本發(fā)明涉及醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域，具體涉及一種腺嘌呤及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
：腺嘌呤，化學(xué)名稱(chēng)為6-氨基嘌呤，是核酸的組成成分，主要用于參與生物體內(nèi)的RNA和DNA合成，當(dāng)白細(xì)胞缺乏時(shí)，能促進(jìn)白細(xì)胞增生。腺嘌呤具有植物激動(dòng)素作用，其片劑或注射劑可用于粒性白血球減少癥等，也可用于制備生化試劑及嘌呤類(lèi)衍生物等藥品，還可用于血液儲(chǔ)存。目前，腺嘌呤的合成方法主要有腺苷法、次黃嘌呤法以及丙二酸二乙酯法三種。腺苷法的不足在于：腺苷價(jià)格較高且來(lái)源有限，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，從而不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。次黃嘌呤的不足在于：次黃嘌呤是由肌苷裂解得到，因此，同樣價(jià)格較高且來(lái)源有限，同樣生產(chǎn)成本較高而不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。丙二酸二乙酯法相對(duì)于腺苷法和次黃嘌呤法具有原料價(jià)廉易得的優(yōu)點(diǎn)。但是，現(xiàn)有的丙二酸二乙酯法的合成路線是先經(jīng)甲脒鹽酸鹽環(huán)合得到4,6-二羥基嘧啶；再經(jīng)硝化和氯化得到4,6-二氯-5-硝基嘧啶；接著由4,6-二氯-5-硝基嘧啶經(jīng)氨水氨化、保險(xiǎn)粉還原以及甲酸環(huán)合得到/或者經(jīng)鐵粉還原、甲酰胺環(huán)合以及氨水氨化得到腺嘌呤。該方法的不足在于：收率極低，尤其是由4,6-二氯-5-硝基嘧啶制備腺嘌呤的兩種方法收率均不到50%，而且采用三氯氧磷氯化以及硝化均會(huì)產(chǎn)生大量廢液，導(dǎo)致對(duì)環(huán)境污染較大，從而同樣不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于解決上述問(wèn)題，提供一種生產(chǎn)成本較低、對(duì)環(huán)境污染較小、收率較高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的腺嘌呤及其衍生物的合成方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案是：一種腺嘌呤及其衍生物的合成方法，具有以下步驟：①由丙二酸二乙酯與二甲基二氧雜環(huán)丙烷經(jīng)氧化反應(yīng)得到2-羥基丙二酸二乙酯；②由2-羥基丙二酸二乙酯與氨水經(jīng)氨解反應(yīng)得到2-羥基丙二酰胺；③由2-羥基丙二酰胺與原甲酸三甲酯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到5-羥基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮；④由5-羥基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮與光氣經(jīng)氯化反應(yīng)得到4,5,6-三氯嘧啶；⑤由4,5,6-三氯嘧啶與甲脒鹽酸鹽經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶；⑥由4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶與氨水或者胺類(lèi)化合物在三乙胺的存在下經(jīng)氨化反應(yīng)得到腺嘌呤或其衍生物。上述步驟①的氧化反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行的；所述催化劑為醋酸鹽，優(yōu)選為醋酸鎳；所述催化劑的用量為丙二酸二乙酯重量的0.1%～1%。上述步驟①的氧化反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑的存在下進(jìn)行的；所述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或者正丁醇，優(yōu)選為乙醇。上述步驟①中所述丙二酸二乙酯與所述二甲基二氧雜環(huán)丙烷的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.5。上述步驟①的氧化反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)溫度。上述步驟①的氧化反應(yīng)時(shí)間為2～10h，優(yōu)選為5h。上述步驟②中所述2-羥基丙二酸二乙酯與所述氨水的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶2。上述步驟②的氨解反應(yīng)溫度為50～150℃，優(yōu)選為90℃；氨解反應(yīng)時(shí)間為1～5h，優(yōu)選為3h。上述步驟③中所述2-羥基丙二酰胺與所述原甲酸三甲酯的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1。上述步驟③的環(huán)合反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑的存在下進(jìn)行的；所述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或者正丁醇，優(yōu)選為乙醇。上述步驟③的環(huán)合反應(yīng)溫度為室溫（15～25℃，下同）；反應(yīng)時(shí)間為12h。上述步驟④中通入光氣的溫度為-5～10℃，優(yōu)選為0℃；通入光氣的時(shí)間為1～3h。上述步驟④的氯化反應(yīng)是在氫氧化鈉的存在下進(jìn)行的。上述步驟④的氯化反應(yīng)是在二氯乙烷溶劑中進(jìn)行的。上述步驟⑤中所述4,5,6-三氯嘧啶與所述甲脒鹽酸鹽的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1。上述步驟⑤的環(huán)合反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑的存在下進(jìn)行的；所述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或者正丁醇，優(yōu)選為乙醇。上述步驟⑤的環(huán)合反應(yīng)溫度為室溫；反應(yīng)時(shí)間為12h。上述步驟⑥中所述4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶與所述氨水或者胺類(lèi)化合物的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.1。上述步驟⑥中所述4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶與所述三乙胺的摩爾比為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.2。