本申請(qǐng)為申請(qǐng)日2011年5月11日，申請(qǐng)?zhí)?01180031819.9，名稱(chēng)為“用于合成和使用造影劑的組合物、方法和系統(tǒng)”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)案本申請(qǐng)案依據(jù)35u.s.c.§119(e)要求2010年5月11日申請(qǐng)的名稱(chēng)為“用于對(duì)心臟衰竭造影的組合物、方法和系統(tǒng)(compositions,methods,andsystemsforimagingheartfailure)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案u.s.s.n.61/333,618；2010年10月21日申請(qǐng)的名稱(chēng)為“用于對(duì)心臟衰竭造影的組合物、方法和系統(tǒng)(compositions,methods,andsystemsforimagingheartfailure)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案u.s.s.n.61/405,524；和2010年10月21日申請(qǐng)的名稱(chēng)為“用于造影的合成方法、鹽和組合物(syntheticmethods,salts,andcompositionsforimaging)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案u.s.s.n.61/405,571的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)案各自以引用的方式并入本文中。本發(fā)明涉及用于合成造影劑和其前驅(qū)體的系統(tǒng)、組合物、方法和裝置。
背景技術(shù)：
：：心臟衰竭(hf)定義為心臟不能向外周器官供應(yīng)足夠血流。其特征可在于腎上腺素能亢進(jìn)狀態(tài)(hyperadrenergicstate)，從而出現(xiàn)去甲腎上腺素(ne)全身性含量提高和兒茶酚胺局部溢流提高?；忌纤霾畹娜嗣磕耆找嬖龆嗲覟榘ㄐ募」Ｈ?、壓力/體積超負(fù)荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌癥、瓣膜衰竭和其它異常在內(nèi)的許多心臟疾病和病狀的常見(jiàn)終末階段。所產(chǎn)生的心肌損害與神經(jīng)激素和細(xì)胞因子活化聯(lián)合刺激腔室重塑，其為hf形成的初始階段。重塑過(guò)程導(dǎo)致總體心肌效率降低且最終進(jìn)展為臨床hf。迄今為止，所述病狀無(wú)法治愈，因此早期診斷為其管理和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。鑒別處于早期hf的個(gè)體的造影劑因此將實(shí)現(xiàn)對(duì)于患上所述病狀的患者的治療應(yīng)用和其生活方式改善。因此，需要改良的方法、系統(tǒng)和裝置用于合成和投與造影劑(例如用于對(duì)心臟造影)。另外，盡管存在制備基于pet的造影劑的眾多合成方法，但其一般需要多個(gè)合成(例如用造影部分標(biāo)記化合物)和/或純化步驟，具有低化學(xué)保真度，和/或具有低化學(xué)效率。因此需要改良的合成方法和組合物來(lái)制備這些化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明在廣義上提供合成造影劑和其前驅(qū)體的方法、作為造影劑前驅(qū)體或造影劑的化合物(包括鹽形式)，和其使用方法。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供組合物。在一些實(shí)施例中，組合物包含一種化合物，其包含式(ii)：或其鹽、游離堿或組合，其中r1為烷基、鹵烷基、炔基、烯基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜芳基烷基，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；且n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含式(iv)結(jié)構(gòu)：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，式(iv)化合物包含式(iii)：其中為相反陰離子。在一些實(shí)施例中，為鹵離子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：在一些實(shí)施例中，對(duì)于任何上述組合物，至少一個(gè)r2不為氫。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，m為3。在一些實(shí)施例中，n為1。在一些實(shí)施例中，r3為br。在一些實(shí)施例中，r1為c1-c6烷基、鹵烷基或芳基。在一些實(shí)施例中，r1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些實(shí)施例中，r1為鹵烷基。在一些實(shí)施例中，r1為cf3。在一些實(shí)施例中，r1為任選地經(jīng)取代的苯基(ph)。在一些實(shí)施例中，r1為4-ch3ph、2,4,6-(ch3)3c6h2或c6h4x，其中x為鹵基。在一些實(shí)施例中，m為在1到10之間且包括1和10；或在1到8之間且包括1和8；或在1到6之間且包括1和6的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，r4、r5和r6為氫；且r3為鹵基(例如br)。在一些實(shí)施例中，組合物包含式(ii)化合物的鹽。在一些實(shí)施例中，鹽為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)r2為叔丁氧羰基。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種包含下式的化合物：或其鹽，其中m為在2到12之間且包括2和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中m為在2到12之間且包括2和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：或其游離堿、鹽或組合。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合；其中各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；且m為在2到12之間且包括2和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種包含下式的化合物：在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：其中r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種方法，其包含用還原劑使包含下式的化合物：或其鹽，其中m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)，在適于形成包含以下的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下還原。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，還原劑為bh3。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種方法，其包含使包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中m為在2到12之間且包括2和12的整數(shù)；在適于形成包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)，其中各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；且m為在2到12之間且包括2和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)步驟包含使包含下式者：與下式化合物反應(yīng)：在一個(gè)實(shí)施例中，包含式：的化合物具有式：在一個(gè)實(shí)施例中，包含下式的化合物：具有下式：在其它方面中，本發(fā)明提供包含一種或一種以上任何前述化合物(包括其游離堿、其鹽和其組合)的組合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供形成化合物的方法。在第一個(gè)實(shí)施例中，方法包含使包含式(ii)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成包含式(iv)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基，其限制條件為至少一個(gè)r2不為氫；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；且n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施例中，方法包含使包含式(ii)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成包含式(i)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；且n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含使包含式(i)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其限制條件為至少一個(gè)r2不為h，在適于形成包含式(v)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)。在又一個(gè)實(shí)施例中，方法包含使包含式(iv)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成包含式(v)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；且n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含式(iv)：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，式(iv)化合物包含式(iii)：其中為相反陰離子。在一些實(shí)施例中，為鹵離子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，至少一個(gè)r2不為氫，任選地，其中至少一個(gè)r2為叔丁氧羰基。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：或其鹽、游離堿或組合。在一些實(shí)施例中，m為3。在一些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，r3為鹵基；且r4-r6為氫。在一些實(shí)施例中，r3為br。在一些實(shí)施例中，r1為c1-c6烷基、鹵烷基或芳基。在一些實(shí)施例中，r1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。在一些實(shí)施例中，r1為鹵烷基。在一些實(shí)施例中，r1為cf3。在一些實(shí)施例中，r1為任選地經(jīng)取代的苯基(ph)。在一些實(shí)施例中，r1為4-ch3c6h4、2,4,6-(ch3)3c6h2或c6h4x，其中x為鹵基。在一些實(shí)施例中，n為1。在一些實(shí)施例中，m為在1到10之間且包括1和10，或在1到8之間且包括1和8，或在1到6之間且包括1和6的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，f富集18f同位素。在一個(gè)實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：在一個(gè)方面中，式(ii)化合物包含下式：在一個(gè)方面中，式(ii)化合物包含下式：在一個(gè)方面中，式(ii)化合物包含下式：在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含下式：在一些實(shí)施例中，包含式(i)、式(ii)和/或式(iv)的化合物是以含于溶劑中的溶液形式提供。在一些實(shí)施例中，適于脫除保護(hù)基的條件包含將式(i)和/或式(ii)化合物暴露于酸或酸性環(huán)境。在一些實(shí)施例中，酸為鹽酸、甲酸、硫酸、苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、磷酸或甲烷磺酸。酸性環(huán)境可為例如等于或小于4、等于或小于3、等于或小于2，或等于或小于1的ph值。在一些實(shí)施例中，適合條件包含在室溫或高于室溫下反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，適于脫除保護(hù)基和/或氟化的條件可包含在約100℃到約150℃范圍內(nèi)的溫度，包括約100℃的溫度。在一些實(shí)施例中，適合條件包含在約50℃，或約60℃，或約70℃，或約80℃，或約90℃，或約100℃，或約110℃，或約120℃，或約150℃，或約170℃，或約200℃，或約225℃，或約250℃的溫度下反應(yīng)約5分鐘或5分鐘以下，或約10分鐘或10分鐘以下，或約20分鐘或20分鐘以下，或約30分鐘或30分鐘以下的時(shí)間。在一些實(shí)施例中，適合條件包含等于或小于約13，或等于或小于約12，或等于或小于約11的溶液ph值。在一些實(shí)施例中，適合條件包含約8到約9之間，或約8到約10之間，或約7到約8之間的溶液ph值。在一些實(shí)施例中，適于氟化的條件包含8-13、約9-13、約10-13，或約10-12的范圍內(nèi)的ph值。在一些實(shí)施例中，溶劑為苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙二醇、乙醚、己烷、戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、水或其混合物。在一些實(shí)施例中，包含式(v)的化合物是使用柱色譜法分離的。在一些實(shí)施例中，反應(yīng)步驟包含將包含式(iv)的化合物暴露于氟化物源。在一些實(shí)施例中，氟化物源富集18f同位素。在一些實(shí)施例中，氟化物源為naf或kf。在一些實(shí)施例中，適合條件進(jìn)一步包含在銨鹽或碳酸氫鹽存在下將包含式(ii)或式(iv)的化合物暴露于氟化物源。在一些實(shí)施例中，銨鹽或碳酸氫鹽與式(iv)化合物的摩爾比小于或等于約10:1，或小于或等于約9:1，或小于或等于約8:1，或小于或等于約7:1或小于或等于約6:1，或小于或等于約5:1，或小于或等于約4:1，或小于或等于約3:1，或小于或等于約2:1，或小于或等于約1:1。在一些實(shí)施例中，銨鹽為碳酸氫銨鹽、氫氧化銨鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對(duì)甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、碘化銨鹽或硫酸氫銨鹽。在一些實(shí)施例中，碳酸氫鹽為四烷基碳酸氫銨。在一些實(shí)施例中，銨鹽或碳酸氫鹽包含下式：r4nhco3，其中r4為烷基。在一些實(shí)施例中，反應(yīng)是在穴狀配體存在下進(jìn)行的。在實(shí)施例中，方法包含使包含式(xi)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成包含式(ii)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下反應(yīng)，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基，其限制條件為至少一個(gè)r2不為氫；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；且n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明提供造影劑和/或其前驅(qū)體的特定鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，鹽包含式(vi)：其中為甲酸根。在另一個(gè)實(shí)施例中，鹽包含式(vii)：其中為抗壞血酸根。在一些實(shí)施例中，鹽為包含式(vi)或(vii)陽(yáng)離子的檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。在一些實(shí)施例中，鹽的氟富集18f同位素。在一些實(shí)施例中，提供包含如本文所述的鹽和任選的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。在一些實(shí)施例中，提供包含如本文所述的鹽或組合物和使用說(shuō)明書(shū)的試劑盒。在另一方面中，提供造影方法。在一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)個(gè)體造影的方法包含向個(gè)體投與一劑醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物，其包含如本文所述的造影劑，包括其鹽，其中氟富集18f同位素，和任選的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑；和采集個(gè)體的一部分的至少一個(gè)圖像。在一些實(shí)施例中，造影劑的最大劑量為約15mci或15mci以下、14mci或14mci以下、13mci或13mci以下、12mci或12mci以下、11mci或11mci以下或10mci或10mci以下。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供如本文所述的鹽用于對(duì)個(gè)體的一部分造影的用途。在一些實(shí)施例中，提供對(duì)個(gè)體造影的方法，其包含向個(gè)體投與一劑包含下式的化合物：或其游離堿、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或組合，其中向個(gè)體投與的化合物的最大劑量為約15mci或15mci以下；和采集個(gè)體的一部分的至少一個(gè)圖像。在一些實(shí)施例中，提供一種檢測(cè)個(gè)體的一部分中的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)的方法，所述方法包含向個(gè)體投與一劑包含下式的化合物：或其游離堿、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或組合，其中向個(gè)體投與的化合物的最大劑量小于約14mci；和采集所述個(gè)體的所述部分的至少一個(gè)圖像，其中所述圖像檢測(cè)個(gè)體中的net。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與的化合物的最大劑量為約13mci或13mci以下、在約10mci到約13mci之間，或在約8mci到約10mci之間。在一些實(shí)施例中，采集步驟采用正電子發(fā)射斷層攝影法。在一些實(shí)施例中，所造影的個(gè)體的部分為心血管系統(tǒng)的至少一部分、心臟，或?yàn)樾呐K的至少一部分。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含測(cè)定個(gè)體心血管疾病或病狀的存在或不存在。在一些實(shí)施例中，化合物是以溶液形式提供以便投與，所述溶液包含約1％到約10％之間的乙醇和約25mg/ml到約75mg/ml之間的抗壞血酸。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含在第一劑后的某一個(gè)時(shí)間向個(gè)體投與第二劑化合物；和在投與第二劑化合物后采集所述個(gè)體的所述部分的至少一個(gè)圖像。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含將第一劑后所采集的至少一個(gè)圖像與第二劑后所采集的至少一個(gè)圖像比較；和測(cè)定在向個(gè)體投與第一劑與第二劑化合物時(shí)心臟交感神經(jīng)支配之間的差異的存在或不存在。在一些實(shí)施例中，存在net表明存在病狀。在一些實(shí)施例中，病狀為腫瘤。在一些實(shí)施例中，檢測(cè)包含測(cè)定所述個(gè)體的所述部分中的net含量、密度、定位和/或功能。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含評(píng)估個(gè)體中的心臟交感神經(jīng)支配。在一些實(shí)施例中，測(cè)定步驟包含測(cè)定所述個(gè)體的所述部分中的net含量、密度、定位或功能。在一些實(shí)施例中，使用來(lái)自動(dòng)態(tài)圖像的圖像數(shù)據(jù)，從局部或全局net功能或分布變化來(lái)區(qū)分局部或全局血流變化。在一些實(shí)施例中，所述方法進(jìn)一步包含使用另一種造影劑提供圖像數(shù)據(jù)，和基于可從局部或全局net功能或分布變化來(lái)區(qū)分局部或全局血流的圖像數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定血流。在一些實(shí)施例中，方法進(jìn)一步包含評(píng)估個(gè)體中的心臟交感神經(jīng)支配。在一些實(shí)施例中，化合物的至少一部分是以醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。在一些實(shí)施例中，鹽為化合物的甲酸鹽或抗壞血酸鹽。在一些實(shí)施例中，鹽為化合物的檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。附圖說(shuō)明圖1展示使用造影劑前驅(qū)體和氟化物源進(jìn)行親核性[18f]-氟化反應(yīng)以形成本發(fā)明的造影劑的實(shí)例。圖2展示流程圖，其展示合成本發(fā)明的造影劑的例示性方法。圖3和4為具有相關(guān)柱子和試劑的例示性箱盒(cassette)的示意圖，其是使用改進(jìn)的ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)-mx化學(xué)模塊來(lái)合成本發(fā)明的造影劑。圖5為使用改進(jìn)的伊克斯泊羅拉(explora)gn化學(xué)模塊來(lái)合成本發(fā)明的造影劑的系統(tǒng)的示意圖。圖6展示本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體的例示性合成。圖7展示造影劑前驅(qū)體-1的硫酸鹽和造影劑前驅(qū)體-1的三氟乙酸鹽的重量百分比相對(duì)于時(shí)間的圖。圖8展示根據(jù)本文所述的方法合成的化合物的hplc色譜圖。圖9a展示說(shuō)明隨碳酸鹽化學(xué)計(jì)量而變的產(chǎn)物分布變化的圖。圖9b展示在從造影劑前驅(qū)體-1合成造影劑-1期間可能形成的各種副產(chǎn)物。圖9c展示說(shuō)明隨et4nhco3化學(xué)計(jì)量而變的造影劑-1產(chǎn)物分布變化的圖。圖10展示說(shuō)明帶有腫瘤的小鼠中造影劑-1的組織分布的圖。當(dāng)結(jié)合隨附圖式考慮時(shí)，本發(fā)明的其它方面、實(shí)施例和特征將通過(guò)以下具體實(shí)施方式而變得顯而易知。附圖是示意性的且不意味著按比例繪制。出于清晰的目的，如果說(shuō)明對(duì)于使所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員了解本發(fā)明不是必需的，那么并不是每個(gè)組分都在每幅圖中標(biāo)出，也不是本發(fā)明的各實(shí)施例的每個(gè)組分都有展示。以引用的方式并入本文中的所有專(zhuān)利申請(qǐng)案和專(zhuān)利都以其全文引用的方式并入。在相沖突的情況下，將以本說(shuō)明書(shū)(包括定義)為準(zhǔn)。具體實(shí)施方式本發(fā)明大體涉及用于合成和/或使用造影劑和其前驅(qū)體的化合物、其組合物、包含這些化合物的系統(tǒng)、試劑、箱盒、方法、試劑盒和裝置。