本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可樂(lè)定的雙羥萘酸鹽及其制備方法。

背景技術(shù)：

可樂(lè)定，化學(xué)名為：2,6-二氯-N-(2-咪唑啉-2-基)苯胺，分子量為230.1，熔點(diǎn)為131℃，Pka為8.05，其結(jié)構(gòu)式為如下：

是一種選擇性中樞α2-受體激動(dòng)劑，可使外周交感神經(jīng)活動(dòng)降低而呈現(xiàn)較強(qiáng)的降壓作用。除廣泛用于治療各種高血壓外，還可用于防治偏頭痛、青光眼、兒童及青少年的注意力缺乏和多動(dòng)癥等。

可樂(lè)定是一種有機(jī)弱堿，有各種各樣的抗衡離子用于使用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備堿的鹽。為了形成堿性藥物的鹽，最常使用的陰離子是鹽酸根形式。例如，是一種用于口服給藥的可樂(lè)定的商業(yè)產(chǎn)品，使用了鹽酸鹽。目前已有上市鹽酸可樂(lè)定緩釋片劑用于單用或輔助興奮性藥物治療6～17歲兒童及青少年注意力缺乏和多動(dòng)癥(一種導(dǎo)致注意力不集中，無(wú)法抑制自己的沖動(dòng)，影響學(xué)習(xí)、日常生活、人際交往能力，進(jìn)而引起情緒和人格障礙的注意力缺陷免疫綜合癥)，并取得了較佳的治療效果，但該緩釋片劑以一日2次的頻率服用，緩釋時(shí)間較短。而兒童及青少年注意力缺乏和多動(dòng)癥的病程較長(zhǎng)，癥狀持續(xù)多年，甚至終身存在，因此，仍然需要改進(jìn)該種藥物遞送方式，將可樂(lè)定或其鹽酸鹽制成長(zhǎng)效緩釋制劑，以延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，使得給藥時(shí)間達(dá)28天，甚至長(zhǎng)于28天，提高患者順應(yīng)性，改善患者生活質(zhì)量，達(dá)到該藥物臨床效益最大化。

長(zhǎng)效緩釋制劑是一種可經(jīng)局部給藥如肌內(nèi)或皮下注射給藥，并具有緩控釋作用的注射劑，對(duì)于需長(zhǎng)期使用的藥物，可減少服藥次數(shù)，提高患者用藥依從性；可使血藥濃度平衡，避免峰谷現(xiàn)象，減少用藥不良反應(yīng)。鹽酸可樂(lè)定和可樂(lè)定在生物藥劑學(xué)BCS分類(lèi)中為Ⅲ類(lèi)，具有高溶解性和低滲透性，易產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，引發(fā)不良反應(yīng)，若將可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定做成長(zhǎng)效緩釋制劑，其高溶解性對(duì)輔料和工藝均有嚴(yán)格考驗(yàn)?，F(xiàn)有技術(shù)大部分以可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定為藥效成分，通過(guò)改進(jìn)輔料或制備工藝，制成各種具有緩釋作用的膠囊、片劑、微丸、脂質(zhì)體等制劑，以延長(zhǎng)藥物的緩釋時(shí)間，而對(duì)通過(guò)改進(jìn)可樂(lè)定的鹽形式，以延長(zhǎng)可樂(lè)定的緩釋時(shí)間的研究較少。

雙羥萘酸，化學(xué)名為：4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘酸)，其分子量為388，pK_a1為2.51和pK_a2為3.1，結(jié)構(gòu)為：

是一種可生成鹽類(lèi)的物質(zhì)，經(jīng)常用于藥物制劑中以便制備藥物的難溶鹽，這些難溶鹽在體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，可使藥物緩慢釋放。目前沒(méi)有將可樂(lè)定與雙羥萘酸制成鹽，及其鹽的晶型研究的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種新的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽形式，所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽溶解度低，本身就具有緩釋作用，無(wú)需復(fù)雜制劑工藝就可以達(dá)到緩釋效果，易于制成長(zhǎng)效的緩釋制劑。

