本發(fā)明涉及一種芳香硫醚或其鹽類的制備方法。

背景技術(shù)：

芳香硫醚是有機合成中的重要的反應(yīng)物，例如作為制備農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域化合物的重要中介反應(yīng)物。烷芳香硫醚(例如大茴香硫醚)目前主要的制備方法是利用苯硫酚與氯烷(例如氯甲烷)在堿性條件中反應(yīng)取得。然而，由于苯硫酚價格較高，使得烷芳香硫醚的制備成本增加。

因此，業(yè)界需要一種新的方法制備芳香硫醚。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明實施例，本發(fā)明提供一種芳香硫醚或其鹽類的制備方法，包含將具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物在具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物存在下與具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物進行反應(yīng)，得到具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物，

其中r¹及r²獨立地為c1-6烷基或c5-7環(huán)烷基；r³獨立地為c1-6烷基、c5-7環(huán)烷基、c1-6鹵烷基或芳香基；r⁴獨立地為氫或c1-6烷基；y為氫、芳香基或-x-r⁵，其中x為-o-、-nh-、-ph-或-s-，且r⁵為氫、c1-6烷基、c5-7環(huán)烷基或芳香基；以及z^-為r³so3^-。

具體實施方式

本發(fā)明實施例提供了一種芳香硫醚或其鹽類的制備方法，通過亞砜作為硫化劑并用磺酸酐將亞砜活化，可避免使用苯硫酚作為反應(yīng)物，除了可降低芳香硫醚的制備成本，也可避免鹵副產(chǎn)物殘留于所得的芳香硫醚中，并具有良好的產(chǎn)率。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該方法包含將具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物在具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物存在下與具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物進行反應(yīng)，得到具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物，

其中，r¹及r²可獨立地為c1-6烷基或c5-7環(huán)烷基；r³可獨立地為c1-6烷基、c5-7環(huán)烷基、c1-6鹵烷基或芳香基；r⁴獨立地為氫或c1-6烷基；y為氫、芳香基或-x-r⁵，其中x為-o-、-nh-、-ph-或-s-，且r⁵為氫、c1-6烷基、c5-7環(huán)烷基或芳香基；以及z^-為r³so3^-。根據(jù)本發(fā)明實施例，該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物可作為硫化試劑，并在磺酸酐存在下將其亞砜(s＝o)官能基質(zhì)子化為具有反應(yīng)活性的氫氧化锍(sulfoniumhydroxide)官能基，與具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的芳香化合物進行親電取代反應(yīng)，得到芳香硫醚鹽類。此外，所得的芳香硫醚鹽類可再利用親核試劑進行去烷基化反應(yīng)，得到芳香硫醚。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該烷基可以為直鏈或帶有支鏈(linearorbranched)的烷基。因此，r¹及r²可獨立地為甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、仲丁基(sec-butyl)、異丁基(isobutyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、環(huán)戊基(cyclopentyl)、環(huán)己基(cyclohexyl)或環(huán)庚基(cycloheptyl)。此外，根據(jù)本發(fā)明實施例，該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為因此本發(fā)明所述方法可制備烷甲基芳香硫醚或其鹽類，其中r²的定義與前述相同。再者，根據(jù)本發(fā)明實施例，該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物例如可以為二甲亞砜、二乙亞砜、甲基乙基亞砜、甲基苯基亞砜或二苯亞砜。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該氟烷基是指碳上的氫全部或部分被氟取代的烷基，且可以為直鏈或支鏈(linearorbranched)鍵。舉例來說，氟甲基可為單氟甲基、二氟甲基或全氟甲基。根據(jù)本發(fā)明實施例，r³可獨立地為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、戊基、己基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。根據(jù)本發(fā)明某些實施例，該具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為甲基磺酸酐、乙基磺酸酐、丙基磺酸酐、或三氟甲基磺酸酐、或其組合。根據(jù)本發(fā)明實施例，該具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物與該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比可為約1至2，例如約1.1至1.5。在此，該磺酸可提供酸性環(huán)境促進該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物與該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物進行反應(yīng)。此外，根據(jù)本發(fā)明的一實施例，亦可添加過量的磺酸酐同時作為反應(yīng)的溶劑。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物與該具有式(i)所示結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比可為約1.2至10，例如約1.2至5。r⁴可獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、戊基或己基；y可為氫、苯基、-o-r⁵、-nh-r⁵、-s-r⁵或-ph-r⁵，且r⁵可為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或苯基。根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物為其中r⁴及r⁵的定義與前述相同。舉例來說，該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為苯、聯(lián)苯、二苯胺、二苯硫醚或二苯醚。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物其y與相鄰的r4與其各自鍵結(jié)的碳原子可構(gòu)成一芳香基，例如苯基。舉例來說，該具有式(iii)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為萘。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為其中r²、y及z^-的定義與前述相同。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該芳香硫醚或其鹽類的制備方法，在獲得該具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物(芳香硫醚鹽類)后，可更包含將一親核試劑(nucleophile)與該具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，得到具有式(v)所示結(jié)構(gòu)的化合物(芳香硫醚)。