在一些方面中，本發(fā)明大體涉及使用本文所述的方法合成的本發(fā)明的造影劑(也就是式(i)造影劑，包括式(v)造影劑，如造影劑-1)。本發(fā)明的造影劑可用以對(duì)個(gè)體的相關(guān)區(qū)域造影，所述相關(guān)區(qū)域包括(但不限于)心臟、心臟的一部分、心血管系統(tǒng)、心血管、腦和其它器官。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供合成本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體的方法，所述本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體可與造影部分(或其來(lái)源)反應(yīng)形成造影劑。宜利用在制備造影劑前驅(qū)體和/或造影劑時(shí)涉及高產(chǎn)率反應(yīng)和相對(duì)較低數(shù)目的合成、純化和/或調(diào)配事件的方法。因此，本文提供的合成造影劑前驅(qū)體和/或造影劑的許多方法以與先前所報(bào)導(dǎo)的相比較少的步驟、以較大的合成容易性和/或以較高的產(chǎn)率制得化合物。在某些實(shí)施例中，包含磺酸酯離去基的造影劑前驅(qū)體的氟化是用所述前驅(qū)體的完全脫除保護(hù)基形式進(jìn)行的，從而不需要后續(xù)的脫除保護(hù)基步驟。因此，最后的合成步驟是氟化步驟，從而消除了后續(xù)步驟中經(jīng)同位素標(biāo)記的物質(zhì)的損失。本發(fā)明的方法和組合物提供優(yōu)于所屬領(lǐng)域中已知的方法、化合物和組合物的各種優(yōu)勢(shì)。作為另一個(gè)實(shí)例，本文所提供的一些化合物為與相反陰離子締合的鹽，其中已意外地發(fā)現(xiàn)所述相反陰離子可改良化合物的溶解性、產(chǎn)率、穩(wěn)定性和/或純化容易性。舉例來(lái)說(shuō)，相反陰離子在一些情況下影響制造造影劑或其前驅(qū)體，或其組合物的眾多方面，包括(1)造影劑前驅(qū)體和/或造影劑的溶解性、(2)造影劑前驅(qū)體和/或造影劑的純度，和(3)造影前驅(qū)體和/或造影劑的穩(wěn)定性。造影劑在一些方面中，提供對(duì)個(gè)體的相關(guān)區(qū)域造影的造影劑。在某些實(shí)施例中，造影劑是用18f標(biāo)記且適用于pet造影。在一些實(shí)施例中，造影劑為包含式(i)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中：r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，造影劑為包含式(v)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中r3、r4、r5、r6、m和n是如上所定義。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物包含下式：其中至少一個(gè)r2為氮保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，所述氮保護(hù)基為boc保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)r2基團(tuán)為氮保護(hù)基(例如boc保護(hù)基)，且其它r2基團(tuán)為氫。在某些實(shí)施例中，所述化合物的氟富集18f同位素。富集18f同位素的包含式(i)的化合物的完全受保護(hù)、部分受保護(hù)和完全未受保護(hù)的形式可適用作造影劑。造影劑的一個(gè)非限制性實(shí)例(在本文中稱(chēng)作造影劑-1)包含下式：如本文所用，術(shù)語(yǔ)造影劑-1還可指上述化合物的鹽和/或游離堿或其組合，如本文所述的甲酸鹽(式(vi))、抗壞血酸鹽(式(vii))、檸檬酸鹽(式(ix))或三氟乙酸鹽(式(x))。為了便利和簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，根據(jù)造影劑-1來(lái)描述本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施例。然而，應(yīng)了解，除非另有規(guī)定，否則本發(fā)明涵蓋在這些各個(gè)方面和實(shí)施例中合成和使用除造影劑-1外的造影劑。這些造影劑可為如本文所述的式(i)化合物和/或式(v)化合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“造影劑”是指包括造影部分的任何化合物?！霸煊安糠帧笔侵副旧砟軌蚧蛟诒┞队谕獠磕芰吭?例如電磁輻射、超聲和其類(lèi)似物)時(shí)能夠產(chǎn)生可檢測(cè)信號(hào)的原子或原子團(tuán)。核醫(yī)學(xué)造影劑可包含放射性同位素作為造影部分。舉例來(lái)說(shuō)，核醫(yī)學(xué)造影劑可包括11c、13n、18f、76br、123i、124i、125i、131i、99mtc、95tc、111in、62cu、64cu、67ga和68ga作為造影部分。在一些實(shí)施例中，造影部分為18f。包含18f的造影劑已用于對(duì)缺氧和癌癥造影(未來(lái)藥物(drugsofthefuture)2002,27,655-667)。造影劑允許檢測(cè)、造影和/或監(jiān)測(cè)病狀、病理病癥和/或疾病的存在和/或進(jìn)展。造影劑通常可投與個(gè)體以提供關(guān)于個(gè)體(例如人類(lèi))的至少一部分的信息。在一些情況下，造影劑可用以突出個(gè)體的特定區(qū)域，使得器官、血管、組織和/或其它部分更可檢測(cè)且更清晰地造影。通過(guò)提高所研究區(qū)域的可檢測(cè)性和/或圖像品質(zhì)，可測(cè)定疾病和/或損傷的存在和程度。在一些實(shí)施例中，包含如放射性同位素的同位素的造影劑可稱(chēng)作“經(jīng)同位素富集”?！敖?jīng)同位素富集”組合物是指所包含元素的一種或一種以上同位素的百分比大于天然存在的(此同位素)的百分比的組合物。舉例來(lái)說(shuō)，同位素富集氟化物物質(zhì)的組合物可“同位素富集”氟-18(18f)。因此，關(guān)于多種化合物，當(dāng)特定原子位置被指定為18f時(shí)，應(yīng)了解，所述位置上18f的豐度(或頻率)(復(fù)數(shù))大于(包括實(shí)質(zhì)上大于)18f的天然豐度(或頻率)(其基本上為零)。在一些實(shí)施例中，被指定為18f的氟可具有以下的最小同位素富集因子：約0.001％(也就是約十萬(wàn)分之一的氟物質(zhì)為18f)、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、約0.05％、約0.1％、約0.2％、約0.3％、約0.4％、約0.5％、約0.75％、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％或95％以上。最小同位素富集因子在一些情況下可介于約0.001％到約1％的范圍內(nèi)。本文提供的化合物的同位素富集可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)分析法(包括質(zhì)譜法和hplc)測(cè)定。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)使用或包含式(i)或(v)化合物，包括(不限于)造影劑-1。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及造影方法，包括在個(gè)體中造影的方法，其包括通過(guò)注射、輸液或任何其它已知方法向個(gè)體投與包括造影劑(例如包含式(i)或式(v)的造影劑，如造影劑-1)的組合物或調(diào)配物，和對(duì)個(gè)體的相關(guān)區(qū)域造影。相關(guān)區(qū)域可包括(但不限于)心臟、心臟的一部分、心血管系統(tǒng)、心血管、胰腺、腎上腺、唾液腺、胸腺或具有高交感神經(jīng)支配或高造影劑吸收的其它器官。相關(guān)區(qū)域還可包括腫瘤。在某些實(shí)施例中，造影劑用作使用正電子發(fā)射斷層攝影法(pet)或其它造影技術(shù)進(jìn)行活體內(nèi)心臟神經(jīng)末端定位的放射性示蹤劑。相關(guān)事件可經(jīng)造影并檢測(cè)，和/或其它信息可使用本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)來(lái)測(cè)定。本發(fā)明的造影劑，包括造影劑-1，可充當(dāng)靶向或結(jié)合net的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體配體。在一些實(shí)施例中，所述方法包含檢測(cè)個(gè)體中的met，包括測(cè)定net含量，其中測(cè)定可包含測(cè)定個(gè)體中的net含量、密度、功能和/或定位。在某些實(shí)施例中，不希望受特定理論約束，造影劑結(jié)合到去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)，從而允許對(duì)心臟交感神經(jīng)支配或活動(dòng)造影。因此，在一些方面中，提供評(píng)估心臟交感神經(jīng)支配和/或心肌交感神經(jīng)功能的方法。造影劑前驅(qū)體在其它方面中，提供適用于制備本發(fā)明的造影劑的造影劑前驅(qū)體。圖6中展示造影劑前驅(qū)體1的例示性合成。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體包含可在取代反應(yīng)中經(jīng)親核試劑取代的離去基(例如磺酸酯基)。造影劑前驅(qū)體還可包括任選地經(jīng)保護(hù)的各種官能團(tuán)。本發(fā)明的造影劑的合成過(guò)程中的早期前驅(qū)體也被本發(fā)明所涵蓋。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(ii)的化合物(例如造影劑前驅(qū)體)：或其鹽、游離堿或組合，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵烷基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。在一些實(shí)施例中，式(ii)化合物為造影劑前驅(qū)體。在某些實(shí)施例中，造影劑前驅(qū)體為包含式(iv)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中r1、r3-r6、m和n是如本文中所定義。造影劑前驅(qū)體的一個(gè)非限制性實(shí)例(在本文中稱(chēng)作造影劑前驅(qū)體-1)包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例(在本文中稱(chēng)作造影劑前驅(qū)體-2)包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。造影劑前驅(qū)體的另一個(gè)非限制性實(shí)例包含下式：或其鹽、游離堿或組合。為了便利和簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，根據(jù)造影劑前驅(qū)體-1和/或造影劑前驅(qū)體-2來(lái)描述本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施例。然而，應(yīng)了解，除非另有規(guī)定，否則本發(fā)明涵蓋在這些各個(gè)方面和實(shí)施例中合成和使用除造影劑前驅(qū)體-1和-2外的造影劑前驅(qū)體。這些造影劑前驅(qū)體可為如本文所述的式(ii)化合物和/或式(iv)化合物和/或式(iii)化合物。在某些實(shí)施例中，提供式(ii)化合物的鹽。也就是說(shuō)，式(ii)化合物可帶電且可與相反離子締合。在一些情況下，式(ii)化合物帶正電。在一個(gè)特定實(shí)施例中，式(ii)化合物的胍官能團(tuán)經(jīng)質(zhì)子化且因此帶正電，使得式(ii)化合物的鹽包含式(iii)：其中為相反陰離子。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，在本文所述的其中化合物包含式(ii)化合物或其變化形式的實(shí)施例中，所述化合物可至少部分地以鹽形式存在。舉例來(lái)說(shuō)，本文所述的包含中性和/或未質(zhì)子化的胍官能團(tuán)的任何化合物都還可以質(zhì)子化的胍官能團(tuán)(例如與相反陰離子締合)形式存在。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解適合的相反陰離子。另外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解相反陰離子可具有大于(-1)(例如(-2)、(-3))的電荷，且在這些實(shí)施例中，各相反陰離子可與一個(gè)以上本發(fā)明化合物分子締合。適合的相反陰離子的非限制性實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸的共軛堿(例如氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有機(jī)酸的共軛堿(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、順丁烯二酸根、谷氨酸根、抗壞血酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、雙羥萘酸根、水楊酸根、羥乙基磺酸根、丁二酰胺酸根、單二乙醇酸根、二異丁酸根、葡糖庚酸根)。鹽的其它非限制性實(shí)例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、氨基水楊酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽(anhydromethylenecitrate)、檳榔堿(arecoline)、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴化物、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氟化物、碘化物、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣(calciumedentate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙內(nèi)酰胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽(teoclate)和三乙基碘化物(triethiodide)(參看貝奇(berge)等人,藥物科學(xué)雜志(journalofpharmaceuticalsciences),66(1),1977,1-19)。在某些實(shí)施例中，鹽為式(ii)化合物的甲磺酸鹽(也就是甲烷磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。在某些實(shí)施例中，鹽為式(ii)化合物的甲磺酸鹽(也就是甲烷磺酸鹽)、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。在一些實(shí)施例中，r1為烷基、鹵烷基或芳基。在一些情況下，r1為烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基)。在一些情況下，r1為鹵烷基(例如-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-ch2cf3)。在一些情況下，r1為任選地經(jīng)取代的芳基。在某些實(shí)施例中，r1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些實(shí)施例中，r1為未經(jīng)取代的苯基。在一些情況下，r1為經(jīng)取代的苯基(例如4-ch3ph、2,4,6-(ch3)3c6h2、c6h4x，其中x為鹵基(例如4-brc6h4))。在一些實(shí)施例中，n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)，或?yàn)?、2、3或4。在一些實(shí)施例中，m為在1到12之間且包括1和12；或在1到10之間且包括1和10；或在1到8之間且包括1和8；或在1到6之間且包括1和6的整數(shù)；或?yàn)?、2、3、4、5或6。在一些實(shí)施例中，m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。如上所述，r2可為氮保護(hù)基。氮保護(hù)基為所屬領(lǐng)域中眾所周知的且包括以下文獻(xiàn)中詳述者：有機(jī)合成中的保護(hù)基(protectinggroupsinorganicsynthesis),t.w.格林(greene)和p.g.m.伍斯(wuts),第3版,約翰威立國(guó)際出版公司(johnwiley&sons),1999，其以引用的方式并入本文中。舉例來(lái)說(shuō)，氮保護(hù)基包括(但不限于)氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和氨基甲酸經(jīng)取代的乙酯(例如troc)等)、酰胺、環(huán)酰亞胺衍生物、n-烷基和n-芳基胺、亞胺衍生物和烯胺衍生物等。在一些實(shí)施例中，氮保護(hù)基為苯甲氧羰基(cbz)、對(duì)甲氧基苯甲基羰基(meoz)、叔丁氧羰基(boc)、9-茀基甲基氧基羰基(fmoc)、乙?；?ac)、苯甲?；?bz)、苯甲基(bn)、對(duì)甲氧基苯甲基(pmb)、3,4-二甲氧基苯甲基(dmpm)、對(duì)甲氧基苯基(pmp)或?qū)妆交酋；趸?ts)。在某些實(shí)施例中，至少一個(gè)r2為叔丁氧羰基(boc)。如酰胺基的氮保護(hù)基包括(但不限于)甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、n-苯甲酰基苯丙氨?；苌铩⒈郊柞０?、對(duì)苯基苯甲酰胺、鄰硝基苯基乙酰胺、鄰硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n'-二硫基苯甲氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(對(duì)羥苯基)丙酰胺、3-(鄰硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、鄰硝基肉桂酰胺、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、鄰硝基苯甲酰胺和鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。如氨基甲酸酯基的氮保護(hù)基包括(但不限于)氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-茀基甲酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二側(cè)氧基-10,10,10,10-四氫噻噸基)]甲酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n,n-二環(huán)己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc)、氨基甲酸1-金剛烷酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、氨基甲酸1-異丙基烯丙酯(ipaoc)、氨基甲酸桂皮酯(coc)、氨基甲酸4-硝基桂皮酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸n-羥基哌啶酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯甲酯(cbz)、氨基甲酸對(duì)甲氧基苯甲酯(moz)、氨基甲酸對(duì)硝基苯甲酯、氨基甲酸對(duì)溴苯甲酯、氨基甲酸對(duì)氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲亞磺?；郊柞?msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲磺?；阴ァ被姿?-(對(duì)甲苯磺?；?乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(bmpc)、氨基甲酸2-鏻基乙酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基鏻基異丙酯(ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸間氯-對(duì)酰氧基苯甲酯、氨基甲酸對(duì)(二羥基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(tcroc)、氨基甲酸間硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸鄰硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、氨基甲酸第三戊酯、硫代氨基甲酸s-苯甲酯、氨基甲酸對(duì)氰基苯甲酯、氨基甲酸環(huán)丁酯、氨基甲酸環(huán)己酯、氨基甲酸環(huán)戊酯、氨基甲酸環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸對(duì)癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸鄰(n,n-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸異冰片酯、氨基甲酸異丁酯、氨基甲酸異煙堿酯、氨基甲酸對(duì)(對(duì)'-甲氧基苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)丁酯、氨基甲酸1-甲基環(huán)己酯、氨基甲酸1-甲基-1-環(huán)丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(對(duì)苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸對(duì)(苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲銨)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。如磺酰胺基的氮保護(hù)基包括(但不限于)對(duì)甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿(mǎn)-6-磺酰胺(pmc)、甲烷磺酰胺(ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。其它氮保護(hù)基包括(但不限于)啡噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n'-對(duì)甲苯磺?；被；苌?、n'-苯基氨基硫?；苌?、n-苯甲?；奖滨；苌?、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-鄰苯二甲酰亞胺、n-二硫雜丁二酰亞胺(dts)、n-2,3-二苯基順丁烯二酰亞胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物(stabase)、5-經(jīng)取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-經(jīng)取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-經(jīng)取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-異丙基-4-硝基-2-側(cè)氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、季銨鹽、n-苯甲胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并環(huán)庚胺、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基茀胺(phf)、n-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、n-二茂鐵基甲氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n'-氧化物、n-1,1-二甲基硫基亞甲胺、n-苯亞甲胺、n-對(duì)甲氧基苯亞甲胺、n-二苯基亞甲胺、n-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亞甲胺、n-(n',n'-二甲基氨基亞甲基)胺、n,n'-亞異丙基二胺、n-對(duì)硝基苯亞甲胺、n-亞水楊胺、n-5-氯亞水楊胺、n-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、n-亞環(huán)己胺、n-(5,5-二甲基-3-側(cè)氧基-1-環(huán)己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(五?