本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供可樂(lè)定雙羥萘酸鹽三種晶體的制備方法，所述的方法操作簡(jiǎn)單，制得的可樂(lè)定雙羥萘酸晶體性質(zhì)穩(wěn)定，在高溫高濕強(qiáng)光照條件下以及加速試驗(yàn)條件下均未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。

本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案以實(shí)現(xiàn)上述目的：

一方面，本發(fā)明提供一種可樂(lè)定雙羥萘酸鹽，該鹽為可樂(lè)定和雙羥萘酸以2:1的摩爾比在溶劑中成鹽制成；所述的溶劑選自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種。

本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽在4種介質(zhì)(純化水/pH 6.8磷酸鹽緩沖液/pH 4.5磷酸鹽緩沖液/pH 1.2鹽酸緩沖液)中的溶解度非常低，相當(dāng)于可樂(lè)定的百分之一，鹽酸可樂(lè)定的千分之一，本身就具有緩釋作用，無(wú)需復(fù)雜制劑工藝就可以達(dá)到緩釋效果，非常適合用于長(zhǎng)效緩釋制劑。

進(jìn)一步地，所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽為結(jié)晶形式、無(wú)水形式、水合物形式、溶劑化物形式或非晶形形式，其中，所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽的結(jié)晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。

本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的特征包括以下特性中的至少一種：X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、14.612°、22.047°、25.348°的位置有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、13.407°、14.612°、17.376°、21.651°、22.047°、22.481°、24.336°、25.348°、27.526°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、17.376°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、25.348°、26.431°、27.526°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°、25.348°、26.431°、27.526°、27.996°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、15.450°、15.630°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、18.464°、18.933°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°、25.348°、26.431°、27.526°、27.996°、29.447°、31.237°、33.451°、35.113°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1所示，其中在2θ大約為14.612°的峰的相對(duì)強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I，還具有如下特征：其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約260～277℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約265～277℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約270～277℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約275℃。在一具體實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)如圖4所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I，還具有如下特征：在約3457、1624、1257、1233、848、782、757、599cm^-1具有峰值的紅外光譜，如圖10所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I不吸濕，不含結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的熱重分析曲線(xiàn)(TGA)如圖7所示。

本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的特征包括以下特性中的至少一種：X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.014°、12.291°、14.081°、21.247°的位置有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.014°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.849°、21.247°、21.796°、24.474°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.014°、7.705°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.849°、17.441°、20.743°、21.247°、21.971°、21.796°、24.474°、27.016°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.014°、7.705°、9.246°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、27.016°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.014°、7.705°、9.246°、9.662°、10.773°、10.792°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、17.955°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、25.752°、27.016°、29.038°、33.998°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖2所示，其中在2θ大約為14.081°的峰的相對(duì)強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ，還具有如下特征：其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約265～273℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約269～273℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約271℃。在一些實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)如圖5所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ，還具有如下特征：在約3453、3063、1559、1541、1349、1290、1262、1198、830、786、760cm^-1具有峰值的紅外光譜，如圖11所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ，含非結(jié)晶溶劑或非結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的熱重分析曲線(xiàn)(TGA)如圖8所示。

本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的特征包括以下特性中的至少一種：X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.537°、8.679°、9.725°、14.643°的位置有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.537°、8.679°、9.725°、14.643°、15.051°、19.50°、22.850°、23.335°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、13.764°、14.634°、15.051°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、25.995°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、11.606°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°18.102°、18.344°19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、25.522°、25.995°、29.226°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中在2θ大約為6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、10.835°、11.606°、11.651°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°、18.102°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、24.298°、25.522°、25.995°、29.226°的位置的一處或多處有峰。