上述步驟⑥的氨化反應(yīng)是在醇類(lèi)溶劑的存在下進(jìn)行的；所述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或者正丁醇，優(yōu)選為乙醇。上述步驟⑥的氨化反應(yīng)溫度為回流反應(yīng)溫度。上述步驟⑥的氨化反應(yīng)時(shí)間為2～10h，優(yōu)選為5h。本發(fā)明具有的積極效果：本發(fā)明的合成方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過(guò)程安全，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低，尤其是對(duì)環(huán)境污染較小，收率較高，從而適合工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實(shí)施方式（實(shí)施例1）本實(shí)施例為腺嘌呤的合成方法，該合成方法的路線如下：。該合成方法具有以下步驟：①將160g的丙二酸二乙酯（1mol）溶于300mL乙醇中，加入111g的二甲基二氧雜環(huán)丙烷（1.5mol）和0.5g的醋酸鎳，然后加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到170g的2-羥基丙二酸二乙酯，收率為96.6%。②將176g的2-羥基丙二酸二乙酯（1mol）與250g、濃度為28wt%的氨水（2mol）混合，然后加熱到90℃，反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到115g的2-羥基丙二酰胺，收率為97.5%。③0℃下，將106g的原甲酸三甲酯（1mol）溶于200mL乙醇中，緩慢滴加100mL含118g的2-羥基丙二酰胺（1mol）的乙醇溶液，滴完加熱至15～25℃，攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到120g的5-羥基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮，收率為93.8%。④將128g的5-羥基嘧啶-4,6-（1H,5H）-二酮（1mol）溶于200mL二氯乙烷中，0℃下，緩慢通入光氣2h，通完（約2h）加熱至15～25℃，先攪拌反應(yīng)12h，再加入100g、濃度為30wt%的氫氧化鈉溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，加入水，用二氯乙烷萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到175g的4,5,6-三氯嘧啶，收率為95.4%。⑤0℃下，將80.5g的甲脒鹽酸鹽（1mol）溶于200mL乙醇中，緩慢滴加100mL含183.5g的4,5,6-三氯嘧啶（1mol）的乙醇溶液，滴完加熱至15～25℃，攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到150g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，收率為97.1%。⑥將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加138g、濃度為28wt%的氨水（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到130g的白色固體腺嘌呤，收率為96.3%。（實(shí)施例2）本實(shí)施例為6-糠氨基嘌呤（也即激動(dòng)素）的合成方法，該方法與實(shí)施例1的步驟①～⑤相同，不同之處在于步驟⑥：將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加107g的2-呋喃甲胺（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到208g的白色固體6-糠氨基嘌呤，收率為96.7%。（實(shí)施例3）本實(shí)施例為羥烯腺嘌呤（也即玉米素）的合成方法，該方法與實(shí)施例1的步驟①～⑤相同，不同之處在于步驟⑥：將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加111g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到212g的灰白色粉末羥烯腺嘌呤，收率為96.8%。（實(shí)施例4）本實(shí)施例為羰烯腺嘌呤的合成方法，該方法與實(shí)施例1的步驟①～⑤相同，不同之處在于步驟⑥：將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加103g的3-甲基-2-丁烯酰胺（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到210g的白色粉末羰烯腺嘌呤，收率為96.8%。（實(shí)施例5）本實(shí)施例為異戊烯基腺嘌呤的合成方法，該方法與實(shí)施例1的步驟①～⑤相同，不同之處在于步驟⑥：將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加93g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到196g的白色粉末異戊烯基腺嘌呤，收率為96.6%。（實(shí)施例6）本實(shí)施例為6-芐氨基嘌呤的合成方法，該方法與實(shí)施例1的步驟①～⑤相同，不同之處在于步驟⑥：將154.5g的4-氯-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶（1mol）溶于200mL乙醇中，先加入122g的三乙胺（1.2mol），然后緩慢滴加118g的芐胺（1.1mol），滴完加熱至回流，反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束后，將乙醇蒸干，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，將有機(jī)層旋干，得到216g的白色針狀固體6-芐氨基嘌呤，收率為96.0%。表1實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6目標(biāo)化合物腺嘌呤6-糠氨基嘌呤羥烯腺嘌呤羰烯腺嘌呤異戊烯基腺嘌呤6-芐氨基嘌呤氨水/胺類(lèi)化合物138g、濃度為28wt%的氨水107g的2-呋喃甲胺111g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯醇103g的3-甲基-2-丁烯酰胺93g的4-氨基-2-甲基-2-丁烯118g的芐胺目標(biāo)產(chǎn)物130g的腺嘌呤208g的6-糠氨基嘌呤212g的羥烯腺嘌呤210g的羰烯腺嘌呤196g的異戊烯基腺嘌呤216g的6-芐氨基嘌呤收率96.3%96.7%96.8%96.8%96.6%96.0%當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3