；t或鎢)?；鵠胺、n-銅螯合物、n-鋅螯合物、n-硝胺、n-亞硝胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫基膦酰胺(mpt)、二苯基硫基膦酰胺(ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亞磺酰胺、鄰硝基苯亞磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亞磺酰胺、五氯苯亞磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰胺、三苯甲基亞磺酰胺和3-硝基吡啶亞磺酰胺(npys)。在一些實(shí)施例中，r4、r5和r6為氫；且r3為c1-c6烷基、雜c1-c6烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代。在一些情況下，r3為鹵基(例如f、cl、br、i)。在某些實(shí)施例中，r3為溴。在一個(gè)特定實(shí)施例中，r4、r5和r6為氫；且r3為溴，例如，使得式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：在一些實(shí)施例中，各r2為氫，使得式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：在一個(gè)特定實(shí)施例中，r4、r5和r6為氫；r3為溴；且各r2為氫，例如，使得式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：在其它實(shí)施例中，至少一個(gè)r2不為氫。舉例來(lái)說(shuō)，式(ii)化合物可為以下各式之一：如本文所述，這些化合物可以其鹽、游離堿或組合形式存在。在一些實(shí)施例中，m為3，n為1，r3為br(或另一種鹵素)且r4、r5和r6都為h，使得式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：其中單獨(dú)和組合的r1和r2各自如上文所定義并如本文實(shí)施例中所述。此外，在一些情況下，各r2為h，使得式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：其中r1如上文所定義并如本文實(shí)施例中所述。在某些實(shí)施例中，式(ii)化合物包含以下結(jié)構(gòu)：或其鹽、游離堿或組合。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供適用于合成式(ii)化合物的化合物。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供下式化合物：或其鹽、游離堿或組合；其中各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；且m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合。在某些實(shí)施例中，m為在3到10之間且包括3和10；在3到6之間且包括3和6；或在3到5之間且包括3和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為3、4、5或6。在某些實(shí)施例中，m為3。在一些實(shí)施例中，所有r2為氫。在其它實(shí)施例中，至少一個(gè)r2為氮保護(hù)基(例如本文中所述的氮保護(hù)基)。在其它實(shí)施例中，至少兩個(gè)r2為氮保護(hù)基(例如本文中所述的氮保護(hù)基)。在其它實(shí)施例中，至少三個(gè)r2為氮保護(hù)基(例如本文中所述的氮保護(hù)基)。在一些實(shí)施例中，氮保護(hù)基為苯甲氧羰基(cbz)、對(duì)甲氧基苯甲基羰基(meoz)、叔丁氧羰基(boc)、9-茀基甲基氧基羰基(fmoc)、乙?；?ac)、苯甲?；?bz)、苯甲基(bn)、對(duì)甲氧基苯甲基(pmb)、3,4-二甲氧基苯甲基(dmpm)、對(duì)甲氧基苯基(pmp)或?qū)妆交酋；趸?ts)。在某些實(shí)施例中，至少一個(gè)r2為叔丁氧羰基(boc)。在某些實(shí)施例中，至少兩個(gè)r2為叔丁氧羰基(boc)。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其中m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到10之間且包括3和10；在3到6之間且包括3和6；或在3到5之間且包括3和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為3、4、5或6。在某些實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其游離堿、鹽或組合。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：或其鹽，其中m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為在3到10之間且包括3和10；在3到6之間且包括3和6；或在3到5之間且包括3和5的整數(shù)。在某些實(shí)施例中，m為3、4、5或6。在某些實(shí)施例中，m為3。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含下式的化合物：合成造影劑前驅(qū)體的方法在其它方面中，提供合成本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體和本發(fā)明的造影劑的方法。在某些實(shí)施例中，使具有離去基(例如磺酸酯基)的造影劑前驅(qū)體與親核試劑在取代反應(yīng)中反應(yīng)以產(chǎn)生本發(fā)明的造影劑，或其受保護(hù)的形式。還提供制備本發(fā)明的造影劑的合成過(guò)程中的早期前驅(qū)體的方法，例如，其合成方法例示性步驟展示于圖6中。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供合成本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體的方法。本文所述的方法可用于合成多種造影劑前驅(qū)體。一般而言，造影劑前驅(qū)體包括經(jīng)如18f物質(zhì)的造影部分置換的離去基。本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體(例如式(ii)化合物)可以多種不同方式制備。在某些實(shí)施例中，將包含式(xi)的醇：或其鹽、游離堿或組合的游離羥基，其中r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵烷基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)，轉(zhuǎn)化為適合的離去基(例如磺酸酯離去基)以產(chǎn)生包含式(ii)的化合物。除非另有說(shuō)明，否則單獨(dú)和組合的r2-r8、m和n各自如上文所定義且如本文實(shí)施例中所述?；撬狨ルx去基方法評(píng)論于內(nèi)切爾(netscher),最新有機(jī)化學(xué)研究與開(kāi)發(fā)(recentres.dev.org.chem.)7:71-83,2003中，其以引用的方式并入本文中。在某些實(shí)施例中，使用甲苯磺?；u化物(例如甲苯磺酰氯)將游離羥基轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯(4-甲基苯磺酸酯)。在某些實(shí)施例中，使用苯磺酸酯鹵化物(例如苯磺酰氯)將游離羥基轉(zhuǎn)化為苯磺酸酯(besylate；benzenesulfonate)。在某些實(shí)施例中，使用硝基苯磺酸酯鹵化物(例如硝基苯磺酰氯)將游離羥基轉(zhuǎn)化為硝基苯磺酸酯(4-硝基苯磺酸酯)。在其它實(shí)施例中，使用溴苯磺酸酯鹵化物(例如溴苯磺酰氯)將游離羥基轉(zhuǎn)化為溴苯磺酸酯。在其它實(shí)施例中，使用甲磺?；u化物(例如甲磺酰氯)將游離羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)。在其它實(shí)施例中，使用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酸鹵化物將游離羥基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，其它磺酸酯可用于本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體中。包含式(ii)的磺酸酯的制備通常在非質(zhì)子性溶劑(例如二氯甲烷、thf)中，在室溫下或約室溫下，在如dmap和/或三烷基胺的堿存在下進(jìn)行。包含式(xi)的醇：可基于pct公開(kāi)案第wo2008/083056號(hào)中公開(kāi)的合成方法制備，所述pct公開(kāi)案以引用的方式并入本文中。此外，實(shí)例1-13和圖6中提供各種式(ii)造影劑前驅(qū)體(包括其鹽形式)的例示性合成。在某些實(shí)施例中，包含式(xi)的醇是通過(guò)使包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合與下式化合物反應(yīng)來(lái)制備：其中l(wèi)g為適合的離去基。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。在某些實(shí)施例中，包含式：的化合物具有式：在一個(gè)實(shí)施例中，包含式：的化合物具有式：在一個(gè)實(shí)施例中，包含式：的化合物具有式：在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備先前反應(yīng)的起始物質(zhì)的方法，其是通過(guò)用還原劑使包含下式的化合物：或其鹽，其中m為在3到12之間且包括3和12的整數(shù)，在適于形成包含下式的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下還原來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施例中，m為3。適用于使腈基(-cn)還原成伯胺基(-ch2nh2)的例示性試劑包括(但不限于)lialh4(lah)；氫氣(h2)在金屬催化劑(例如pd、pt、ni)存在下；nabh4和過(guò)渡金屬鹽用以原位形成金屬硼酸鹽(例如nicl2用以原位形成硼酸鎳(nibh4)；zncl2用于原位形成硼酸鋅(znbh4)；nabh4加上i2；nabh4加上h2so4；nibh4；znbh4；libh4；和硼烷(例如bh3/thf、bh3/dcm)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述還原劑為硼烷(例如bh3/thf)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供將包含式(ii)的化合物的胍官能團(tuán)脫除保護(hù)基的方法：舉例來(lái)說(shuō)，在一些實(shí)施例中，方法包含將包含式(ii)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的胍官能團(tuán)，在適于形成包含式(iv)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下脫除保護(hù)基，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。除非另有說(shuō)明，否則單獨(dú)和組合的r1-r8、m和n各自如上文所定義且如本文實(shí)施例中所述。本文中描述將胍官能團(tuán)脫除保護(hù)基的適合條件。這些條件可包括酸性環(huán)境(例如等于或小于4、等于或小于3、等于或小于2或等于或小于1的ph值)。舉例來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施例中，一個(gè)或一個(gè)以上r2為叔丁氧羰基，且脫除保護(hù)基的步驟包含用三氟乙酸、鹽酸、硫酸或?qū)妆交撬崽幚硎?ii)化合物。脫除保護(hù)基的這些條件可另外或替代性地包括100-150℃范圍內(nèi)的溫度。本文所述的方法可在任何適合溶劑中進(jìn)行，包括(但不限于)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲苯)、芳香族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷)和醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇)。在某些實(shí)施例中，使用質(zhì)子性溶劑。在其它實(shí)施例中，使用非質(zhì)子性溶劑。適用的溶劑的非限制性實(shí)例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、對(duì)甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。所述方法可在任何適合的溫度下進(jìn)行。在一些情況下，所述方法在約室溫(例如約20℃，約20℃到約25℃之間，約25℃，或其類(lèi)似溫度)下進(jìn)行。然而，在一些情況下，所述方法是在低于或高于室溫的溫度下進(jìn)行，例如在約-78℃、在約-70℃、約-50℃、約-30℃、約-10℃、約-0℃、約10℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約120℃、約140℃或其類(lèi)似溫度下。在一些實(shí)施例中，所述方法是在高于室溫的溫度下進(jìn)行，例如在約25℃到約120℃之間，或在約25℃到約100℃之間，或在約40℃到約120℃之間，或在約80℃到約120℃之間?？赏ㄟ^(guò)溶液回流來(lái)維持溫度。在一些情況下，所述方法是在約-78℃到約25℃之間或在約0℃到約25℃之間的溫度下進(jìn)行。本文所述的方法可在任何適合的ph值下進(jìn)行，例如等于或小于約13、等于或小于約12、等于或小于約11、等于或小于約10、等于或小于約9、等于或小于約8、等于或小于約7，或等于或小于約6的ph值。在一些情況下，ph值可大于或等于1、大于或等于2、大于或等于3、大于或等于4、大于或等于5、大于或等于6、大于或等于7，或大于或等于8。在一些情況下，ph值可在約2到約12之間，或在約3到約11之間，或在約4到約10之間，或在約5到約9之間，或在約6到約8之間，或?yàn)榧s7。產(chǎn)物的產(chǎn)率百分比可大于約60％、大于約70％、大于約75％、大于約80％、大于約85％、大于約90％、大于約92％、大于約95％、大于約96％、大于約97％、大于約98％、大于約99％或99％以上。合成造影劑的方法在其它方面中，提供合成造影劑的方法。本文所述的方法可用于從本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體合成本發(fā)明的多種造影劑。氟化在一些情況下，造影劑是通過(guò)使造影劑前驅(qū)體(例如包含式(ii)-(iv)的化合物)與造影部分反應(yīng)而形成。造影劑前驅(qū)體可包括至少一個(gè)易經(jīng)如18f氟化物物質(zhì)的親核造影部分置換的離去基。因此，在某些實(shí)施例中，所述方法涉及使包含離去基的造影劑前驅(qū)體與造影部分源(例如氟化物物質(zhì))反應(yīng)。舉例來(lái)說(shuō)，在反應(yīng)期間，造影部分通過(guò)如sn2或sn1反應(yīng)的取代反應(yīng)置換離去基，從而制得造影劑。在某些實(shí)施例中，氟化反應(yīng)為不需要后續(xù)脫除保護(hù)基步驟的一步程序。也就是說(shuō)，氟化步驟是針對(duì)完全受保護(hù)的顯影劑前驅(qū)體進(jìn)行的。制備造影劑的合成方法的非限制性實(shí)例展示于圖1中，其中將造影劑前驅(qū)體-1轉(zhuǎn)化為造影劑-1。在一些實(shí)施例中，在從造影劑前驅(qū)體合成造影劑期間，多種取代反應(yīng)可通過(guò)多種離去基發(fā)生。本文所述的方法顯示產(chǎn)率改良，可允許合成造影劑，包括包含放射性同位素(例如18f)的造影劑。造影劑可適用作傳感器、診斷工具和其類(lèi)似物。制備造影劑的合成方法還經(jīng)設(shè)計(jì)成使用自動(dòng)化合成系統(tǒng)來(lái)制備和純化包含放射性同位素的造影劑。如本文所述，在一些情況下，合成本發(fā)明的造影劑的方法可涉及使用一種或一種以上可有助于化學(xué)反應(yīng)(例如取代反應(yīng))的試劑(例如鹽)。在某些實(shí)施例中，選擇鹽形式可允許未受保護(hù)的造影劑前驅(qū)體的氟化。不希望受特定理論約束，相反陰離子可與胍官能團(tuán)相互作用，從而防止其干擾氟化反應(yīng)和/或可防止副反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，鹽為式(ii)化合物的甲磺酸鹽(也就是甲烷磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。在某些實(shí)施例中，鹽為式(ii)化合物的甲磺酸鹽(也就是甲烷磺酸鹽)、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。在一些實(shí)施例中，合成造影劑的方法包含使本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體(例如包含式(ii)、(iii)或(iv)的化合物)與氟化物物質(zhì)接觸，從而使氟化物物質(zhì)置換前驅(qū)體的離去基以制得包含氟物質(zhì)的造影劑(例如包含式(i)的化合物)。在某些實(shí)施例中，所述方法涉及親核氟化反應(yīng)。也就是說(shuō)，使包含離去基的造影劑前驅(qū)體在氟化物物質(zhì)存在下反應(yīng)，氟化物物質(zhì)對(duì)離去基進(jìn)行sn2或sn1置換而制得造影劑。在一些實(shí)施例中，氟化物物質(zhì)富集18f同位素。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解將化合物(例如式(ii)、(iii)或(iv)化合物)氟化的適合條件。舉例來(lái)說(shuō)，參看西斯特(cesati)在2011年2月8日申請(qǐng)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案第pct/us2011/024109號(hào)，其以引用的方式并入本文中。在一些情況下，將式(ii)、(iii)或(iv)化合物或其鹽、游離堿或組合暴露于氟源，所述氟源任選地富集氟同位素(例如富集18f)。在一些情況下，氟源為氟化物鹽(例如kf、naf、氟化四烷基銨)。氟源可包含另一試劑或與另一試劑締合或可與另一試劑結(jié)合使用。所述試劑可以提高氟物質(zhì)的反應(yīng)性或以其它方式促進(jìn)前驅(qū)體轉(zhuǎn)化為造影劑。舉例來(lái)說(shuō)，在一組實(shí)施例中，試劑可與能夠螯合金屬離子的多齒配體(如冠醚或穴狀配體)組合使用。多齒配體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷(也就是222)。當(dāng)氟源為kf時(shí)，對(duì)鉀具有高親和力的穴狀配體因其螯合鉀且從而提高氟離子的反應(yīng)性而適用。在一些實(shí)施例中，使用對(duì)鉀的親和力接近222(例如為222對(duì)鉀的親和力的75％、80％、85％、90％、95％或95％以上)的穴狀配體。反應(yīng)條件可包含一種或一種以上溶劑。在一些實(shí)施例中，氟化在k2co3和222(或?qū)ο嚓P(guān)陽(yáng)離子(包括例如鉀)的親和力接近222的親和力的任何另一種穴狀配體)存在下、在單獨(dú)或與t-buoh組合作為溶劑的mecn(乙腈)中發(fā)生。k2co3與造影劑前驅(qū)體(如(但不限于)造影劑前驅(qū)體-1或-2)的摩爾比在約0.5:1到約5:1，更佳0.5:1到1:1的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，摩爾比為約0.66:1。在一些實(shí)施例中，氟化在碳酸四烷基銨或四烷基碳酸氫銨存在下在作為溶劑的mecn中發(fā)生。在一些實(shí)施例中，碳酸四烷基銨或四烷基碳酸氫銨與造影劑前驅(qū)體(如造影劑前驅(qū)體-1或-2)的摩爾比為5:1。在一些實(shí)施例中，所述摩爾比可在約7:1到約3:1，或約6:1到約4:1，或約5.5:1到約4.5:1的范圍內(nèi)。四烷基銨陽(yáng)離子可為四乙銨或四丁銨，但其不限于此。包含式(v)的化合物：或其鹽、游離堿或組合(其中單獨(dú)和組合的r3-r6、m和n各自如上文所定義且如本文實(shí)施例中所述)可使用如普魯黑特(purohit)等人的國(guó)際pct公開(kāi)案wo2008/083056(以引用的方式并入本文中)中所述的兩步或三步法從前驅(qū)體制得。相比之下，本文提供的合成方法可涉及本發(fā)明的造影劑(例如式(v)化合物或其鹽、游離堿或組合)的單步制備。單步法最低限度地涉及在例如k2co3/222(或222的其它適合替代物)或碳酸四烷基銨或四烷基碳酸氫銨存在下，在單獨(dú)mecn中或在mecn混合物(如mecn與t-buoh混合物)中將完全或部分脫除保護(hù)基的前驅(qū)體氟化。這些方法在使用本發(fā)明的造影劑前驅(qū)體的特定鹽形式時(shí)尤其適合。這些鹽包括鹵化物、乙酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。在一些情況下，所述方法進(jìn)一步鑒別在制造式(v)化合物的鹽中重要的相反陰離子。在一些情況下，所述相反陰離子可影響：(1)前驅(qū)體的溶解性、(2)活性醫(yī)藥中間物的純度，和(3)藥品的穩(wěn)定性。在一些情況下，三氟乙酸根陰離子經(jīng)證明尤其有效。在某些實(shí)施例中，如本文所述，造影劑前驅(qū)體和/或造影劑是以鹽形式存在，所述鹽形式有助于在脫除保護(hù)基和/或氟化反應(yīng)期間和/或之后反應(yīng)產(chǎn)物和/或反應(yīng)物的反應(yīng)性和/或穩(wěn)定性。在一些情況下，造影劑前驅(qū)體包含胍官能團(tuán)，其在氟化前，或在一些情況下在氟化后可能經(jīng)脫除保護(hù)基或可能未經(jīng)脫除保護(hù)基。舉例來(lái)說(shuō)，在氟化之前，式(ii)化合物的胍官能團(tuán)可能經(jīng)脫除保護(hù)基或可能未經(jīng)脫除保護(hù)基。也就是說(shuō)，在一些情況下，將包含受保護(hù)的胍官能團(tuán)的造影劑前驅(qū)體氟化，任選地接著脫除保護(hù)基?；蛘撸瑢⒃煊皠┣膀?qū)體的胍官能團(tuán)脫除保護(hù)基(例如根據(jù)本文所述的方法)，接著氟化。如本文所述，在某些實(shí)施例中，氟源富集18f同位素。在某些實(shí)施例中，首先將包含式(ii)的化合物氟化，接著脫除保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，方法包含將包含式(ii)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成包含式(i)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下氟化，其中r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r2可相同或不同且為氫或氮保護(hù)基；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。除非另有說(shuō)明，否則單獨(dú)和組合的r1-r8、m和n各自如上文所定義且如本文實(shí)施例中所述。本文中描述將化合物氟化的適合條件。