在一些實(shí)例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖3所示，其中在2θ大約為8.679°的峰的相對(duì)強(qiáng)度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ，還具有如下特征：其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約280～290℃處具有吸熱峰。在一具體實(shí)施例中，其差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)在約282～287℃處具有吸熱峰，吸熱峰峰頂值為約286℃。在一些實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)如圖6所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ，還具有如下特征：在約3457、2903、2736、1668、1628、1566、1505、1455、1393、1245、1233、1110、949、928、786、702、599cm^-1具有峰值的紅外光譜，如圖12所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ，不含結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水，為非溶劑合物或非水合物。在一些實(shí)施例中，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的熱重分析曲線(xiàn)(TGA)如圖9所示。

本發(fā)明所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均為外觀(guān)良好的粉末，穩(wěn)定性較佳，利于儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)工藝中操作，且溶解性小，適于制備成長(zhǎng)效緩釋制劑。

另一方面，本發(fā)明還提供所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的制備方法，具體為如下：

一種制備可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ的方法包括：將任意形式的可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定溶于良溶劑中，然后加入雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽，或者將雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽溶于良溶劑中加入，其中可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定與雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽的摩爾比為1:1～4:1，優(yōu)選2:1～3:1，更優(yōu)選2:1。在室溫下，優(yōu)選15℃～30℃，更優(yōu)選20℃～-30℃，攪拌或超聲反應(yīng)成鹽，攪拌時(shí)間為0.5～2h，優(yōu)選1～2h，析出晶體，過(guò)濾收集晶體得到晶型Ⅰ；

所述的良溶劑為DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種。

一種制備可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的方法包括：將任意形式的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ溶解于良溶劑中，在一定溫度條件下，優(yōu)選10℃～40℃，更優(yōu)選20℃～30℃，以攪拌速度100～1000rpm進(jìn)行攪拌，優(yōu)選200～500rpm，更優(yōu)選200～300rpm，以慢速或快速滴加速度加入反溶劑，優(yōu)選慢速，攪拌重結(jié)晶析出，過(guò)濾收集晶體得到晶型Ⅱ；

所述的良溶劑為DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一種；所述的反溶劑為水、乙醇、異丙醚中的中的至少一種。

一種制備可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的方法包括：將任意形式的可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定溶于良溶劑中，然后加入雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽，或者將雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽溶于良溶劑中加入，其中可樂(lè)定或鹽酸可樂(lè)定與雙羥萘酸或雙羥萘酸鈉鹽的摩爾比為1:1～4:1，優(yōu)選2:1～3:1，更優(yōu)選2:1。在50℃～100℃加熱條件下，優(yōu)選50℃～70℃，更優(yōu)選50℃～60℃，攪拌0.5～2h，優(yōu)選1～2h，析出晶體，過(guò)濾收集晶體得到晶型Ⅲ；

所述的良溶劑為DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一種。

術(shù)語(yǔ)“包含”或包括為開(kāi)放式表達(dá)，既包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

術(shù)語(yǔ)“晶型”用來(lái)描述固體化合物存在的狀態(tài)，描述晶體內(nèi)部的分子、原子、離子組成，對(duì)稱(chēng)性質(zhì)和排列規(guī)律的多種參量集合體。

術(shù)語(yǔ)“基本上如圖所示”是指基本上純凈的某種“晶型”其X-射線(xiàn)粉末衍射圖中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出現(xiàn)在所給出的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中。當(dāng)樣品中某種晶型的含量逐漸降低時(shí)，其X-射線(xiàn)粉末衍射圖中的一些歸屬于該晶型的衍射峰可能會(huì)由于儀器的檢測(cè)靈敏度的因素而變少。

術(shù)語(yǔ)“相對(duì)強(qiáng)度”是指將歸屬于某一晶型的一組衍射峰中的第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度定義為100％時(shí)，其它峰的強(qiáng)度與第一強(qiáng)峰的強(qiáng)度的比值。在本發(fā)明的上下文中，X-射線(xiàn)粉末衍射圖中的2θ(又稱(chēng)2theta或衍射峰)值均以度(°)為單位。

