、污染大、操作相對(duì)危險(xiǎn)、三廢排放嚴(yán)重等因素的制約，價(jià)格相對(duì)昂貴。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種工藝成本低，反應(yīng)條件溫和，操作方法簡(jiǎn)單可控，避免了大量有毒試劑的使用，環(huán)保安全性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所得產(chǎn)品符合藥用要求的吡喹酮的合成工藝。

技術(shù)方案：一種吡喹酮合成的工藝方法，包括如下步驟：

1）在反應(yīng)釜中投入β苯乙胺，二氯甲烷，進(jìn)行酰化反應(yīng)；攪拌冷卻，?；磻?yīng)溫度至0-35℃以下；反應(yīng)液控溫下雙滴加氯乙酰氯及液堿，滴加過程中，控制?；磻?yīng)pH值6-12，滴加結(jié)束后保溫?cái)嚢瑁謱?，得到中間體1；

2）將中間體1的二氯甲烷溶液中加入加入氨基物；保溫反應(yīng)2.0小時(shí)，進(jìn)行縮合反應(yīng)，控制內(nèi)溫，縮合反應(yīng)溫度不超過60-120℃；減壓蒸餾回收氨基物至無餾分蒸出得到中間體2；

3）在反應(yīng)釜中投入中間體2，及二氯甲烷，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；保持反應(yīng)瓶?jī)?nèi)環(huán)合反應(yīng)溫度10-30℃以下滴加濃硫酸進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；得到中間體3；

4）上步反應(yīng)液中滴加液堿調(diào)pH=6-12；攪拌冷卻至10-30℃，在此溫度、pH值范圍內(nèi)雙滴加環(huán)己甲酰氯及液堿，進(jìn)行二次?；?，保溫?cái)嚢?.0-3.0小時(shí)；離心，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，加入丙酮溶解，然后降溫析晶，離心，得到淺棕色粗品。

作為優(yōu)選，所述的?；磻?yīng)溫度優(yōu)選10-20℃。

作為優(yōu)選，?；磻?yīng)pH優(yōu)選7-8。

作為優(yōu)選，縮合溫度優(yōu)選60-70℃。

作為優(yōu)選，環(huán)合反應(yīng)溫度優(yōu)選10-30℃。

作為優(yōu)選，二次酰化保溫時(shí)間優(yōu)選1.0-2.0h。

作為優(yōu)選，步驟1.2中，所述的有機(jī)溶劑為丙酮、甲醇、乙醇、甲苯中的一種；最為優(yōu)選丙酮。

作為優(yōu)選，步驟1.2中，有機(jī)溶劑的倍量?jī)?yōu)選3.0倍量。

作為優(yōu)選，步驟1.2中，析晶溫度優(yōu)選-5～5℃。

有益的效果：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

1）本發(fā)明采用一鍋法制備吡喹酮，操作簡(jiǎn)便通過本發(fā)明方法得到的吡喹酮一次收率高，能達(dá)到60-75%；

2）反應(yīng)條件溫和，操作方法簡(jiǎn)單可控，避免了大量有毒試劑的使用，環(huán)保安全性好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；并適用于工業(yè)化生產(chǎn)，能創(chuàng)造較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。

通過下面實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：

1.1在反應(yīng)釜中投入β苯乙胺12.g（0.1mol），二氯甲烷120g，攪拌冷卻至0-5℃以下。反應(yīng)液控溫下雙滴加氯乙酰氯11.3g（0.1mol）及液堿13.3g（0.1mol），滴加過程中控制pH值6，滴加結(jié)束后保溫?cái)嚢瑁謱?，得到吡喹酮中間體1。

1.2將BK-1二氯甲烷溶液中加入加入氨基物10.5g（0.1mol）。保溫反應(yīng)2.0小時(shí)，控制內(nèi)溫不超過60℃減壓蒸餾回收氨基物至無餾分蒸出得到吡喹酮中間體2。

1.3在反應(yīng)釜中投入吡喹酮中間體2，及二氯甲烷120g，保持反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度10-15℃以下滴加濃硫酸10.0g（0.1mol）進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。得到吡喹酮中間體3。