在一些情況下，在包含式(ii)的化合物氟化從而形成包含式(i)的化合物后，完全或部分地脫除包含式(i)的化合物的保護(hù)基。在某些實(shí)施例中，所述方法包含將包含式(i)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，其限制條件為至少一個(gè)r2不為h，在適于形成包含式(v)的化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下脫除保護(hù)基。脫除保護(hù)基可例如在酸性條件(例如等于或小于4的ph值)下且任選地在高溫(例如在約100-150℃的范圍內(nèi))下發(fā)生。然而，在一些情況下，將包含脫除保護(hù)基的胍官能團(tuán)的造影劑前驅(qū)體氟化。舉例來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施例中，所述方法包含將包含式(iv)的化合物：或其鹽、游離堿或組合，在適于形成式(v)化合物：或其鹽、游離堿或組合的條件下氟化，其中r1為烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基或鹵烷基，各自任選地經(jīng)取代；r3、r4、r5和r6可相同或不同且個(gè)別地為氫、c1-c6烷基、雜烷基、鹵基、-or7、-sr7、-n(r7)2或-c(＝o)r8，各自任選地經(jīng)取代；各r7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地經(jīng)取代；各r8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、鹵烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-oh、烷氧基、-nh2、烷基氨基、-sh或烷基巰基，各自任選地經(jīng)取代；m為在1到12之間且包括1和12的整數(shù)；和n為在1到4之間且包括1和4的整數(shù)。除非另有說(shuō)明，否則單獨(dú)和組合的r1、r3-r8、m和n各自如上文所定義且如本文實(shí)施例中所述。在一些情況下，已發(fā)現(xiàn)前驅(qū)體磺酸酯的穩(wěn)定性、溶解性和/或生成氟化對(duì)應(yīng)物的反應(yīng)性視衍生的胍鹽形式而定。舉例來(lái)說(shuō)，研究一系列無(wú)機(jī)酸鹽(例如氯化物、磷酸鹽和硫酸鹽)證明可變物理特性與制造和長(zhǎng)期儲(chǔ)存能力有關(guān)。鹽形式開(kāi)發(fā)揭示在多種溶劑系統(tǒng)(包括例如mecn、t-buoh和其混合物)中的溶解性差異與現(xiàn)代氟化化學(xué)有關(guān)。在一些情況下，因?yàn)樾枰钚≡煊皠┣膀?qū)體濃度臨限來(lái)達(dá)成氟化相對(duì)于分解的優(yōu)先速率，所以藥劑前驅(qū)體溶解性與總體氟化效率相關(guān)。另外，在一些情況下，反應(yīng)速率還可隨相反陰離子的選擇而變，甚至在相等的溶液摩爾濃度值下。在一些實(shí)施例中，合成氟化化合物的方法包含使(i)包含經(jīng)鹵基或含磺酸酯的基團(tuán)取代的取代基的氟化化合物前驅(qū)體與(ii)包含氟化物物質(zhì)和弱配位陽(yáng)離子的鹽在試劑(例如碳酸根或碳酸氫根離子)存在下反應(yīng)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“離去基”具有合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的一般含義且是指能夠經(jīng)親核試劑置換的原子或基團(tuán)。適合離去基的實(shí)例包括(但不限于)鹵基(如氯、溴或碘)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺?；趸?、芳烴磺?；趸⑼榛恃趸?例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、n,o-二甲基羥氨基、羥基苯基呫噸(pixyl)和鹵甲酸酯基。在一些情況下，離去基為磺酸酯，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，ts)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，ms)、對(duì)溴苯磺?；?對(duì)溴苯磺酸酯，bs)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，tf)。在一些情況下，離去基可為對(duì)溴苯磺酸酯基，如對(duì)溴苯磺?；Ｔ谝恍┣闆r下，離去基可為硝基苯磺酸酯基，如2-硝基苯磺?；?。離去基還可為氧化膦(例如在光延反應(yīng)(mitsunobureaction)期間形成)或內(nèi)部離去基，如環(huán)氧化物或環(huán)狀硫酸酯。在一些實(shí)施例中，離去基為含磺酸酯的基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，離去基為甲苯磺酸酯基。在一些實(shí)施例中，在包含造影劑前驅(qū)體和氟化物物質(zhì)的反應(yīng)混合物中使用一種或一種以上試劑。也稱(chēng)作“添加劑”的“試劑”為添加到反應(yīng)混合物中的任何化合物。試劑可在反應(yīng)期間消耗或不消耗。試劑可為化學(xué)計(jì)量或催化試劑。例示性試劑包括催化劑、鹽、氧化劑、還原劑、螯合劑、堿、酸、金屬、相轉(zhuǎn)移試劑和如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解的其它試劑。在一些情況下，試劑可有助于造影劑前驅(qū)體與氟化物物質(zhì)之間的反應(yīng)和/或可有助于使所得造影劑穩(wěn)定。舉例來(lái)說(shuō)，氟化物物質(zhì)可具有相對(duì)較低的反應(yīng)性(例如親核性)，且添加某些試劑可提高氟化物物質(zhì)的反應(yīng)性。作為一個(gè)說(shuō)明性實(shí)施例，氟物質(zhì)可為帶負(fù)電的氟離子(例如同位素富集的18f離子)，且試劑可用以結(jié)合到反應(yīng)混合物內(nèi)存在的任何帶正電的相反離子，從而提高氟離子的反應(yīng)性。這種試劑的實(shí)例為穴狀配體，如(但不限于)六氧二氮雙環(huán)二十六烷(kryptofix)(例如-222)。在一些實(shí)施例中，試劑降低如下所述的不想要的副反應(yīng)的速率。在一些情況下，試劑可在其與造影劑前驅(qū)體接觸之前與氟化物物質(zhì)組合。舉例來(lái)說(shuō)，在某些實(shí)施例中，制備包含氟化物物質(zhì)和試劑的溶液，且將溶液添加到造影劑前驅(qū)體中。在其它實(shí)施例中，制備包含氟化物物質(zhì)和試劑的固體，且使固體與溶液形式的造影劑前驅(qū)體接觸。在某些實(shí)施例中，使氟化物物質(zhì)吸附于固體支撐物(例如陰離子交換柱)上，且使用包含試劑的溶液從固體支撐物洗脫氟化物物質(zhì)。接著使洗脫的溶液與造影劑前驅(qū)體接觸，或濃縮產(chǎn)生固體，接著使其與溶液形式的造影劑前驅(qū)體接觸。在一些實(shí)施例中，試劑為碳酸氫鹽。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“碳酸氫鹽”是指包含碳酸氫根離子(hco3-離子)的鹽。碳酸氫鹽可為金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀和碳酸氫鎂。在某些實(shí)施例中，碳酸氫鹽為碳酸氫鉀(khco3)。在一些實(shí)施例中，碳酸氫鹽包含非金屬相反離子，如碳酸氫銨。舉例來(lái)說(shuō)，碳酸氫鹽可為具有式r4nhco3的四烷基碳酸氫銨鹽，其中r4為烷基。在一些實(shí)施例中，r可為低碳烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類(lèi)似基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，銨鹽為et4nhco3。在其它實(shí)施例中，鹽為me4nhco3、i-pr4nhco3、n-pr4nhco3、n-bu4nhco3、i-bu4nhco3或t-bu4nhco3。在一些實(shí)施例中，試劑為碳酸鹽。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“碳酸鹽”是指包含碳酸根離子(co3-2離子)的鹽。碳酸鹽可為金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀和碳酸鎂。在某些實(shí)施例中，碳酸鹽為碳酸鉀(k2co3)。在一些實(shí)施例中，碳酸鹽包含非金屬相反離子，如碳酸銨。舉例來(lái)說(shuō)，碳酸鹽可為具有式(r4n)2co3的碳酸四烷基銨鹽，其中r為烷基。在一些實(shí)施例中，r可為低碳烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類(lèi)似基團(tuán)。在某些實(shí)施例中，銨鹽為(et4n)2co3。在其它實(shí)施例中，鹽為(me4n)2co3、(i-pr4n)2co3、(n-pr4n)2co3、(n-bu4n)2co3、(i-bu4n)2co3或(t-bu4n)2co3。不希望受任何特定理論約束，使用碳酸氫鹽、碳酸鹽和/或銨鹽可有助于在造影劑前驅(qū)體親核氟化期間降低如水解的競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)的速率。在一些實(shí)施例中，試劑為包含與氟化物物質(zhì)形成弱配位鹽的陽(yáng)離子的鹽。如本文所用，“與氟化物物質(zhì)形成弱配位鹽的陽(yáng)離子”是指使得氟化物物質(zhì)在氟化反應(yīng)中具有反應(yīng)性的陽(yáng)離子。舉例來(lái)說(shuō)，陽(yáng)離子與氟化物物質(zhì)的結(jié)合可能不強(qiáng)，從而使得氟化物物質(zhì)在親核氟化反應(yīng)期間充當(dāng)親核試劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇適用作氟化物物質(zhì)的弱配位相反離子的適當(dāng)陽(yáng)離子。舉例來(lái)說(shuō)，陽(yáng)離子可具有相對(duì)較大的原子半徑和/或可為弱路易斯堿(lewisbase)。在一些情況下，陽(yáng)離子可選擇為親脂性的。在一些情況下，陽(yáng)離子可包含一個(gè)或一個(gè)以上烷基。弱配位陽(yáng)離子的實(shí)例包括銫離子、銨離子、六甲基哌錠的弱配位鹽、s(nme2)3、p(nme2)4、四烷基鏻鹽、四芳基鏻鹽(例如四苯鏻)、六(二甲氨基)二膦腈鎓鹽和參(二甲氨基)锍。在一些實(shí)施例中，試劑為銨鹽，也就是包含經(jīng)取代或未經(jīng)取代的銨離子的鹽。在一些情況下，銨離子為弱配位陽(yáng)離子。在一些情況下，銨鹽具有式r4nx，其中各r可相同或不同且為各自任選地經(jīng)取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且x為帶負(fù)電的相反離子。在一些情況下，r為各自任選地經(jīng)取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。銨鹽可包括一系列帶負(fù)電的相反離子，包括鹵離子、碳酸根和碳酸氫根。銨鹽的實(shí)例包括(但不限于)碳酸氫銨鹽、氫氧化銨鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對(duì)甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、鹵化銨鹽(例如碘化銨鹽)和硫酸氫銨鹽。在一組實(shí)施例中，銨鹽為四烷基銨鹽，如四烷基碳酸氫銨鹽。舉例來(lái)說(shuō)，銨鹽可具有式r4nhco3，其中各r獨(dú)立地為烷基。在一些情況下，r任選地經(jīng)取代。在一些實(shí)施例中，烷基為低碳c1-c6烷基。在一些實(shí)施例中，四烷基銨鹽為堿性四烷基銨鹽。鹽(例如碳酸氫鹽和/或銨鹽)可用于反應(yīng)中，使得鹽與造影劑前驅(qū)體的摩爾比小于或等于約10:1，或小于或等于約9:1，或小于或等于約8:1，或小于或等于約7:1或小于或等于約6:1，或小于或等于約5:1，或小于或等于約4:1，或小于或等于約3:1，或小于或等于約2:1，或小于或等于約1:1。在一些情況下，鹽與造影劑前驅(qū)體的摩爾比是在約3:1到約8:1之間，或在約4:1到約7:1之間，或在約5:1到約7:1之間，或在約5:1到約8:1之間。在一些實(shí)施例中，試劑是與能夠提高氟化物物質(zhì)反應(yīng)性或以其它方式促進(jìn)造影劑前驅(qū)體轉(zhuǎn)化為造影劑的物質(zhì)組合使用。舉例來(lái)說(shuō)，所述物質(zhì)可為能夠螯合可存在于反應(yīng)混合物內(nèi)的一種或一種以上離子(例如金屬離子)的化合物。不希望受理論約束，物質(zhì)可用以螯合氟化物物質(zhì)的相反離子，如鉀離子，從而提高氟化物物質(zhì)的反應(yīng)性(例如親核性)。在某些實(shí)施例中，試劑是與能夠螯合金屬離子的多齒配體(如冠醚或穴狀配體)組合使用。多齒配體(例如穴狀配體)可基于待螯合的金屬離子來(lái)選擇。多齒配體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷(例如222)。其它穴狀配體將為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。一些實(shí)施例涉及碳酸鹽與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷組合使用。在一個(gè)特定實(shí)施例中，碳酸鉀與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷組合使用。在另一組實(shí)施例中，宜在穴狀配體不存在下利用本文所述的方法。術(shù)語(yǔ)“穴狀配體”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指陽(yáng)離子的雙環(huán)或多環(huán)多齒配體。舉例來(lái)說(shuō)，所述方法可使用銨鹽，在無(wú)穴狀配體(例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷)存在下進(jìn)行。在一些情況下，穴狀配體可提高反應(yīng)溶液的ph值，其在另一種試劑(例如碳酸鹽)存在下可不利地影響氟化反應(yīng)的產(chǎn)率和/或純度。因此，在穴狀配體不存在下且任選地在另一種試劑(例如銨和/或碳酸氫鹽)存在下進(jìn)行氟化反應(yīng)可提高如本文所述的反應(yīng)的產(chǎn)率和/或純度。在另一組實(shí)施例中，所述方法是在碳酸鹽不存在下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于在基本上相同條件下但在鹽不存在下進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)中使用鹽使產(chǎn)率提高約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約100％、約200％、約300％、約400％、約500％或500％以上。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，在氟化期間，可交換任何所締合的陰離子物質(zhì)(例如在起始物質(zhì)為鹽的情況下)。也就是說(shuō)，起始物質(zhì)可作為第一鹽(例如三氟乙酸鹽、氯化物)提供，且分離的產(chǎn)物(例如氟化產(chǎn)物)可作為不同的第二鹽(例如甲酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽)分離。在一些情況下，在形成鹽之后，可在另一反應(yīng)步驟中交換相對(duì)陰離子。舉例來(lái)說(shuō)，可將化合物的鹽酸鹽暴露于適合試劑(例如agoac或agobz)，使得所述化合物形成所述試劑的相應(yīng)鹽(例如分別為乙酸鹽或苯甲酸鹽)。作為另一個(gè)實(shí)例，可將化合物的tfa鹽暴露于適合試劑(例如磷酸或甲烷磺酸)，使得所述化合物形成所述試劑的相應(yīng)鹽(例如分別為磷酸鹽或甲烷磺酸鹽)。中間鹽(例如上述實(shí)例中的三氟乙酸鹽或氯化物鹽)在暴露于試劑之前可能經(jīng)分離或可能不經(jīng)分離。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇和/或確定適用于特定應(yīng)用中的適當(dāng)反應(yīng)條件組(例如濃度、溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間、溶劑)。造影劑可使用一種或一種以上純化技術(shù)來(lái)進(jìn)一步加工，且可任選地與如穩(wěn)定劑的其它組分組合。在一些實(shí)施例中，造影劑是以鹽(例如醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)形式形成。在一些實(shí)施例中，提供包含式(vi)的甲酸鹽：其中為甲酸根。在其它實(shí)施例中，提供包含式(vii)的抗壞血酸鹽：其中為抗壞血酸根。在其它實(shí)施例中，提供包含下式的檸檬酸鹽：其中為檸檬酸根。在其它實(shí)施例中，提供包含下式的三氟乙酸鹽：其中為三氟乙酸根。在某些實(shí)施例中，式(i)、(vi)、(vii)、(ix)或(x)的鹽中的氟富集18f同位素。在一些實(shí)施例中，提供醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物包含含有式(vi)的鹽：其中為甲酸根，或包含式(vii)的鹽：其中為抗壞血酸根，或其組合，和任選的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物包含式(ix)的檸檬酸鹽或式(x)的三氟乙酸鹽。本文中描述醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的其它方面。已發(fā)現(xiàn)甲酸鹽和抗壞血酸鹽具有意外特性，包括與包含式(viii)的化合物的其它鹽形式相比改良的純度和/或穩(wěn)定性：其中為相反陰離子。另外，在一些情況下，已發(fā)現(xiàn)式(vi)或(vii)化合物的前驅(qū)體的鹽形式可影響醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物(例如適用作造影劑)中最終產(chǎn)物的純度。舉例來(lái)說(shuō)，關(guān)于甲酸鹽(也就是式(vi)化合物)，已發(fā)現(xiàn)此鹽形式在純化方面具有意外特征(例如，與其它鹽形式相比，所述化合物分離可能更容易和/或產(chǎn)率更高)。這可能是由于鹽的溶解特征的緣故。另外，已發(fā)現(xiàn)所述鹽形式在穩(wěn)定性方面具有意外特征。在一些實(shí)施例中，富集18f同位素的造影劑的抗壞血酸鹽實(shí)質(zhì)上比其它鹽形式更穩(wěn)定。在一些實(shí)施例中，將式(viii)化合物轉(zhuǎn)化為適用于醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的適合化合物涉及三個(gè)步驟：(1)純化(例如通過(guò)hplc)、(2)溶劑交換和(3)調(diào)配。在一些情況下，通過(guò)hplc純化式(viii)化合物，且化合物的純化、截留和/或解析對(duì)流動(dòng)相的ph值和/或緩沖能力敏感。流動(dòng)相中可含有有效純化化合物的各種試劑，包括乙酸、檸檬酸和/或甲酸改性劑。在一個(gè)特定實(shí)施例中，流動(dòng)相中存在甲酸尤為有效。另外，因?yàn)榛衔锏南疵?例如通過(guò)c-18)可視流動(dòng)相的組成而定，所以還發(fā)現(xiàn)添加劑會(huì)影響溶劑交換。在一些情況下，鹽的調(diào)配可受溶液ph值和鹽形式身分的影響。可調(diào)節(jié)ph值以管理溶劑交換期間的短期放射分解，而相反陰離子選擇可基于長(zhǎng)期抗氧化劑能力。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠選擇適用于本文所述的方法的氟化物物質(zhì)源。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“氟化物物質(zhì)”是指氟原子或包含至少一個(gè)氟原子的原子團(tuán)，其中氟原子能夠與另一種化合物(例如造影劑前驅(qū)體)反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，經(jīng)同位素富集的18f物質(zhì)可通過(guò)在回旋加速器中，由質(zhì)子轟擊[18o]h2o的核反應(yīng)18o(p,n)18f來(lái)產(chǎn)生。所述方法可涉及處理18f物質(zhì)溶液，以去除任何雜質(zhì)，如未反應(yīng)的[18o]h2o。舉例來(lái)說(shuō)，18f物質(zhì)溶液可通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾，其中18f物質(zhì)被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)上，而[18o]h2o被洗脫。接著通過(guò)用溶劑與可選試劑(例如鹽)的各種混合物洗滌陰離子交換柱來(lái)去除18f物質(zhì)，形成含18f溶液。在一些情況下，用鹽(如k2co3或et4nhco3)水溶液洗滌陰離子交換柱。在其它情況下，洗滌(例如用k2co3水溶液洗滌)柱，且將所得溶液稀釋(例如用mecn稀釋)和/或濃縮(例如使用高溫和/或減壓濃縮到干燥)。可獲得無(wú)水[18f]kf和/或[18f]et4nf且使其與化合物或其鹽反應(yīng)。在一些情況下，將含18f溶液在與造影劑前驅(qū)體反應(yīng)之前，先與其它組分組合。舉例來(lái)說(shuō)，可添加一種或一種以上溶劑，以將含18f溶液稀釋到所需濃度。在某些實(shí)施例中，用乙腈(mecn)稀釋含18f溶液。在某些實(shí)施例中，用乙腈(mecn)和t-buoh稀釋含18f溶液。在一些情況下，可通過(guò)暴露于高溫和/或減壓下，將含18f溶液濃縮到干燥，以形成含18f的無(wú)水固體。在一些實(shí)施例中，含18f固體可進(jìn)一步包含一種或一種以上試劑(例如鹽)。含18f固體的化學(xué)組成可視制備含18f溶液所用的試劑的數(shù)目和種類(lèi)而定。舉例來(lái)說(shuō)，可使用碳酸鉀溶液，從陰離子交換柱洗脫18f物質(zhì)，從而產(chǎn)生包含[18f]-kf的含18f固體。在另一實(shí)例中，使用碳酸氫四乙銨溶液，從陰離子交換柱洗脫18f物質(zhì)，從而產(chǎn)生包含[18f]-et4nf的含18f固體。在一些情況下，將包含18f物質(zhì)的溶液加熱到在室溫到約200℃的范圍內(nèi)的溫度。舉例來(lái)說(shuō)，可將包含[18f]-氟化物的溶液加熱到高溫以促進(jìn)溶劑蒸發(fā)(例如到約110℃)。在一些實(shí)施例中，將溶液加熱到在約90-120℃或約100-150℃的范圍內(nèi)的溫度。在一些情況下，將溶液加熱到約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃、約125℃或125℃以上。在一些情況下，將溶液置于以下減壓下：約100mmhg、約125mmhg、約150mmhg、約175mmhg、約200mmhg、約225mmhg、約250mmhg、約275mmhg、約300mmhg、約325mmhg、約350mmhg、約375mmhg、約400mmhg或400mmhg以上。在一些情況下，將溶液置于以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇和/或確定適用于特定工藝的條件。在一些實(shí)施例中，在約150mmhg和約115℃下將溶液濃縮到干燥。在一些實(shí)施例中，在約375mmhg和約115℃下將溶液濃縮到干燥。在一些實(shí)施例中，在約400毫巴和約110-150℃下將溶液濃縮到干燥。在一些實(shí)施例中，在約280毫巴和約95-115℃下將溶液濃縮到干燥。接著使氟化物物質(zhì)和/或試劑(如果存在的話)與造影劑前驅(qū)體在使得造影劑前驅(qū)體通過(guò)親核氟化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為造影劑產(chǎn)物的條件下接觸。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇適用于特定反應(yīng)的條件。