當(dāng)提及圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)，術(shù)語(yǔ)“衍射峰”是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背景噪音的一個(gè)特征。所述晶型的X-射線(xiàn)粉末衍射峰，其X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度可能會(huì)略有差別，所述實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能是+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位，因此所述2θ或衍射峰的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。

所述晶型的差示掃描量熱曲線(xiàn)(DSC)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。

所述晶型的熱重分析曲線(xiàn)(TGA)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱曲線(xiàn)或失重率可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述熱重分析曲線(xiàn)或其失重率不能視為絕對(duì)的。

在本發(fā)明上下文中，無(wú)論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開(kāi)了的數(shù)字均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1％，2％，或5％等差異。當(dāng)大約用來(lái)形容X-射線(xiàn)粉末衍射峰的2θ(又稱(chēng)2theta或衍射峰)值時(shí)，大約表示所述2θ值可能有+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位差異。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：

(1)本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽，存在三種晶型，其溶解度均較低，在水中溶解度約為0.02mg/ml，相當(dāng)于可樂(lè)定的百分之一(2.19mg/ml)，鹽酸可樂(lè)定的千分之一(72.36mg/ml)，本身就具有緩釋作用，無(wú)需復(fù)雜制劑工藝就可以達(dá)到緩釋效果，適于制備成長(zhǎng)效的緩釋制劑；所述的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽在水中以緩慢持續(xù)釋放可樂(lè)定達(dá)到長(zhǎng)效治療作用，對(duì)于治療用藥劑量極低且需長(zhǎng)期用藥的兒童及青少年注意力缺乏和多動(dòng)癥，可更好地減少用藥次數(shù)，提高患者用藥依從性，并使血藥濃度平衡，避免峰谷現(xiàn)象，減少用藥不良反應(yīng)。

(2)本發(fā)明制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽三種晶型性質(zhì)非常穩(wěn)定，在高溫高濕強(qiáng)光照條件下以及加速試驗(yàn)條件下均未發(fā)生轉(zhuǎn)晶，且制作工藝簡(jiǎn)單，粒度容易控制，適合放大生產(chǎn)，流動(dòng)性好，具有良好的制劑可加工性。

(3)本發(fā)明提供的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽具有低溶解度，且在各個(gè)pH介質(zhì)中的溶解度相當(dāng)，釋放速度可最小程度地依賴(lài)于pH，從而避免因胃腸道不同區(qū)段的pH環(huán)境對(duì)其釋藥速率的影響，以及降低個(gè)體釋藥差異性。

附圖說(shuō)明

圖1為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖。

圖2為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖。

圖3為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖。

圖4為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的特征DSC曲線(xiàn)。

圖5為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的特征DSC曲線(xiàn)。

圖6為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的特征DSC曲線(xiàn)。

圖7為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的特征TGA曲線(xiàn)。

圖8為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的特征TGA曲線(xiàn)。

圖9為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的特征TGA曲線(xiàn)。

圖10為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的特征FT-IR光譜。

圖11為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的特征FT-IR光譜。

圖12為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的特征FT-IR光譜。

圖13為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的NMR譜圖。

圖14為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的NMR譜圖。

圖15為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的NMR譜圖。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1用不同的溶劑系統(tǒng)和可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸摩爾比篩選可樂(lè)定雙羥萘酸鹽的制備條件

用不同的溶劑系統(tǒng)和可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸摩爾比篩選可樂(lè)定雙羥萘酸鹽的制備條件，具體見(jiàn)下表所示。