1.4上步反應(yīng)液中滴加液堿調(diào)pH=6。攪拌冷卻至10-15℃，在此溫度、pH值范圍內(nèi)雙滴加環(huán)己甲酰氯14.7（0.1mol）及液堿13.3g（0.1mol），保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。離心，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，加入丙酮60g溶解，然后降溫析晶，離心，得到淺棕色粗品50.0g，收率：60-65%。

實(shí)施例2：

1.1在反應(yīng)釜中投入β苯乙胺12.g（0.1mol），二氯甲烷120g，攪拌冷卻至0-10℃以下。反應(yīng)液控溫下雙滴加氯乙酰氯17.0g（0.15mol）及液堿14.6g（0.11mol），滴加過程中控制pH值7，滴加結(jié)束后保溫?cái)嚢?，分層，得到吡喹酮中間體1。

1.2將BK-1二氯甲烷溶液中加入加入氨基物21.0g（0.2mol）。保溫反應(yīng)2.0小時(shí)，控制內(nèi)溫不超過60℃減壓蒸餾回收氨基物至無餾分蒸出得到吡喹酮中間體2。

1.3在反應(yīng)釜中投入吡喹酮中間體2，及二氯甲烷120g，保持反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度10-20℃以下滴加濃硫酸10.0g（0.1mol）進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。得到吡喹酮中間體3。

1.4上步反應(yīng)液中滴加液堿調(diào)pH=6。攪拌冷卻至0-5℃，在此溫度、pH值范圍內(nèi)雙滴加環(huán)己甲酰氯14.7（0.1mol）及液堿13.3g（0.1mol），保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。離心，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，加入丙酮60g溶解，然后降溫析晶，離心，得到淺棕色粗品42g，收率：50-55%。

實(shí)施例3：

1.1在反應(yīng)釜中投入β苯乙胺12.g（0.1mol），二氯甲烷120g，攪拌冷卻至10-20℃以下。反應(yīng)液控溫下雙滴加氯乙酰氯17.0g（0.15mol）及液堿14.6g（0.11mol），滴加過程中控制pH值7，滴加結(jié)束后保溫?cái)嚢?，分層，得到吡喹酮中間體1。

1.2將BK-1二氯甲烷溶液中加入加入氨基物10.5g（0.1mol）。保溫反應(yīng)2.0小時(shí)，控制內(nèi)溫不超過100℃減壓蒸餾回收氨基物至無餾分蒸出得到吡喹酮中間體2。

1.3在反應(yīng)釜中投入吡喹酮中間體2，及二氯甲烷120g，保持反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度10-20℃以下滴加濃硫酸10.0g（0.1mol）進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。得到吡喹酮中間體3。

1.4上步反應(yīng)液中滴加液堿調(diào)pH=6。攪拌冷卻至0-5℃，在此溫度、pH值范圍內(nèi)雙滴加環(huán)己甲酰氯14.7（0.1mol）及液堿13.3g（0.1mol），保溫?cái)嚢?.0小時(shí)。離心，分層，有機(jī)層減壓濃縮至干，加入丙酮80g溶解，然后降溫析晶，離心，得到淺棕色粗品45g，收率：50-60%。

實(shí)施例5：

吡喹酮精制：向反應(yīng)釜中加入丙酮150g、活性炭1.5g及吡喹酮粗品50g，升溫至30℃，保溫脫色后，降溫至-10-0℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)；抽濾，干燥得到吡喹酮 43.0g，收率：80-85%。

實(shí)例6：

吡喹酮精制：向反應(yīng)釜中加入丙酮200g、活性炭1.5g及吡喹酮粗品50g，升溫至50℃，保溫脫色后，降溫至-10-0℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)；抽濾，干燥得到吡喹酮 40g，收率：80-85%。

實(shí)例7：

吡喹酮精制：向反應(yīng)釜中加入丙酮250g、活性炭1.5g及吡喹酮粗品50g，升溫至50℃，保溫脫色后，降溫至0-10℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)；抽濾，干燥得到吡喹酮35.0g；收率：70-75%。