舉例來(lái)說(shuō)，氟化物物質(zhì)與造影劑前驅(qū)體的比率可選擇為約1:10,000或1:10,000以上、約1:5000或1:5000以上、約1:3000或1:3000以上、約1:2000或1:2000以上、約1:1000或1:1000以上、約1:500或1:500以上、約1:100或1:100以上、約1:50或1:50以上、約1:10或1:10以上、約1:5或1:5以上，或在一些情況下，約1:1或1:1以上。在一些實(shí)施例中，相對(duì)于造影劑前驅(qū)體的量，氟化物物質(zhì)可以約10mol％，或約5mol％，或約3mol％，或約2mol％，或約1mol％或約0.5mol％，或約0.1mol％，或約0.05mol％，或約0.01mol％存在。在一些實(shí)施例中，氟化物物質(zhì)富集18f同位素。舉例來(lái)說(shuō)，18f物質(zhì)與造影劑前驅(qū)體的比率可選擇為約1:1,000,000或1:1,000,000以上，或約1:500,000或1:500,000以上，或約1:250,000或1:250,000以上，或約1:100,000或1:100,000以上，或約1:50,000或1:50,000以上，或約1:25,000或1:25,000以上，或約1:10,000或1:10,000以上、約1:5000或1:5000以上、約1:3000或1:3000以上、約1:2000或1:2000以上、約1:1000或1:1000以上、約1:500或1:500以上、約1:100或1:100以上、約1:50或1:50以上、約1:10或1:10以上、約1:5或1:5以上，或在一些情況下，約1:1或1:1以上。在一些實(shí)施例中，親核氟化反應(yīng)是在一種或一種以上溶劑(例如有機(jī)溶劑、非有機(jī)溶劑(例如水性溶劑)或其組合)存在下進(jìn)行。在一些情況下，溶劑為極性溶劑或非極性溶劑。在一些實(shí)施例中，溶劑為水溶液，如水。溶劑包含至少約0.001％水、至少約0.01％水、至少約0.1％水、至少約1％水、至少約5％、至少約10％、至少約20％水、至少約30％水、至少約40％水、至少約50％水或50％以上水。在一些情況下，溶劑可包含約0.1％到約100％、約1％到約90％、約1％到約70％、約1％到約50％，或約10％到約50％之間的水。在一些情況下，溶劑包含不超過(guò)約10％水、約5％水、約4％水、約3％水、約2％水、約1％水，或約0.5％水。在一些情況下，溶劑包含約0.01％到約5％之間的水，或約0.01％到約2％之間的水，或約0.1％到約0.2％之間的水。適用于所述方法的溶劑的其它非限制性實(shí)例包括(但不限于)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲基苯)、芳香族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷)和醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇)。溶劑的其它非限制性實(shí)例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、對(duì)甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。在一些實(shí)施例中，在如乙腈的極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。在一些情況下，可選擇溶劑以便減少和/或最小化副產(chǎn)物形成。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的mecn中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的t-buoh中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的mecn與t-buoh的混合物中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的dmf中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的dmso中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，在作為溶劑的thf中進(jìn)行氟化反應(yīng)。在某些實(shí)施例中，可使任選地包含試劑的含18f的無(wú)水固體與造影劑前驅(qū)體(例如甲苯磺酸鹽前驅(qū)體)溶液接觸，且將所得溶液加熱到高溫維持選定的一段時(shí)間。溶液可為例如乙腈溶液。在其它實(shí)施例中，使18f物質(zhì)和試劑(如果存在的話)的溶液與固體造影劑前驅(qū)體或造影劑前驅(qū)體溶液接觸。一些實(shí)施例涉及使造影劑前驅(qū)體與氟化物物質(zhì)在ph值低于約13、低于約12或低于約11的溶液中接觸。在一些情況下，溶液ph值是在約8到約9之間，或在約8到約10之間，或在約7到約8之間。在某些實(shí)施例中，氟化反應(yīng)的ph值范圍大于約6，或大于約7，或在7到13之間且包括7和13、在6到12之間且包括6和12、在7到12之間且包括7和12、在8到12之間且包括8和12、在9到12之間且包括9和12，和在10到12之間且包括10和12。在一些情況下，將包含18f物質(zhì)、造影劑前驅(qū)體和任選的試劑的溶液加熱到高溫維持一段時(shí)間。舉例來(lái)說(shuō)，可將溶液加熱到約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約150℃、約170℃、約200℃、約225℃、約250℃或約250℃以上維持約5分鐘或5分鐘以下、約10分鐘或10分鐘以下、約20分鐘或20分鐘以下、約30分鐘或30分鐘以下的時(shí)間。應(yīng)了解，可使用其它溫度和反應(yīng)時(shí)間。在反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物(例如到室溫)且任選地用如水的溶劑，或如水/乙腈的溶劑混合物稀釋。在一些實(shí)施例中，將反應(yīng)混合物加熱到高溫以促進(jìn)溶劑蒸發(fā)(例如到約95℃)。在一些實(shí)施例中，將溶液加熱到在約55-125℃的范圍內(nèi)的溫度。在一些情況下，將溶液加熱到約65℃、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃或115℃以上。在一些情況下，將溶液置于以下減壓下：約100mmhg、約125mmhg、約150mmhg、約175mmhg、約200mmhg、約225mmhg、約250mmhg、約275mmhg、約300mmhg、約325mmhg、約350mmhg、約375mmhg、約400mmhg或400mmhg以上。在一些情況下，將溶液置于以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇和/或確定適用于特定工藝的條件。在一些實(shí)施例中，將溶液在惰性氣流下在約95℃下濃縮到干燥。在氟化反應(yīng)完成后，任選地對(duì)所得造影劑執(zhí)行一個(gè)或一個(gè)以上純化步驟。在一些情況下，可將造影劑在溶劑中復(fù)原，隨后純化(例如通過(guò)如hplc的色譜)。在一些情況下，將造影劑溶解于水、乙腈或其組合中。在一些實(shí)施例中，在形成包含造影劑和溶劑的溶液后且在純化(例如通過(guò)hplc)前加熱溶液。在一個(gè)特定實(shí)施例中，將造影劑在水/乙腈混合物中復(fù)原且加熱(例如到約90-100℃的溫度)維持約1分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘或30分鐘以上。在加熱混合物之后，可任選地在純化之前冷卻溶液。脫除保護(hù)基所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解將胍官能團(tuán)脫除保護(hù)基的適合條件。如下所討論，可在氟化之前或之后去除保護(hù)基。在一些實(shí)施例中，適合條件包含將包含受保護(hù)的胍官能團(tuán)的化合物暴露于酸。酸可以純形式或以溶液形式添加(例如使得酸濃度為約0.1m、約0.2m、約0.3m、約0.4m、約0.5m、約0.75m，或約1.0m)。在某些實(shí)施例中，氮保護(hù)基為叔丁氧羰基，且用于脫除保護(hù)基步驟的酸為三氟乙酸。在某些實(shí)施例中，脫除保護(hù)基之后，化合物為鹽(例如三氟乙酸鹽)。在一些情況下，用于脫除保護(hù)基的適合條件包含酸性條件?？梢约s2:1、約1:1、約1:2、約1:3或約1:4化合物:酸的比率提供酸。在某些實(shí)施例中，將如式(ii)化合物(或者本發(fā)明的受保護(hù)的氟化造影劑)的造影劑前驅(qū)體脫除保護(hù)基的ph值范圍可等于或小于約4，包括等于或小于約3、等于或小于約2和等于或小于約1。條件可包含一種或一種以上溶劑。本文提供溶劑的非限制性實(shí)例。反應(yīng)可在任何適合溫度下進(jìn)行，且在某些實(shí)施例中，脫除保護(hù)基反應(yīng)是在室溫或高于室溫下進(jìn)行?？墒褂盟鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)(例如柱色譜、hplc、nmr、ms、ir、uv/vis)分析、分離和/或純化產(chǎn)物。在一些情況下，分離出(例如通過(guò)過(guò)濾、結(jié)晶)呈鹽形式的產(chǎn)物。在某些實(shí)施例中，鹽為抗壞血酸鹽。在某些實(shí)施例中，鹽為甲酸鹽。在其它實(shí)施例中，鹽為檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。純化和調(diào)配在一些情況下，造影劑(例如包含式(i)或(v)的化合物)的合成、純化和/或調(diào)配是使用任選地包含箱盒的自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行，其中所述箱盒包含合成模塊和/或純化模塊，和/或調(diào)配模塊。本文描述自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)和箱盒。純化和分離可使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，包括分離技術(shù)，如色譜，或所屬領(lǐng)域中已知的各種分離技術(shù)(例如萃取、蒸餾和結(jié)晶)的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，用溶劑或溶劑混合物作為洗脫劑來(lái)使用高效液相色譜(hplc)以回收產(chǎn)物。在一些情況下，洗脫劑包括水與乙腈的混合物，如20:80水:乙腈混合物。洗脫劑中的水含量可在例如約1％到約30％的范圍內(nèi)。在一些情況下，hplc純化可使用c18柱進(jìn)行。可分析(例如通過(guò)hplc)產(chǎn)物以測(cè)定產(chǎn)率(例如放射化學(xué)產(chǎn)率)和/或放射化學(xué)純度。放射化學(xué)純度可大于約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約97％、約98％、約99％或99％以上。產(chǎn)物的產(chǎn)率百分比可大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于約60％、大于約70％、大于約75％、大于約80％、大于約85％、大于約90％、大于約92％、大于約95％、大于約96％、大于約97％、大于約98％、大于約99％或99％以上。在一些實(shí)施例中，放射化學(xué)產(chǎn)率在15-50％的范圍內(nèi)?？墒褂萌邕^(guò)濾的其它純化技術(shù)進(jìn)一步加工產(chǎn)物。在一些情況下，使用hplc純化造影劑，產(chǎn)生hplc流動(dòng)相與造影劑的溶液。隨后可通過(guò)c-18樹(shù)脂(例如c18濾筒)過(guò)濾將hplc流動(dòng)相交換為抗壞血酸或其鹽的溶液和乙醇溶液。在一些實(shí)施例中，將hplc流動(dòng)相與造影劑的溶液通過(guò)c-18樹(shù)脂過(guò)濾，其中造影劑保留在樹(shù)脂上且其它組分(如乙腈和/或其它溶劑或組分)通過(guò)洗脫去除?？捎每箟难峄蚱潲}的溶液進(jìn)一步洗滌c-18樹(shù)脂，且丟棄濾液。為回收純化的造影劑，用如乙醇的溶劑洗滌c-18樹(shù)脂，且任選地用如本文所述的抗壞血酸溶液或其鹽進(jìn)一步稀釋所得溶液。任選地將回收的產(chǎn)物與一種或一種以上如抗壞血酸或其鹽的穩(wěn)定劑組合。舉例來(lái)說(shuō)，可用抗壞血酸或其鹽的溶液進(jìn)一步稀釋包含純化的造影劑的溶液。如本文所述，可通過(guò)包含箱盒的自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)來(lái)制備調(diào)配物。在一些情況下，包含造影劑產(chǎn)物的溶液可經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾(例如使用13mm直徑的密理博(millipore),密理克斯(millex)pvdf0.22μm滅菌過(guò)濾器)到無(wú)菌產(chǎn)物小瓶中。無(wú)菌產(chǎn)物小瓶可為市售的預(yù)先滅菌單元，也就是說(shuō)在制造工藝期間不打開(kāi)，因?yàn)槿魏卧煊皠?或其它組分)都可在使用之前通過(guò)隔膜來(lái)無(wú)菌插入。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠選擇適合小瓶和制造組件，包括市售的預(yù)先滅菌單元，包含0.22μm孔徑膜排氣過(guò)濾器和品質(zhì)控制取樣注射器。在無(wú)菌過(guò)濾之后，可將個(gè)別劑量填充到注射器中，加以標(biāo)記，并運(yùn)送到臨床地點(diǎn)。本文描述給藥投與技術(shù)、用于合成造影劑的試劑盒、箱盒、方法和系統(tǒng)(例如自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng))和測(cè)試程序。在一些實(shí)施例中，將產(chǎn)物分配到3或5ml注射器中且加以標(biāo)記以便分發(fā)。標(biāo)簽可以放射性藥劑學(xué)制備且施加到注射器護(hù)罩(syringeshield)和運(yùn)送容器上。其它標(biāo)簽可提供在裝運(yùn)容器中以便包括在臨床地點(diǎn)記錄中。造影劑用途在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供造影方法，包括對(duì)個(gè)體造影的方法，其包括通過(guò)注射、輸液或任何其它投與方法向個(gè)體投與包括本發(fā)明造影劑(也就是式(i)化合物，包括式(v)化合物，如(但不限于)造影劑-1)的組合物或調(diào)配物，和對(duì)個(gè)體的相關(guān)區(qū)域造影。相關(guān)區(qū)域可包括(但不限于)心臟、心臟的一部分、心血管系統(tǒng)、心血管、血管(例如動(dòng)脈和/或靜脈)、腦、胰腺、腎上腺、其它器官和腫瘤。如本文所述，造影劑-1包含下式：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、游離堿組合。在一些實(shí)施例中，造影劑-1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包含下式：其中為相反陰離子。在某些實(shí)施例中，為甲酸根或抗壞血酸根。在一些實(shí)施例中，x為檸檬酸根或三氟乙酸根。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的方法包括(a)向個(gè)體投與包括本發(fā)明造影劑(包括(但不限于)造影劑-1)的組合物，和(b)采集個(gè)體的至少一部分的至少一個(gè)圖像。在一些情況下，采集步驟采用正電子發(fā)射斷層攝影法(pet)以便觀測(cè)個(gè)體的至少一部分內(nèi)的造影劑分布。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，使用本發(fā)明方法的造影可包括個(gè)體的全身造影，或相關(guān)個(gè)體的特定身體區(qū)域、器官或組織的造影。舉例來(lái)說(shuō)，若個(gè)體已知患有或懷疑患有心肌缺血，則本發(fā)明的方法可用以對(duì)個(gè)體的心臟造影。在一些實(shí)施例中，造影可限于心臟或可包括心臟和其相關(guān)血管結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑(包括(但不限于)造影劑-1)用以監(jiān)測(cè)和/或評(píng)估交感神經(jīng)系統(tǒng)(sns)的某些方面。sns在正常心臟調(diào)節(jié)和/或心臟衰竭產(chǎn)生和/或進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制中起作用。一般而言，在心肌損傷(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血壓)之后，誘導(dǎo)sns的補(bǔ)償性活化以有助于維持足夠心輸出量。持續(xù)的心臟sns提高可引起心臟去甲腎上腺素(ne)釋放提高、β1腎上腺素能受體下調(diào)和/或ne轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)下調(diào)，其可導(dǎo)致ne溢流。ne含量提高可歸因于心臟肌細(xì)胞肥大、纖維母細(xì)胞活化、膠原蛋白沉積和/或肌細(xì)胞凋亡，其可導(dǎo)致心室重塑和/或易引起心律不齊。在一些實(shí)施例中，評(píng)估個(gè)體中神經(jīng)遞質(zhì)的變化和/或存在，和關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)的某些參數(shù)提供關(guān)于心臟事件的反饋。舉例來(lái)說(shuō)，評(píng)估個(gè)體中的net可用以提供關(guān)于心臟事件和/或?qū)e的心臟暴露的反饋。在一些情況下，神經(jīng)遞質(zhì)為除ne外的單胺。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)遞質(zhì)為ne。利用靶向net的造影劑容許對(duì)net位置、濃度、密度和/或分布造影且還可用以檢測(cè)net隨時(shí)間的變化，例如通過(guò)采集個(gè)體或個(gè)體區(qū)域中的第一net圖像；獲得所述個(gè)體或個(gè)體區(qū)域中的后續(xù)net圖像，和比較第一圖像與后續(xù)圖像。圖像之間的差異可提供關(guān)于個(gè)體或個(gè)體區(qū)域中net狀態(tài)變化的信息?？稍u(píng)估net參數(shù)(例如位置、密度、濃度和/或分布)隨時(shí)間的變化且與疾病發(fā)作、進(jìn)展和/或消退相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施例中，一種方法包含向個(gè)體投與一劑醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物(例如造影劑-1)，和采集所述個(gè)體的一部分的至少一個(gè)圖像，其中所述圖像允許評(píng)估和/或檢測(cè)個(gè)體中的net。在一些情況下，檢測(cè)包含檢測(cè)net含量(例如濃度)、檢測(cè)net密度、檢測(cè)net功能和/或檢測(cè)net定位。在一些實(shí)施例中，net(例如密度、定位、濃度、功能)變化可用以評(píng)估病狀、疾病和/或病癥的存在和/或不存在。舉例來(lái)說(shuō)，在一些情況下，net變化可用以評(píng)估個(gè)體的心臟交感神經(jīng)支配和/或心肌交感神經(jīng)功能。舉例來(lái)說(shuō)，個(gè)體的一部分(例如心臟)中的net濃度提高或降低可指示個(gè)體的所述部分中的心臟交感神經(jīng)支配。在一些情況下，net功能受損的個(gè)體是與心臟衰竭和/或快速心肌重組相關(guān)。在一些實(shí)施例中，靶向net的造影劑還可用以觀察、估計(jì)和/或定量到組織的局部血流。更特定而言，可能存在以下情況：其中在心肌中觀察到的造影劑含量(或放射性)與正常值相比降低或在臨限值以下。此信號(hào)減小可存在多種原因，其一可為流到和流經(jīng)心肌的血流減少。為確定原因，可使用適用于檢測(cè)血流的不同造影劑和/或不同造影模態(tài)對(duì)個(gè)體造影。比較使用不同方法獲得的圖像可揭示來(lái)自靶向net的造影劑的信號(hào)的減小或不存在是否可歸因于血流而非net含量、活性和其類(lèi)似因素的差異。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，可例如在投與造影劑之后立即對(duì)心肌連續(xù)造影，以觀察造影劑移到心臟中。這些連續(xù)圖像應(yīng)產(chǎn)生關(guān)于流經(jīng)心臟的血流的信息。還獲得稍后的圖像，其揭示流入和流出心臟的血流的較穩(wěn)態(tài)以及心臟中的血液滯留。以此方式，可從如上所述的net密度、定位、濃度和功能的局部或區(qū)域性變化來(lái)區(qū)分全局、局部或區(qū)域性血流改變。在一些實(shí)施例中，靶向net的造影劑用以評(píng)估治療劑和/或治療改變net的能力。舉例來(lái)說(shuō)，可將在治療性處理前從投與造影劑(包括(但不限于)造影劑-1)的個(gè)體采集的圖像與在治療性處理個(gè)體后從同一個(gè)體采集的圖像相比較以確定治療是否已影響個(gè)體的net位置、濃度和/或密度。類(lèi)似地，在不同時(shí)間和/或在治療之前和之后的圖像可用以檢測(cè)個(gè)體中net隨時(shí)間和/或治療的變化。在一些方面中，采集全局圖像(例如全局net圖像)，且在本發(fā)明的其它方面中，在投與靶向net的造影劑后采集區(qū)域性圖像(例如區(qū)域性net圖像)，其中全局圖像為整個(gè)或?qū)嵸|(zhì)上整個(gè)器官(例如心臟、腎臟、胰腺)的圖像，且區(qū)域性圖像為器官的僅一部分的圖像?？墒褂萌鏿et系統(tǒng)、spect系統(tǒng)或任何其它適合造影系統(tǒng)的圖像收集系統(tǒng)來(lái)采集圖像。在一些實(shí)施例中，圖像可經(jīng)單一時(shí)間間隔采集，且在其它實(shí)施例中，其可作為在投與時(shí)或在稍后時(shí)刻開(kāi)始的相同或不同采集持續(xù)時(shí)間的一系列圖像采集。在一些實(shí)施例中，提供診斷或幫助診斷疾病或病狀、評(píng)估疾病或病狀治療功效，或?qū)σ阎驊岩苫加懈淖兘桓猩窠?jīng)支配的心血管疾病或病狀的個(gè)體造影的方法。心血管疾病可為心臟或由血管系統(tǒng)供血的其它器官或組織的任何疾病。血管系統(tǒng)包括冠狀動(dòng)脈，和向外周血管系統(tǒng)和腦供血的所有外周動(dòng)脈，以及靜脈、小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管。在許多情況下，因?yàn)樵S多心臟疾病(包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經(jīng)病變、心肌缺血和心律不齊)的病理生理學(xué)中牽涉到心臟神經(jīng)支配異常，所以可檢驗(yàn)心臟神經(jīng)支配。心臟的心血管疾病的其它非限制性實(shí)例包括如冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛、充血性心臟衰竭、心肌癥(先天性或后天性)、心律不齊或心臟瓣膜病的疾病。在一些實(shí)施例中，本文所公開(kāi)的方法適用于監(jiān)測(cè)和測(cè)量心臟神經(jīng)支配。舉例來(lái)說(shuō)，本文所述的方法可測(cè)定存在或不存在心臟神經(jīng)支配。心臟病狀可包括不由疾病所致，但由例如創(chuàng)傷性損傷、手術(shù)損傷的損傷引起的損害。在一些實(shí)施例中，本文所述的方法可用于測(cè)定心臟交感神經(jīng)支配的全局或區(qū)域性變化。在一些情況下，可投與本發(fā)明的造影劑的個(gè)體可具有表明與心臟神經(jīng)支配異常相關(guān)的疾病或病狀的征兆或癥狀。在一些情況下，使用造影劑可用以診斷早期或疾病前病狀，其指示個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)提高。本文所述的造影方法可用以檢測(cè)已診斷為患有與心臟神經(jīng)支配異常相關(guān)的疾病或病狀的個(gè)體，或不具有此疾病或病狀史或未診斷出此疾病或病狀的個(gè)體的心臟神經(jīng)支配。在其它情況下，所述方法可用以獲得診斷或有助于診斷與心臟神經(jīng)支配異常相關(guān)的疾病或病狀的測(cè)量值。