由上表可知，用于制備所述可樂(lè)定雙羥萘酸鹽的溶劑和可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸摩爾比對(duì)制備可樂(lè)定雙羥萘酸鹽的影響很大，許多溶劑系統(tǒng)形成鹽的晶型為溶劑化合物，且較不穩(wěn)定。可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸以摩爾比1:1進(jìn)行投料反應(yīng)，抽濾去除溶劑得到固體，進(jìn)行XRD和HPLC測(cè)定，測(cè)定結(jié)果顯示該固體為可樂(lè)定雙羥萘酸鹽(2:1)和雙羥萘酸的混合物；可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸以摩爾比2:1或大于2:1進(jìn)行投料反應(yīng)，抽濾去除溶劑得到固體，進(jìn)行XRD和HPLC測(cè)定，測(cè)定結(jié)果顯示該固體為純的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽(2:1)，因此在制備純的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽時(shí)可樂(lè)定游離堿與雙羥萘酸摩爾比有較大關(guān)系。

實(shí)施例2可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的制備

將10.0mg可樂(lè)定加入1ml DMSO中，攪拌得到澄清溶液后，加入8.4mg雙羥萘酸，在25℃下攪拌溶清，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，緩慢加入5ml水，抽濾得到淺黃色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到淺黃色晶體約12.1mg。

實(shí)施例3可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的制備

將20mg可樂(lè)定加入3ml乙醇中，攪拌得到澄清溶液后，加入8.4mg雙羥萘酸，在20℃下混懸攪拌2小時(shí)，抽濾得到淺黃色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到淺黃色晶體約10.5mg。

實(shí)施例4可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的制備

將20.0mg鹽酸可樂(lè)定加入1ml水中，13mg雙羥萘酸二鈉鹽加入到1ml水中，分別攪拌得到澄清溶液后，將鹽酸可樂(lè)定水溶液加入到雙羥萘酸二鈉鹽水溶液中，在室溫?cái)嚢柘氯芮?，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，抽濾得到類(lèi)白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到類(lèi)白色晶體約23.1mg。

實(shí)施例5可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I的制備

將20.0mg鹽酸可樂(lè)定加入1ml水中，13mg雙羥萘酸二鈉鹽加入到1ml水中，分別攪拌得到澄清溶液后，將鹽酸可樂(lè)定水溶液加入到雙羥萘酸二鈉鹽水溶液中，在超聲下反應(yīng)，析出晶體，抽濾得到類(lèi)白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到類(lèi)白色晶體約23.9mg。

實(shí)施例6可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ的制備

將8.0mg實(shí)施例2制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I加入1ml DMF中，以200rpm攪拌得到澄清溶液后，緩慢滴加入6ml水，有淺黃色固體析出，抽濾后將樣品置于干燥箱內(nèi)，60℃真空干燥，得到淺黃色晶體約5mg。

實(shí)施例7可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ的制備

將20.0mg鹽酸可樂(lè)定加入1ml水中，13mg雙羥萘酸二鈉鹽加入到1ml水中，分別攪拌得到澄清溶液后，將鹽酸可樂(lè)定水溶液加入到雙羥萘酸二鈉鹽水溶液中，在加熱55℃攪拌下溶清，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，抽濾得到類(lèi)白色固體，置于干燥箱內(nèi)室溫真空干燥，得到淺黃色晶體約23.5mg。

實(shí)施例8可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型的表征

分別采用核磁共振(¹H-NMR)、傅里葉紅外光譜儀(FT-IR)、粉末X-射線(xiàn)衍射(XRPD)、示差掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)對(duì)上述實(shí)施例2制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型I、實(shí)施例6制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅱ和實(shí)施例7制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅲ進(jìn)行測(cè)定，具體為如下：

(1)XRPD測(cè)量在布魯克公司型號(hào)為D2PHASER的X-射線(xiàn)粉末衍射儀進(jìn)行，并且使用了圓形零背景的單晶硅樣品臺(tái)。掃描參數(shù)如下：電壓30kv，電流10mA，掃描范圍3°～40°，掃描步長(zhǎng)0.012°，掃描模式為連續(xù)掃描。由于儀器設(shè)備、樣品制備等試驗(yàn)差異，峰位精確度定義為±0.2°。