其中，r²為c1-6烷基或c5-7環(huán)烷基；r⁴獨立地為氫或c1-6烷基；y為氫、芳香基或-x-r⁵，其中x為-o-、-nh-、-ph-或-s-，或y與相鄰的r⁴與其各自鍵結(jié)的碳原子構(gòu)成一芳香基；以及，r⁵為氫、c1-6烷基、c5-7環(huán)烷基或芳香基。

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，具有式(v)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為其中r²及y的定義與前述相同。此外，該具有式(v)所示結(jié)構(gòu)的化合物可為

根據(jù)本發(fā)明的一實施例，該親核試劑(nucleophile)可為具有取代/非取代基的吡啶或其衍生物(例如：吡啶、4-甲基吡啶)、胺類(如：三乙胺)、鹵化鹽類(例如：氯化鉀)、醇類(例如：甲醇、乙醇)或酰胺類(例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯酮)。該親核試劑與具有式(iv)所示結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比可為約1至10。

為了讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征和優(yōu)點能更明顯易懂，下文特舉數(shù)實施例及比較實施例，作詳細(xì)說明如下：

實施例1

將13ml(141.5mmol)的苯、2ml(28.3mmol)的二甲亞砜與50ml的二氯甲烷加入一反應(yīng)瓶中，在氮氣下降溫至-35℃。攪拌數(shù)分鐘后，加入6ml(35mmol)的三氟甲基磺酸酐。在0℃下冰浴并攪拌1小時后，有白色懸浮物產(chǎn)生。接著，移除冰浴并在室溫下反應(yīng)約12小時后，將所得的溶液濃縮，得到化合物1，產(chǎn)率約為90％。上述反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示：

利用核磁共振光譜分析化合物1，所得的光譜信息如下：1hnmr(400mhz，ppm，丙酮)：3.49(-ch3，6h，s)，8.16-8.18(苯基(phenyl)，2h，d)，7.83-7.86(苯基，1h，t)，7.75-7.79(苯基，2h，t)。

接著，將6.52g(22.6mmol)的化合物1及30ml的丙酮加入一反應(yīng)瓶。接著，在氮氣下緩慢加入氯化鉀(kcl)水溶液(6g的氯化鉀加入30ml的水)于反應(yīng)瓶中。攪拌約1小時后，加入koh水溶液(4g的氫氧化鉀加入10ml的水)于反應(yīng)瓶中。接著，升溫至100℃至回流，并持續(xù)攪拌20小時。接著，待冷卻后，利用50ml的水及50ml的正己烷萃取三次，并收集有機層。接著，對有機層除水及濃縮后，得到甲基苯基硫醚，產(chǎn)率約為87％。上述反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示：

利用核磁共振光譜分析甲基苯基硫醚，所得的光譜信息如下：¹hnmr(400mhz，ppm，cdcl3)：2.52(-ch3，3h，s)，7.14-7.19(苯基，1h，t)，7.31(苯基，4h，m)。

實施例2

將2.4g(14mmol)的二苯醚、0.92g(12mmol)的二甲亞砜、與15ml的二氯甲烷加入一反應(yīng)瓶中，在氮氣下降溫至-35℃。攪拌數(shù)分鐘后，加入2.3ml(14mmol)的三氟甲基磺酸酐。在0℃下冰浴并攪拌1小時后，有白色懸浮物產(chǎn)生。接著，移除冰浴并在室溫下反應(yīng)約12小時后，將所得的溶液濃縮，并用乙醚做再結(jié)晶，得到化合物2，產(chǎn)率約為65％。上述反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示：

利用核磁共振光譜分析甲基苯基硫醚，所得的光譜信息如下：¹hnmr(400mhz，ppm，丙酮)：3.50(-ch3，6h，s)，8.18(phenyl，2h，d)，7.52(苯基，2h，t)，7.26-7.34(苯基，3h，m)，7.18(苯基，2h，d)。

接著，將2.9g(7.6mmol)的化合物2及10ml的乙腈加入一反應(yīng)瓶。接著，在氮氣下緩慢加入氯化鉀(kcl)水溶液(9g的氯化鉀加入20ml的水)于反應(yīng)瓶中。攪拌約1小時后，加入0.22g的koh水溶液于反應(yīng)瓶中。接著，升溫至100℃至回流，并持續(xù)攪拌17小時。接著，待冷卻后，利用50ml的水及50ml的正己烷萃取三次，并收集有機層。接著，對有機層除水及濃縮后，得到甲基(4-苯氧基)苯基硫醚(methyl(4-phenyloxy)phenylsulfide)，產(chǎn)率約為60％。上述反應(yīng)的反應(yīng)式如下所示：

用核磁共振光譜分析甲基(4-苯氧基)苯基硫醚，所得的光譜信息如下：¹hnmr(400mhz，ppm，cdcl3)：2.50(-ch3，3h，s)，6.97-7.03(苯基，4h，m)，7.15(苯基，1h，t)，7.32-7.42(苯基，4h，m)。

以上所述的具體實施例，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進行了進一步詳細(xì)說明，應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。