在一些情況下，個(gè)體可能已接受針對(duì)與心臟神經(jīng)支配異常相關(guān)的疾病或病狀的藥物療法，而在其它情況下，個(gè)體可能未接受針對(duì)與心臟神經(jīng)支配異常相關(guān)的疾病或病狀的療法。在一些實(shí)施例中，所述方法可用以評(píng)估疾病或病狀治療功效。舉例來(lái)說(shuō)，可在治療影響個(gè)體心臟的病狀之前、期間和/或之后使用本文所述的對(duì)比劑/造影劑觀測(cè)心臟。這種觀測(cè)可用以評(píng)估疾病或病狀，且有助于選擇個(gè)體的治療方案，例如療法、手術(shù)、藥物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物用于測(cè)定個(gè)體中存在或不存在腫瘤。在一些實(shí)施例中，腫瘤為表現(xiàn)net的腫瘤。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑用于測(cè)定個(gè)體中對(duì)腫瘤療法的反應(yīng)。測(cè)定腫瘤存在和/或測(cè)定個(gè)體中對(duì)腫瘤療法的反應(yīng)的方法可依循如針對(duì)個(gè)體造影的方法所述相同或類(lèi)似的方法。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)是作為造影劑與正電子發(fā)射斷層攝影法(pet)或其它造影方法(包括(但不限于)單光子發(fā)射電腦斷層攝影法(spect)造影)組合使用。在一些情況下，在向個(gè)體投與造影劑-1之后，可使用pet造影對(duì)個(gè)體的心臟交感神經(jīng)元造影。舉例來(lái)說(shuō)，可向個(gè)體投與造影劑-1且使用pet對(duì)個(gè)體造影。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，pet為非侵入性技術(shù)，其允許歷經(jīng)一段時(shí)間獲得單一個(gè)體的連續(xù)圖像和測(cè)量值。所用的pet造影可使用已知系統(tǒng)、方法和/或設(shè)備來(lái)進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，使用心臟造影系統(tǒng)進(jìn)行pet造影。心臟造影系統(tǒng)可包括pet造影功能；且控制單元經(jīng)配置以在向個(gè)體投與造影劑-1之前、期間和/或之后驅(qū)動(dòng)造影功能對(duì)相關(guān)個(gè)體的一部分進(jìn)行pet造影程序。在一些情況下，控制單元經(jīng)配置以驅(qū)動(dòng)造影功能進(jìn)行pet造影程序?？刂茊卧砂娔X系統(tǒng)和/或軟件。在這種情況下，電腦系統(tǒng)可經(jīng)編程或配置以執(zhí)行采集和/或分析圖像的所需方法。此外，系統(tǒng)可包括可被機(jī)器讀取的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)設(shè)備，其包含一組可由機(jī)器執(zhí)行的指令以進(jìn)行采集和/或分析圖像的所需方法。造影系統(tǒng)(例如心臟造影系統(tǒng))和其組件為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。許多造影系統(tǒng)和組件(例如相機(jī)、分析圖像的軟件)為已知和市售的，例如西門(mén)子(siemens)拜奧格拉夫(biograph)-64掃描儀或適用于造影的其它掃描儀。在一些實(shí)施例中，圖像數(shù)據(jù)是以清單模式(listmode)采集，且這些清單數(shù)據(jù)可用以產(chǎn)生靜態(tài)、動(dòng)態(tài)或門(mén)控圖像。采集圖像的適當(dāng)時(shí)段可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，且可視心臟造影系統(tǒng)、造影劑(例如投與量、造影劑組成、個(gè)體參數(shù)、相關(guān)區(qū)域)而變。如本文所用，“采集圖像的時(shí)段”或“圖像采集時(shí)段”可為獲得單一連續(xù)圖像的時(shí)段，和/或可為獲得一個(gè)或一個(gè)以上個(gè)別不連續(xù)圖像的時(shí)段。因此，圖像采集時(shí)段可為采集個(gè)體的一個(gè)或一個(gè)以上區(qū)域的一個(gè)或一個(gè)以上圖像的時(shí)段。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“清單模式”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義。關(guān)于pet，清單模式為可最初收集用以產(chǎn)生pet圖像的數(shù)據(jù)的形式。在清單模式中，重合事件(coincidenceevent)的各者或一部分(也就是所檢測(cè)光子對(duì)的一部分中的各者)產(chǎn)生事件清單的輸入項(xiàng)。各輸入項(xiàng)包括各種信息，包括(但不限于)涉及哪些檢測(cè)器、所檢測(cè)光子的能量、檢測(cè)時(shí)間和/或是否存在心臟門(mén)控標(biāo)記(cardiacgatingmark)。信息可通過(guò)重新格化存儲(chǔ)(rebinning)和/或直方圖化(histogramming)過(guò)程轉(zhuǎn)換成一個(gè)或一個(gè)以上圖像，其中將各對(duì)檢測(cè)器的事件的全部或一部分加和，接著得到投影集(例如呈正弦圖形式，其中正弦圖中的各片層、各水平線表示以既定角度重合的投影)。清單模式可與“直方圖模式”形成對(duì)比，在所述直方圖模式中在采集期間完成加和以使得僅原始數(shù)據(jù)為正弦圖。在一些實(shí)施例中，可采用直方圖模式。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與造影劑-1后的圖像采集時(shí)段可在約0秒到約60分鐘之間、在約1分鐘到約30分鐘之間、在約5分鐘到約20分鐘之間，或至少約1分鐘、至少約3分鐘、至少約5分鐘、至少約6分鐘、至少約7分鐘、至少約8分鐘、至少約9分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘、至少約2小時(shí)、至少約3小時(shí)、至少約4小時(shí)、至少約5小時(shí)或5小時(shí)以上。在一些實(shí)施例中，圖像采集時(shí)段可在向個(gè)體投與造影劑-1之前開(kāi)始。舉例來(lái)說(shuō)，圖像采集時(shí)段可在向個(gè)體投與造影劑-1之前超過(guò)約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘、約1分鐘、約0分鐘開(kāi)始。在一些實(shí)施例中，造影可在造影時(shí)段內(nèi)連續(xù)進(jìn)行，或圖像可以一定時(shí)間間隔采集，如周期性或門(mén)控造影。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)是在乙醇/抗壞血酸中提供。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)是以包含乙醇、抗壞血酸(例如抗壞血酸鈉)和水的組合物的形式提供。在一些情況下，組合物包含小于約20重量％乙醇、小于約15重量％乙醇、小于約10重量％乙醇、小于約8重量％乙醇、小于約6重量％乙醇、小于約5重量％乙醇、小于約4重量％乙醇、小于約3重量％乙醇或3重量％以下乙醇。在一些情況下，組合物包含小于約100mg/ml、小于約75mg/ml、小于約60mg/ml、小于約50mg/ml、小于約40mg/ml、小于約30mg/ml、小于約20mg/ml、小于約10mg/ml或10mg/ml以下抗壞血酸(例如抗壞血酸鈉)的水溶液。造影劑-1的非限制性例示性調(diào)配物包括約5重量％乙醇和約50mg/ml抗壞血酸。在一個(gè)特定非限制性實(shí)施例中，包含式(vi)或(vii)的化合物是以包含小于約5重量％乙醇和小于約50mg/ml抗壞血酸鈉于水中的水溶液形式提供。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，在抗壞血酸存在下，造影劑-1的至少一部分可以抗壞血酸鹽的形式存在，使得造影劑-1具有下式：其中為抗壞血酸根。包含本發(fā)明造影劑(例如造影劑-1)的組合物的其它組分可視向個(gè)體投與的模式來(lái)選擇。各種投與模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，其將本發(fā)明的藥劑有效遞送到所需組織、細(xì)胞、器官或體液。在一些實(shí)施例中，使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法靜脈內(nèi)投與(例如靜脈內(nèi)彈丸式注射)本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)。如本文所用，“向個(gè)體投與”的劑量意指進(jìn)入個(gè)體體內(nèi)的造影劑(例如造影劑-1)的量。在一些實(shí)施例中，造影劑的投與體積可在0到約3ml之間、在3ml到約5ml之間或在5ml到約10ml之間。在一些實(shí)施例中，由于如以下的因素：造影劑(如造影劑-1)部分殘留在用以向個(gè)體投與造影劑的注射器、管、針或其它設(shè)備中，在準(zhǔn)備用于投與的注射器或其它設(shè)備中測(cè)量或測(cè)定的造影劑(如造影劑-1)的量可能大于向個(gè)體投與的劑量中的量。在一些實(shí)施例中，注射造影劑之后使用與投與造影劑所用相同的管、針、孔口(port)等將生理食鹽水沖洗注射到個(gè)體體內(nèi)。沖洗可在投與造影劑-1之后立即或在投與之后至多約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約5分鐘或5分鐘以上進(jìn)行。在一些實(shí)施例中，沖洗可進(jìn)行0到10秒之間、10秒到25秒之間，或25秒到60秒之間。用于沖洗的鹽水或其它試劑的體積可為至多約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml、約15ml、約20ml或20ml以上。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，在使用注射器或其它容器投與造影劑-1的實(shí)施例中，向個(gè)體投與的造影劑-1的真實(shí)量可針對(duì)殘留在容器中的任何造影劑-1加以校正。舉例來(lái)說(shuō)，殘留在容器中，和從容器輸送造影劑并輸入到個(gè)體內(nèi)的管和針或遞送儀器中的放射性的量可在向個(gè)體投與造影劑之后測(cè)定，且放射性的起始量與投與后殘留量之間的差表示遞送到個(gè)體內(nèi)的量。在一些情況下，容器或注射設(shè)備(例如導(dǎo)管、注射器)可在投與造影劑-1之后用溶液(例如鹽水溶液)沖洗。用于注射的本發(fā)明造影劑(例如造影劑-1)的組合物可在注射器中制備。造影劑可通過(guò)放射性藥劑學(xué)(例如使用本文所述的方法)和/或pet制造中心制備且提供給保健專(zhuān)業(yè)人員來(lái)投與。需要時(shí)，造影劑-1的劑量可用鹽水稀釋(例如本文所述)以獲得實(shí)際劑量體積。舉例來(lái)說(shuō)，如果造影劑-1的活性濃度如此高以致個(gè)體的適當(dāng)劑量?jī)H需約0.1ml，那么可例如用無(wú)菌鹽水稀釋溶液，因此注射器含有約0.5ml到約6ml或6ml以上造影劑-1溶液以供投與。在一些實(shí)施例中，造影劑-1的注射體積在0.5到約5ml、約1到約4ml、約2到約3ml之間、至少約0.5ml、約1ml、約2ml、約3ml、約4ml、約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml或10ml以上。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解如何稀釋造影劑-1以產(chǎn)生足夠的投與劑量體積。在一些方面中，造影劑-1是在如小瓶、瓶或注射器的容器中提供，且必要時(shí)可轉(zhuǎn)移到如注射器的適合容器中以供投與。包含本發(fā)明造影劑(例如造影劑-1)的組合物的組分可視向個(gè)體投與的模式來(lái)選擇。將本發(fā)明的造影劑有效遞送到所需組織、細(xì)胞、器官或體液的各種投與模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知。在一些實(shí)施例中，使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法靜脈內(nèi)投與(例如靜脈內(nèi)彈丸式注射)造影劑。造影劑的適用投與劑量和特定投與模式將視如以下的因素而變：年齡、體重和待造影的特定區(qū)域，以及所用的特定造影劑、所預(yù)期的診斷用途，和調(diào)配物形式(例如懸浮液、乳液、微球體、脂質(zhì)體，或其如本文所述的類(lèi)似形式)，且將為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易知。在一個(gè)實(shí)施例中，造影劑-1通常在鹽水溶液中，以約0.1到約20mci之間的劑量(和劑量范圍和其中特定劑量的所有組合和子組合，且如下所述)或約0.5到約14mci之間的劑量通過(guò)靜脈內(nèi)注射投與。使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知和/或如本文所述的技術(shù)進(jìn)行造影。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，依據(jù)給藥研究，可依據(jù)向個(gè)體投與的所需最大劑量確定本發(fā)明造影劑(例如造影劑-1)的量，放射劑量限于約5rem(對(duì)于重要器官，例如膀胱)，和/或約1rem有效劑量(ed)或1rem以下。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，投與造影劑-1的最大所需劑量或總量在約8mci到約13mci之間。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，投與造影劑-1的最大所需劑量或總量在約10mci到約13mci之間。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，投與造影劑-1的最大所需劑量或總量在約8mci到約10mci之間。在一些實(shí)施例中，所需劑量可小于或等于約15mci、小于或等于約14mci、小于或等于約13mci、小于或等于約12mci、小于或等于約11mci，或小于或等于約10mci，給藥時(shí)段為至多約10分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約6小時(shí)、約12小時(shí)、約24小時(shí)或約48小時(shí)。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與的最大造影劑-1劑量可小于每日每約50kg體重約14μg。也就是說(shuō)，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與的包含造影劑-1的組合物的最大劑量可小于每日每公斤體重約0.28μg造影劑-1。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與的造影劑-1的總量在約0.1mci到約30mci之間，或在約0.5mci到約20mci之間。在一些實(shí)施例中，向個(gè)體投與的造影劑-1的總量小于或等于約50mci、小于或等于約40mci、小于或等于約30mci、小于或等于約20mci、小于或等于約18mci、小于或等于約16mci、小于或等于約15mci、小于或等于約14mci、小于或等于約13mci、小于或等于約12mci、小于或等于約10mci、小于或等于約8mci、小于或等于約6mci、小于或等于約4mci、小于或等于約2mci、小于或等于約1mci，或小于或等于約0.5mci。投與總量可基于在至多或至少約30秒、約1分鐘、約10分鐘、約30分鐘、約1小時(shí)、約2小時(shí)、約6小時(shí)、約12小時(shí)、約24小時(shí)、約48小時(shí)或約1周的時(shí)段內(nèi)向個(gè)體投與的單次劑量或多次劑量來(lái)確定。在本發(fā)明的一些方面中，向個(gè)體投與約10到約13mci之間，或約8到約10mci之間的造影劑-1，且第一圖像采集時(shí)段在投與(例如注射)時(shí)開(kāi)始或在投與造影劑-1之前大于約0分鐘、約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘開(kāi)始。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一次造影持續(xù)至少約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘、約120分鐘或120分鐘以上。在第一造影時(shí)段之后，個(gè)體可在投與造影劑-1后的至多約1、約2、約3、約4、約5、約6或6小時(shí)以上的期間經(jīng)歷一個(gè)或一個(gè)以上其它圖像采集時(shí)段。一個(gè)或一個(gè)以上其它圖像采集時(shí)段的持續(xù)時(shí)間可在約3到約40分鐘、約5到約30分鐘、約7到約20分鐘、約9到約15分鐘之間，且可為約10分鐘。在一些實(shí)施例中，個(gè)體在第一次注射造影劑-1后可返回一次、兩次或三次或三次以上以便進(jìn)行其它造影，其中可投與第二次、第三次或第三次以上造影劑-1注射。個(gè)體的造影劑-1的投與和圖像采集方法的非限制性實(shí)例包含向個(gè)體注射約10到約13mci之間或約8到約10mci之間的造影劑-1，其中圖像采集在注射之前不到約10分鐘起始且持續(xù)約60分鐘。在一些實(shí)施例中，在注射造影劑-1后，個(gè)體經(jīng)歷其它圖像采集約10分鐘、或約20分鐘、或約30分鐘、或約40分鐘、或約50分鐘、或約60分鐘、約1小時(shí)，或約2小時(shí)，或約3小時(shí)，或約4小時(shí)和約4小時(shí)，或約5小時(shí)，或約6小時(shí)，或約7小時(shí)，或約8小時(shí)。在一些實(shí)施例中，還可使用專(zhuān)用于組織血流的試劑、使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行研究。接著可利用來(lái)自這些研究的圖像區(qū)分來(lái)自例如藥劑-1的圖像中所見(jiàn)的由net變化所致的異常與全局、區(qū)域性或局部血流改變所致的異常。例示性箱盒和反應(yīng)系統(tǒng)在一些實(shí)施例中，提供用于合成本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)的系統(tǒng)、方法、試劑盒和箱盒。在一些實(shí)施例中，可使用包含拋棄式或單次使用式箱盒的自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)制備造影劑。所述箱盒可包含所有非放射性試劑、溶劑、管、閥、反應(yīng)容器，和制備既定批次造影劑所必需的其它裝置和/或組件。通過(guò)簡(jiǎn)單改變所述箱盒，所述箱盒使得反應(yīng)系統(tǒng)具有在最小的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)下制造多種不同造影劑的靈活性。術(shù)語(yǔ)“箱盒”意指一件裝置，其經(jīng)設(shè)計(jì)成以自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)的可動(dòng)部分的機(jī)械運(yùn)動(dòng)從箱盒外(也就是外部)控制箱盒操作的方式可卸除且可互換地裝配到自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)上。在某些實(shí)施例中，箱盒包含線性排列的閥，其各自連接到可通過(guò)針刺隔膜密封小瓶或者通過(guò)氣密性對(duì)插接頭(marryingjoint)連接各種試劑、濾筒、注射器和/或小瓶的孔口。各閥可具有凸-凹接頭(male-femalejoint)，其與自動(dòng)化合成器的相應(yīng)移動(dòng)臂連接。當(dāng)箱盒連接到自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)時(shí)，所述臂的外旋轉(zhuǎn)可控制閥的打開(kāi)或關(guān)閉。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)的其它可動(dòng)部分經(jīng)設(shè)計(jì)成夾在注射器柱塞尖端上，從而提高或壓低注射器筒。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可進(jìn)一步包括控制器和與控制器電通信的一個(gè)或一個(gè)以上可控閥。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)還可包括其它容器、閥、傳感器、加熱器、加壓元件等與控制器電通信。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可由使用適用于控制閥打開(kāi)和關(guān)閉、加熱、冷卻、壓力水平、流體運(yùn)動(dòng)、流速等的軟件的控制器操作。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可任選地包括電腦操作系統(tǒng)、軟件、控制器等，或其它組件。另外，自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可包含箱盒座架。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)(例如親核反應(yīng)系統(tǒng))的實(shí)例包括(但不限于)伊克斯泊羅拉(explora)gn或rn合成系統(tǒng)(美國(guó)西門(mén)子醫(yī)療系統(tǒng)集團(tuán)(siemensmedicalsolutionsusa,inc.))、ge-示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)-mx合成系統(tǒng)(通用醫(yī)療集團(tuán)(gehealthcare))、?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zeiglermodular-lab)合成系統(tǒng)等，其通?？稍趐et制造設(shè)施獲得。自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可進(jìn)行如圖2中概述的眾多步驟，包括(但不限于)提供18f氟化物物質(zhì)和造影劑前驅(qū)體(任選地呈溶液形式(例如本文所述，例如造影劑前驅(qū)體-1的乙腈溶液))、放射性標(biāo)記反應(yīng)(例如18f物質(zhì)與造影劑前驅(qū)體反應(yīng)形成造影劑)(任選地在合成模塊中)、純化(例如通過(guò)制備型hplc)、溶劑交換(例如通過(guò)seppak)、無(wú)菌過(guò)濾，并釋放到容器中。在一些實(shí)施例中，自動(dòng)化反應(yīng)系統(tǒng)可利用包含反應(yīng)模塊與純化模塊和/或調(diào)配模塊流體連接的箱盒。圖3和4展示與用于合成造影劑的包含反應(yīng)模塊、純化模塊和/或調(diào)配模塊的例示性反應(yīng)系統(tǒng)連接的箱盒的示意圖。圖5展示用于合成造影劑的包含反應(yīng)模塊的例示性反應(yīng)系統(tǒng)的示意圖。舉例來(lái)說(shuō)，反應(yīng)模塊可包括反應(yīng)室，其中進(jìn)行造影劑前驅(qū)體向造影劑的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)模塊可包括氟化物物質(zhì)源(例如18f)、造影劑前驅(qū)體源、試劑源(例如鹽)和如溶劑的其它組分的其它來(lái)源，其各自可任選地與反應(yīng)室流體連接。反應(yīng)模塊還可包含陰離子交換柱以便純化氟化物物質(zhì)，隨后引入反應(yīng)室中。反應(yīng)時(shí)，將所得造影劑產(chǎn)物從反應(yīng)模塊轉(zhuǎn)移到純化模塊以供進(jìn)一步加工、處理和/或純化。純化模塊可包括例如與一種或一種以上用作洗脫劑的溶劑源流體連接的柱子(例如hplc柱)。