(2)DSC測(cè)量在TA Instruments^TM型號(hào)Q20中用密封盤(pán)裝置進(jìn)行，將樣品(約1～3mg)在鋁盤(pán)中稱(chēng)量，用Tzero壓蓋，精密記錄到百分之一毫克，并將樣品轉(zhuǎn)移至儀器中進(jìn)行測(cè)量。儀器用氮?dú)庖?0mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。以吸熱峰向下進(jìn)行繪圖，數(shù)據(jù)用TA Universal Analysis分析和展示。

(3)TGA測(cè)量在TA Instruments^TM型號(hào)Q50中用敞口裝置進(jìn)行，將樣品(約10mg～30mg)放入預(yù)先去皮的鉑坩堝。儀器精密稱(chēng)量樣品的重量，并由儀器記錄到千分之一毫克。天平用氮?dú)庖?0mL/min吹掃，樣品用氮?dú)庖?0mL/min吹掃。在室溫到300℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)用TA Universal Analysis分析和展示。

(4)FT-IR光譜測(cè)量在Thermo scientific公司NICOLEISIO型號(hào)的儀器中進(jìn)行，測(cè)量使用4000-400cm^-1幅距內(nèi)16次掃描4cm^-1的分辨率，使用空白單元作為背景。

(5)NMR測(cè)量在瑞士Bruker型號(hào)Bruker Avance III 500M核磁共振譜儀中進(jìn)行，測(cè)量頻率500MHz，使用溶劑為氘代DMSO。

結(jié)果分別見(jiàn)圖1-15。

實(shí)施例9可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ的穩(wěn)定性考察

分別取實(shí)施例2-5制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，其中影響因素具體為：取可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ分別在高溫(60℃)，高濕(25℃，RH 90％)，光照(1.2×10⁶Lux·hr)條件下放置30天，于0天、5天、10天、30天末取樣，對(duì)其晶型進(jìn)行考察，DSC和X-射線(xiàn)粉末衍射檢測(cè)顯示放置1個(gè)月后晶型I樣品的晶型無(wú)變化。

加速試驗(yàn)具體為：取可樂(lè)定帕雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ在40±2℃，75％±5％RH條件下放置3個(gè)月，于0個(gè)月、3個(gè)月末取樣，對(duì)其晶型進(jìn)行考察，DSC和X-射線(xiàn)粉末衍射檢測(cè)顯示加速放置3個(gè)月后晶型I樣品的晶型無(wú)變化。

實(shí)施例10可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ與可樂(lè)定、鹽酸可樂(lè)定溶解度比較

分別取實(shí)施例2制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ、實(shí)施例6制得的Ⅱ、實(shí)施例7制得的Ⅲ以及可樂(lè)定、鹽酸可樂(lè)定將其分別加入到純水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH6.8醋酸鹽緩沖溶液中，在室溫?cái)嚢柘?約22℃)，攪拌過(guò)夜(大于24h)，用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，收集續(xù)濾液，采用高效液相進(jìn)行溶解度測(cè)定，可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ與可樂(lè)定、鹽酸可樂(lè)定在純水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖溶液、pH6.8醋酸鹽緩沖溶液中的溶解度見(jiàn)下表。

由上表可知，本發(fā)明制得的可樂(lè)定雙羥萘酸鹽晶型ⅠⅡ、Ⅲ的溶解度均較低，在水中溶解度約為0.02mg/ml，相當(dāng)于可樂(lè)定的百分之一(2.19mg/ml)，鹽酸可樂(lè)定的千分之一(72.36mg/ml)，本身就具有緩釋作用，且在各個(gè)pH介質(zhì)中的溶解度相當(dāng)，釋放速度可最小程度地依賴(lài)于pH，從而避免因胃腸道不同區(qū)段的pH環(huán)境對(duì)其釋藥速率的影響，以及降低個(gè)體釋藥差異性。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。