純化模塊可進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑源(例如抗壞血酸或其鹽)，其可在純化(例如通過(guò)hplc)時(shí)添加到造影劑中。接著將純化的造影劑轉(zhuǎn)移到調(diào)配模塊中，在所述調(diào)配模塊中可進(jìn)行進(jìn)一步純化和調(diào)配。調(diào)配模塊可包括用于溶劑交換的c-18柱和/或用于無(wú)菌過(guò)濾的過(guò)濾器。在另一個(gè)實(shí)施例中，箱盒包含反應(yīng)模塊和調(diào)配模塊。本發(fā)明的反應(yīng)模塊可包括18f源、去除未反應(yīng)的[18o]h2o的陰離子交換柱、銨鹽源、18f的稀釋劑源、造影劑前驅(qū)體(例如圖1中所示的造影劑前驅(qū)體-1，或其它造影劑前驅(qū)體)源、反應(yīng)混合物的mecn/h2o稀釋劑源、供18f與造影劑前驅(qū)體反應(yīng)的反應(yīng)容器、固相萃取柱(例如c18柱或其它適合柱子)與反應(yīng)容器流體連通。陰離子交換柱包括固體吸附劑吸附18f。未反應(yīng)的[18o]h2o和殘余反應(yīng)雜質(zhì)通過(guò)陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)而不吸附于吸附劑上。反應(yīng)模塊還包括與陰離子交換柱流體連通的洗滌溶液源以便提供洗滌溶液以將18f從吸附劑上洗脫出，且包括與陰離子交換柱流體連通的洗脫劑源(例如呈h2o/mecn形式，或包含鹽的其它適合洗脫劑)以便將造影劑產(chǎn)物從吸附劑上洗脫出。反應(yīng)模塊還可包括所洗脫18f的稀釋劑源。本發(fā)明的裝置的調(diào)配模塊可與反應(yīng)模塊流體連通且可包括固相萃取濾筒，其包括固體吸附劑(例如c-18或其它適合吸附劑)以吸附稀釋的造影劑、與固相萃取濾筒流體連通的洗滌溶液源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其它適合洗滌溶液)以便提供洗滌溶液以洗掉吸附劑上的任何剩余雜質(zhì)，和與固相萃取濾筒流體連通的洗脫流體源(例如乙醇/h2o，或其它適合洗脫流體)以便將造影劑產(chǎn)物從吸附劑上洗脫出。調(diào)配模塊還可包括稀釋劑源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其它適合稀釋劑)以便稀釋洗脫的造影劑。調(diào)配模塊還可與滅菌過(guò)濾器(例如密理博(millipore)密理克斯(millex)gvpvdf滅菌過(guò)濾器，或其它適合的滅菌過(guò)濾器)流體連通。在一些實(shí)施例中，使用自動(dòng)化合成模塊合成本發(fā)明的造影劑(例如造影劑-1)的通用程序如下。向合成模塊提供[18f]氟化物物質(zhì)(例如含于水溶液中)。在一些情況下，通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾氟化物物質(zhì)(例如含于水溶液中)以去除未反應(yīng)的[18o]h2o，其中[18f]-氟化物物質(zhì)被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。柱子用溶液(例如堿水溶液)洗滌以將[18f]-氟化物物質(zhì)洗脫到反應(yīng)容器中。稀釋(例如用mecn)所得溶液，接著濃縮到干燥(例如使用高溫和減壓)。任選地在一種或一種以上試劑(例如活化劑)存在下將所得物質(zhì)暴露于造影劑前驅(qū)體(例如造影劑前驅(qū)體-1)的溶液。任選地將溶液加熱一段時(shí)間(例如到90-110℃且維持5-15分鐘)，接著冷卻。將溶液蒸干(例如使用高溫和/或減壓)，接著在復(fù)原溶液(例如h2o/mecn)中復(fù)原，接著使用所選洗脫劑(例如nh4hco2在h2o/mecn中的溶液)純化(例如通過(guò)在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp柱上hplc)。收集產(chǎn)物，任選地稀釋(例如用抗壞血酸溶液)，接著轉(zhuǎn)移到調(diào)配模塊。在一個(gè)特定實(shí)施例中，提供箱盒用于自動(dòng)化合成模塊，例如ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)mx合成模塊。在一個(gè)實(shí)施例中，箱盒包含經(jīng)特別設(shè)計(jì)用于自動(dòng)化合成模塊(例如ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)mx合成模塊)的模制活栓歧管的拋棄式滅菌總成。個(gè)別歧管是以線性或非線性方式連接以形成規(guī)定制備造影劑(例如造影劑-1)中所用的試劑的流動(dòng)路徑的定向陣列(directionalarray)。在一些實(shí)施例中，箱盒主體含有至少一個(gè)包含多個(gè)歧管位置(例如活栓)的歧管。舉例來(lái)說(shuō)，主體可包含至少一根、二根、三根、四根或四根以上歧管。箱盒可包含1到20個(gè)之間的歧管位置、1到15個(gè)之間的歧管位置、5到20個(gè)之間的歧管位置、5到15個(gè)之間的歧管位置。各歧管可能對(duì)稱(chēng)或可能不對(duì)稱(chēng)。在一個(gè)實(shí)施例中，箱盒主體含有三根塑料歧管，其各自配備五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)模制活栓，從而具有總共15個(gè)總歧管位置。用魯爾配件(luerfitting)改適個(gè)別活栓以容納溶劑、試劑、注射器、氣體和液體處理所需的管等?；钏ㄟm用于溶劑和試劑且可配備有塑料針，其上定位有倒置的沖瓶(punchvial)，而那些特征化管(featuringtubing)和注射器根據(jù)功能配備有魯爾凸連接。在一些實(shí)施例中，箱盒包含線性排列的多根活栓歧管連接一個(gè)或一個(gè)以上選自由以下組成的群的組件：氣體入口、陰離子交換濾筒、c-18濾筒、注射器、溶劑儲(chǔ)集器、反應(yīng)容器、hplc系統(tǒng)、收集容器、抗壞血酸或其鹽的溶液的儲(chǔ)集器和排氣口。在一些情況下，箱盒進(jìn)一步包含管。在一些情況下，箱盒進(jìn)一步包含造影劑合成模塊，其中裝置與所述箱盒流體連接。在一些情況下，裝置能夠進(jìn)行合成如本文所述的造影劑的方法(例如合成造影劑-1的方法)。圖3中描繪可用于制備造影劑-1的箱盒配置的一個(gè)非限制性實(shí)例。以下提供與15個(gè)歧管位置各自的連接的描述：1)魯爾連接-氣體入口和[18o]h2o回收；2)陰離子交換濾筒-qma輕；3)針尖連接(spikeconnection)-swfi；4)注射器-含有h2o和/或mecn；5)魯爾連接-造影劑前驅(qū)體-1；6)魯爾連接-反應(yīng)容器；7)hplc入口；8)魯爾連接-乙醇；9)魯爾連接-抗壞血酸；10)魯爾連接-收集容器；11)魯爾連接-最終產(chǎn)物小瓶；12)魯爾連接-tc18輕seppak柱入口；13)魯爾連接-tc18輕seppak柱出口；14)注射器-含有抗壞血酸；15)魯爾連接-反應(yīng)容器和排氣裝置(exhaust)。使用配備有長(zhǎng)度較短的硅管的兩個(gè)魯爾凸連接將歧管一(活栓1-5)連接到歧管二(活栓6-10)且將歧管二連接到歧管三(活栓11-15)。個(gè)別歧管連接、魯爾配件和所有硅管都可容易地從商業(yè)供應(yīng)商獲得。圖4中描繪可用于制備造影劑-1的箱盒配置的另一個(gè)非限制性實(shí)例。以下提供與15個(gè)歧管位置各自的連接的描述：1)魯爾連接-氣體入口和[18o]h2o回收；2)陰離子交換濾筒-qma輕；3)針尖連接-mecn；4)注射器-空；5)針尖連接-造影劑前驅(qū)體-1(例如mecn溶液)；6)魯爾連接-反應(yīng)容器；7)hplc入口；8)針尖連接-抗壞血酸；9)魯爾連接-收集容器；10)注射器-含有乙醇和/或sfwi；11)魯爾連接-最終產(chǎn)物小瓶；12)針尖連接-h2o和/或mecn；13)針尖連接-抗壞血酸；14)注射器-空；15)魯爾連接-反應(yīng)容器和排氣裝置。使用配備有長(zhǎng)度較短的硅管的兩個(gè)魯爾凸連接將歧管一(活栓1-5)接合到歧管二(活栓6-10)。使用tc-18和適當(dāng)魯爾配接器將歧管二連接到歧管三(活栓11-15)。個(gè)別歧管連接、魯爾配件和所有硅管都可容易地從商業(yè)供應(yīng)商獲得。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供用于制備包含下式的造影劑：或其鹽、游離堿和/或醫(yī)藥學(xué)上可接受的配方或組合的箱盒。醫(yī)藥組合物一旦已制備或獲得本發(fā)明的化合物(例如式(i)、(v)、(vi)、(vii)、(ix)或(x))化合物，就可將其與一種或一種以上醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑組合以形成適于投與個(gè)體(包括人類(lèi))的醫(yī)藥組合物。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，可例如依據(jù)如下所述的投與途徑、所遞送的造影劑、藥劑遞送時(shí)程和/或個(gè)體的健康/狀況來(lái)選擇賦形劑。醫(yī)藥組合物可為固體或液體。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和根據(jù)本發(fā)明使用的醫(yī)藥組合物可包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑”或“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”意指任何類(lèi)型的無(wú)毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調(diào)配助劑?？沙洚?dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的一些實(shí)例為糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃芪；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；清潔劑，如吐溫(tween)80；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原水；等張鹽水；林格氏溶液(ringer'ssolution)；乙醇；和磷酸鹽緩沖液，以及其它無(wú)毒相容潤(rùn)滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑根據(jù)調(diào)配者判斷也可存在于組合物中。醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑包括適于所需特定劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑或其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑和其類(lèi)似物。調(diào)配和/或制造醫(yī)藥組合物藥劑的一般考慮可見(jiàn)于例如雷明頓藥學(xué)科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences),第十六版,e.w.馬丁(martin)(馬克出版公司(mackpublishingco.),伊斯頓(easton),賓夕法尼亞州(pa.),1980)和雷明頓藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy),第21版(利平科特·威廉斯·威爾金斯出版公司(lippincottwilliams&wilkins),2005)。本文所述的醫(yī)藥組合物可通過(guò)藥理學(xué)領(lǐng)域中已知的任何方法制備。一般而言，這些制備方法包括以下步驟：使本發(fā)明的化合物(“活性成分”)與載劑和/或一種或一種以上其它配合劑締合，接著必要和/或需要時(shí)將產(chǎn)物成形和/或包裝為所需單次或多次劑量單位。醫(yī)藥組合物可依單次單位劑量和/或多個(gè)單次單位劑量形式進(jìn)行批量制備、包裝和/或出售。如本文中所用，“單位劑量”為包含預(yù)定量的活性成分的醫(yī)藥組合物的個(gè)別量。活性成分的量一般等于投與個(gè)體的活性成分的劑量和/或此劑量的適宜分?jǐn)?shù)，如此劑量的二分之一或三分之一。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中活性成分、醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或任何其它成分的相對(duì)量將視所治療的個(gè)體的身分、體型和狀況而變，且進(jìn)一步視組合物的投與途徑而變。舉例來(lái)說(shuō)，組合物可包含0.1％到100％(w/w)之間的活性成分。用于制造所提供醫(yī)藥組合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑和/或造粒劑、表面活性劑和/或乳化劑、崩解劑、粘合劑、防腐劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑和/或油類(lèi)。賦形劑(如可可脂和栓劑蠟)、著色劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑也可存在于組合物中。例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和其組合。例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑和其它防腐劑。例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、碘化鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉。例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(edta)和其鹽和水合物(例如乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鉀和其類(lèi)似物)、檸檬酸和其鹽和水合物(例如單水合檸檬酸)、反丁烯二酸和其鹽和水合物、蘋(píng)果酸和其鹽和水合物、磷酸和其鹽和水合物，和酒石酸和其鹽和水合物。例示性抗微生物防腐劑包括氯化苯甲烴銨、芐索氯銨(benzethoniumchloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡錠(cetylpyridiniumchloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、伊咪(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。例示性抗真菌防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉和山梨酸。例示性醇防腐劑包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯和苯乙醇。例示性酸性防腐劑包括維生素a、維生素c、維生素e、β胡蘿卜素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸和植酸。其它防腐劑包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去鐵胺(deteroximemesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基苯甲醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(sls)、月桂基醚硫酸鈉(sles)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鉀、嘉蘭丹(glydantplus)、皆媄p(phenonip)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、杰馬(germall)115、極美(germaben)ii、尼歐龍(neolone)、凱松(kathon)和伊尤克斯(euxyl)。在某些實(shí)施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其它實(shí)施例中，防腐劑為螯合劑。例示性緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖溶液、乙酸鹽緩沖溶液、磷酸鹽緩沖溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calciumglubionate)、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、d-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、戊酮酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無(wú)熱原水、等張鹽水、林格氏溶液、乙醇等和其組合。供經(jīng)口和非經(jīng)腸投與的液體劑型包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性成分外，液體劑型還可包含所屬領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包括佐劑，如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。在非經(jīng)腸投與的某些實(shí)施例中，將本發(fā)明的結(jié)合物與如十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環(huán)糊精、聚合物和其組合的增溶劑混合?？勺⑸渲苿?例如無(wú)菌可注射水性或油性懸浮液)可根據(jù)已知技術(shù)使用適合分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑調(diào)配。無(wú)菌可注射制劑可為于無(wú)毒非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式?？刹捎玫目山邮艿拿絼┖腿軇┌ㄋ⒘指袷先芤?u.s.p.)和等張氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何無(wú)刺激不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，如油酸的脂肪酸用于制備可注射劑?？勺⑸湔{(diào)配物可例如通過(guò)經(jīng)細(xì)菌截留過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)并入滅菌劑呈無(wú)菌固體組合物形式(其可在使用前溶解或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中)來(lái)滅菌。適用于遞送本文所述的皮內(nèi)醫(yī)藥組合物的設(shè)備包括短針設(shè)備，如以下專(zhuān)利中所述者：美國(guó)專(zhuān)利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。皮內(nèi)組合物可通過(guò)限制針在皮膚中的有效刺入長(zhǎng)度的設(shè)備(如pct公開(kāi)案wo99/34850中所述者和其功能等效物)投與。通過(guò)液體噴射注射器和/或通過(guò)刺穿角質(zhì)層且產(chǎn)生到達(dá)真皮的噴流的針將液體疫苗遞送到真皮的噴射注射設(shè)備為適合的。噴射注射設(shè)備描述于例如美國(guó)專(zhuān)利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和pct公開(kāi)案wo97/37705和wo97/13537中。使用壓縮氣體來(lái)加速粉末形式的疫苗穿過(guò)皮膚外層進(jìn)入到真皮的彈道粉末/粒子遞送設(shè)備為適合的?；蛘呋蛄硗猓Ｒ?guī)注射器可用于皮內(nèi)投與的經(jīng)典曼托法(mantouxmethod)中。盡管本文提供的醫(yī)藥組合物的描述主要針對(duì)適用于投與人類(lèi)的醫(yī)藥組合物，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，這些組合物一般適用于投與各種動(dòng)物。充分了解修改適用于投與人類(lèi)的醫(yī)藥組合物以使得組合物適用于投與各種動(dòng)物，且一般熟練獸醫(yī)藥理學(xué)家可用一般實(shí)驗(yàn)來(lái)設(shè)計(jì)和/或進(jìn)行此修改。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可非經(jīng)腸(例如通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射)投與人類(lèi)和/或動(dòng)物。投與模式將視預(yù)定用途而變，如所屬領(lǐng)域中眾所周知。試劑盒提供包含如本文所述的造影劑或造影劑前驅(qū)體或其組合物和/或用于制備造影劑(例如造影劑-1)的系統(tǒng)、方法、試劑盒和/或箱盒。在一些實(shí)施例中，提供用于投與造影劑(例如造影劑-1)的試劑盒。在一些情況下，試劑盒提供的組合物可用于或用于制備供檢測(cè)、造影和/或監(jiān)測(cè)病癥或病狀的造影劑。本發(fā)明的試劑盒可包括例如包含造影劑或造影劑前驅(qū)體和使用說(shuō)明書(shū)的容器。試劑盒可包含無(wú)菌非熱原性調(diào)配物，其包含預(yù)定量的造影劑或造影劑前驅(qū)體，和任選的其它組分。可與造影劑(例如造影劑-1)聯(lián)合使用例如以向個(gè)體遞送和/或投與造影劑的容器可為注射器、瓶、小瓶或管。本發(fā)明的試劑盒中的說(shuō)明書(shū)可關(guān)于合成造影劑或造影劑前驅(qū)體的方法、稀釋造影劑或造影劑前驅(qū)體的方法、向個(gè)體投與造影劑以供診斷造影的方法，或其它使用說(shuō)明書(shū)。造影劑或造影劑前驅(qū)體可在試劑盒中提供，且其它制劑在使用之前可任選地包括將造影劑或造影劑前驅(qū)體稀釋到可用濃度。在一些情況下，試劑盒還可包括一個(gè)或一個(gè)以上小瓶，其含有稀釋劑以便制備造影劑(例如造影劑-1)組合物以供投與個(gè)體(例如人類(lèi))。稀釋劑小瓶可含有稀釋劑，如生理鹽水或水以便稀釋造影劑-1。舉例來(lái)說(shuō)，造影劑-1可于即用型注射調(diào)配物中包裝于試劑盒中，或可能需要一定復(fù)原或稀釋?zhuān)瑥亩苽溆糜谧⑸浠蜉斪⒌淖罱K組合物/調(diào)配物。本發(fā)明的試劑盒中的說(shuō)明書(shū)還可包括關(guān)于向個(gè)體投與造影劑的說(shuō)明書(shū)且可包括關(guān)于給藥、時(shí)間選擇、應(yīng)力誘導(dǎo)等信息。舉例來(lái)說(shuō)，試劑盒可包括如本文所述的造影劑或造影劑前驅(qū)體以及描述預(yù)期應(yīng)用和適當(dāng)?shù)叵騻€(gè)體投與藥劑的說(shuō)明書(shū)。如本文所用，“說(shuō)明書(shū)”可定義說(shuō)明和/或推廣的組分，且通常包括本發(fā)明的包裝上或附于本發(fā)明的包裝上的書(shū)面說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)還可包括以使得使用者將清楚地認(rèn)識(shí)到說(shuō)明書(shū)與試劑盒有關(guān)的任何方式提供的任何口頭(oral)或電子說(shuō)明書(shū)，例如視聽(tīng)(例如錄像帶、dvd)、互聯(lián)網(wǎng)和/或基于網(wǎng)絡(luò)的通信。書(shū)面說(shuō)明書(shū)可呈管制藥品制造、使用或出售的政府機(jī)關(guān)所指定的形式，所述說(shuō)明書(shū)還可反映管理機(jī)關(guān)對(duì)制造、使用或出售用于人類(lèi)投與的核準(zhǔn)。在一些情況下，說(shuō)明書(shū)可包括混合特定量的稀釋劑與特定量的造影劑濃縮溶液或造影劑固體制劑，從而例如制備用于注射或輸液的最終調(diào)配物，使得所得溶液處于適用于投與個(gè)體的濃度(例如處于本文所述的濃度)的說(shuō)明書(shū)。試劑盒可包括本發(fā)明的化合物的整個(gè)治療方案。試劑盒可在一個(gè)或一個(gè)以上容器中含有任一種或一種以上本文所述的組分。舉例來(lái)說(shuō)，在一個(gè)實(shí)施例中，試劑盒可包括混合試劑盒的一種或一種以上組分和/或分離和混合樣品和施用于個(gè)體的說(shuō)明書(shū)。試劑盒可包括容納本文所述的藥劑(例如造影劑前驅(qū)體或造影劑)的容器。藥劑可呈液體、凝膠或固體(例如散劑)形式。藥劑可經(jīng)無(wú)菌制備、包裝于注射器中且冷凍運(yùn)送。或者，可將其容納于小瓶或其它容器中供儲(chǔ)存。第二容器可具有無(wú)菌制備的其它藥劑?；蛘?，試劑盒可包括在注射器、小瓶、管或其它容器中預(yù)先混合和運(yùn)送的藥劑。試劑盒可具有向個(gè)體投與藥劑所需的組件中的一者或一者以上或全部，如注射器或靜脈內(nèi)針管和袋子。還應(yīng)了解，含有本發(fā)明的試劑盒的組分的容器，無(wú)論所述容器是瓶、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、輸液袋或其類(lèi)似物，都可包括其它標(biāo)志，如當(dāng)制劑已經(jīng)熱壓處理或以其它方式滅菌時(shí)變色的常規(guī)標(biāo)記。本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包括其它組件，如注射器、標(biāo)簽、小瓶、管、導(dǎo)管、針、孔口和其類(lèi)似物。在本發(fā)明的一些方面中，試劑盒可包括含有足夠投與的本發(fā)明造影劑(例如造影劑-1)的單個(gè)注射器且在本發(fā)明的一些方面中試劑盒可包括一個(gè)以上注射器。適用于制備造影劑和試劑盒的緩沖液包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽和乙酸鹽緩沖液。更完全的清單可見(jiàn)于美國(guó)藥典(unitedstatespharmacopoeia)中。適用于制備造影劑和試劑盒的凍干助劑包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、聚合物和聚乙烯吡咯烷(pvp)。適用于制備造影劑和試劑盒的穩(wěn)定化助劑包括例如抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸和肌醇。適用于制備造影劑和試劑盒的增溶助劑包括例如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(例如)和卵磷脂。在某些實(shí)施例中，增溶助劑為聚乙二醇、環(huán)糊精和普流羅尼類(lèi)(pluronics)。適用于制備造影劑和試劑盒的抑菌劑包括例如苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯丁醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯。定義為方便起見(jiàn)，說(shuō)明書(shū)、實(shí)例和隨附權(quán)利要求書(shū)中所用的某些術(shù)語(yǔ)列于此。下文更詳細(xì)地描述特定官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語(yǔ)的定義。為達(dá)成本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表(periodictableoftheelements),cas版,化學(xué)與物理手冊(cè)(handbookofchemistryandphysics),第75版封面內(nèi)頁(yè)來(lái)鑒別，且特定官能團(tuán)一般是如其中所述來(lái)定義。另外，有機(jī)化學(xué)以及特定功能部分和反應(yīng)性的一般原理描述于“有機(jī)化學(xué)(organicchemistry),”托馬斯索雷爾(thomassorrell),大學(xué)科學(xué)書(shū)籍(universitysciencebooks),索薩利托(sausalito):1999，其全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文中。本發(fā)明的某些化合物可以特定幾何或立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涵蓋所有這些化合物，包括屬于本發(fā)明范圍的順式和反式異構(gòu)體、r-和s-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物，和其其它混合物。其它不對(duì)稱(chēng)碳原子可存在于取代基(如烷基)中。所有這些異構(gòu)體以及其混合物都意欲包括在本發(fā)明中。根據(jù)本發(fā)明可利用含有任何各種異構(gòu)體比率的異構(gòu)體混合物。舉例來(lái)說(shuō)，在組合僅兩種異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明涵蓋含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0異構(gòu)體比率的所有混合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易了解涵蓋類(lèi)似比率的較復(fù)雜異構(gòu)體混合物。若例如需要本發(fā)明化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體，則其可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成，或通過(guò)手性助劑衍生來(lái)制備，其中將所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離且裂解輔助基團(tuán)以提供所需純對(duì)映異構(gòu)體。或者，在分子含有堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)的情況下，與適當(dāng)光學(xué)活性酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，接著通過(guò)所屬領(lǐng)域中眾所周知的分步結(jié)晶或色譜手段解析由此形成的非對(duì)映異構(gòu)體，隨后回收純對(duì)映異構(gòu)體。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指飽和脂肪族基的基團(tuán)，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán))基、經(jīng)烷基取代的環(huán)烷基和經(jīng)環(huán)烷基取代的烷基。在一些情況下，烷基可為低碳烷基，也就是具有1到10個(gè)碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些實(shí)施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有30個(gè)或30個(gè)以下碳原子，且在一些情況下具有20個(gè)或20個(gè)以下碳原子。在一些實(shí)施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有12個(gè)或12個(gè)以下碳原子(例如對(duì)于直鏈為c1-c12、對(duì)于分支鏈為c3-c12)、6個(gè)或6個(gè)以下，或4個(gè)或4個(gè)以下碳原子。同樣地，環(huán)烷基可在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，或在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、己基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“烯基”和“炔基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指長(zhǎng)度和對(duì)上述烷基的可能取代類(lèi)似，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或參鍵的不飽和脂肪族基。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-4個(gè)碳原子。說(shuō)明性脂肪族基因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分和其類(lèi)似基團(tuán)，其又可帶有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基和其類(lèi)似基團(tuán)。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基和其類(lèi)似基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”特定而言是指具有三到十個(gè)、優(yōu)選三到七個(gè)碳原子的基團(tuán)。適合環(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和其類(lèi)似基團(tuán)，如在其它脂肪族、雜脂肪族或雜環(huán)部分的情況下，其可任選地經(jīng)包括(但不限于)以下的取代基取代：脂肪族基；雜脂肪族基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-f；-cl；-br；-i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、雜脂肪族基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、雜脂肪族基、芳基烷基或雜芳基烷基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、分支鏈或非分支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀的，且其中上文和本文所述的任何芳基或雜芳基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例由本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指一個(gè)或一個(gè)以上碳原子經(jīng)雜原子置換的如本文所述的烷基。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷和其類(lèi)似物。雜烷基的實(shí)例包括(但不限于)烷氧基、氨基、硫酯、聚(乙二醇)和經(jīng)烷基取代的氨基。術(shù)語(yǔ)“雜烯基”和“雜炔基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指長(zhǎng)度和對(duì)上述雜烷基的可能取代類(lèi)似，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或參鍵的不飽和脂肪族基。本發(fā)明化合物的上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些實(shí)例包括(但不限于)脂肪族基；雜脂肪族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；f；cl；br；i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-chf2；-ch2f；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、脂環(huán)基、雜脂肪族基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、雜脂肪族基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、分支鏈或非分支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀的，且其中上文和本文所述的任何芳基或雜芳基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。一般可適用的取代基的其它實(shí)例由本文所述的實(shí)例中所示的特定實(shí)施例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“芳基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指任選地經(jīng)取代的具有單環(huán)(例如苯基)、多環(huán)(例如聯(lián)苯)或多個(gè)稠環(huán)且其中至少一個(gè)為芳香族(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。也就是說(shuō)，至少一個(gè)環(huán)可具有共軛π電子系統(tǒng)，而其它鄰接環(huán)可為環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。芳基可如本文所述任選地經(jīng)取代。取代基包括(但不限于)任何先前提到的取代基，也就是對(duì)于脂肪族部分或?qū)τ谌绫疚乃_(kāi)的其它部分所述、可形成穩(wěn)定化合物的取代基。在一些情況下，芳基為具有優(yōu)選3-14個(gè)碳原子(各自可經(jīng)取代或未經(jīng)取代)的穩(wěn)定單環(huán)或多環(huán)不飽和部分?！疤辑h(huán)芳基”是指芳環(huán)上的環(huán)原子為碳原子的芳基。碳環(huán)芳基包括單環(huán)碳環(huán)芳基和多環(huán)或稠合化合物(例如兩個(gè)或兩個(gè)以上鄰接環(huán)原子為兩個(gè)鄰接環(huán)共用)，如萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指包含至少一個(gè)雜原子作為環(huán)原子的基團(tuán)。“雜芳基”為具有優(yōu)選3-14個(gè)碳原子(各自可經(jīng)取代或未經(jīng)取代)的穩(wěn)定雜環(huán)或多雜環(huán)不飽和部分。取代基包括(但不限于)任何先前提及的取代基，也就是對(duì)于脂肪族部分或?qū)τ谌绫疚乃_(kāi)的其它部分所述、可形成穩(wěn)定化合物的取代基。在一些情況下，雜芳基為具有五到十個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基，其中一個(gè)環(huán)原子是選自s、o和n；零、一或兩個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自s、o和n的其它雜原子；且其余環(huán)原子為碳，所述基團(tuán)通過(guò)任何環(huán)原子連接到分子的其余部分，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基和其類(lèi)似基團(tuán)。還應(yīng)了解，如本文中所定義的芳基和雜芳基部分可通過(guò)烷基或雜烷基部分連接，因此還包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基和-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用，短語(yǔ)“芳基或雜芳基部分”與“芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基和-(雜烷基)雜芳基”可互換。取代基包括(但不限于)任何先前提及的取代基，也就是對(duì)于脂肪族部分或?qū)τ谌绫疚乃_(kāi)的其它部分所述、可形成穩(wěn)定化合物的取代基。應(yīng)了解，芳基和雜芳基(包括雙環(huán)芳基)可未經(jīng)取代或經(jīng)取代，其中取代包括其上的一個(gè)或一個(gè)以上氫原子獨(dú)立地經(jīng)任一個(gè)或一個(gè)以上以下部分置換：包括(但不限于)脂肪族基；脂環(huán)基；雜脂肪族基；雜環(huán)基；芳香族基；雜芳香族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；f；cl；br；i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-ch2f；-chf2；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(o)rx；-co2(rx)；-con(rx)2；-oc(o)rx；-oco2rx；-ocon(rx)2；-n(rx)2；-s(o)rx；-s(o)2rx；-nrx(co)rx，其中rx每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地包括(但不限于)脂肪族基、脂環(huán)基、雜脂肪族基、雜環(huán)基、芳香族基、雜芳香族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文和本文所述的任何脂肪族基、脂環(huán)基、雜脂肪族基、雜環(huán)基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代、分支鏈或非分支鏈、飽和或不飽和的，且其中上文和本文所述的任何所述芳香族基、雜芳香族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基都可經(jīng)取代或未經(jīng)取代。另外，應(yīng)了解，任何兩個(gè)鄰接基團(tuán)結(jié)合在一起都可表示4、5、6或7元經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂環(huán)或雜環(huán)部分。一般可適用的取代基的其它實(shí)例由本文所述的特定實(shí)施例說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指含有至少一個(gè)雜原子作為環(huán)原子，在一些情況下含有1到3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余環(huán)原子為碳原子的環(huán)狀基團(tuán)。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷和其類(lèi)似物。在一些情況下，雜環(huán)可為環(huán)結(jié)構(gòu)包括一到四個(gè)雜原子的3到10元環(huán)結(jié)構(gòu)或3到7元環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”可包括雜芳基、飽和雜環(huán)(例如環(huán)雜烷基)基團(tuán)或其組合。雜環(huán)可為飽和分子或可包含一個(gè)或一個(gè)以上雙鍵。在一些情況下，雜環(huán)為氮雜環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)包含至少一個(gè)氮環(huán)原子。雜環(huán)可與其它環(huán)稠合形成多環(huán)雜環(huán)。雜環(huán)也可與螺環(huán)基團(tuán)稠合。在一些情況下，雜環(huán)可通過(guò)環(huán)中的氮或碳原子連接到化合物。雜環(huán)包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氫呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、呫噸、啡噁噻、吡咯、二氫吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如n-甲基哌嗪)、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺(如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮)、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯、其其它飽和和/或不飽和衍生物和其類(lèi)似物。雜環(huán)可任選地在一個(gè)或一個(gè)以上位置經(jīng)如本文所述的取代基取代。在一些情況下，雜環(huán)可通過(guò)雜原子環(huán)原子(例如氮)鍵結(jié)到化合物。在一些情況下，雜環(huán)可通過(guò)碳環(huán)原子鍵結(jié)到化合物。在一些情況下，雜環(huán)為吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯(lián)吡啶、萘啶、喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、啡啶-1,9-二胺或其類(lèi)似物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“鹵基”和“鹵素”是指選自氟、氯、溴和碘的原子。術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”表示連接有一、二或三個(gè)鹵素原子的如上定義的烷基且實(shí)例為如氯甲基、溴乙基、三氟甲基和其類(lèi)似基團(tuán)的基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“氨基”是指伯(-nh2)、仲(-nhrx)、叔(-nrxry)或季(-n+rxryrz)胺，其中rx、ry和rz獨(dú)立地為如本文中所定義的脂肪族、脂環(huán)、雜脂肪族、雜環(huán)、芳基或雜芳基部分。氨基的實(shí)例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、異丙氨基、n-哌啶基、三甲氨基和丙氨基。術(shù)語(yǔ)“炔烴”具有其在所屬領(lǐng)域中的一般含義且是指含有至少一個(gè)參鍵的分支鏈或非分支鏈不飽和烴基。炔烴的非限制性實(shí)例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔和其類(lèi)似物。炔烴基可經(jīng)取代和/或具有一個(gè)或一個(gè)以上氫原子經(jīng)如羥基、鹵素、烷氧基和/或芳基的官能團(tuán)置換。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”是指通過(guò)氧原子或通過(guò)硫原子連接到母分子部分的如先前定義的烷基。在某些實(shí)施例中，烷基含有1-20個(gè)脂肪族碳原子。在某些其它實(shí)施例中，烷基含有1-10個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，烷基含有1-6個(gè)脂肪族碳原子。在其它實(shí)施例中，烷基含有1-4個(gè)脂肪族碳原子。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基實(shí)例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基和其類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指基團(tuán)-o-芳基。術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指基團(tuán)-o-?；Ｐg(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”是指經(jīng)至少一個(gè)烷氧基(例如一、二、三個(gè)或三個(gè)以上烷氧基)取代的烷基。舉例來(lái)說(shuō)，烷氧基烷基可為任選地經(jīng)取代的-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)。在一些情況下，烷氧基烷基可任選地經(jīng)另一個(gè)烷氧基烷基(例如-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基)-o-(c1-6烷基))取代，所述另一個(gè)烷氧基烷基任選地經(jīng)取代。應(yīng)了解，如本文所述的上述基團(tuán)和/或化合物可任選地經(jīng)任何數(shù)目的取代基或官能部分取代。也就是說(shuō)，任何上述基團(tuán)均可任選地經(jīng)取代。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”意欲包括有機(jī)化合物的所有可允許取代基，“可允許”為處于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的化學(xué)價(jià)態(tài)規(guī)則的情況下。一般而言，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”無(wú)論前面有或無(wú)術(shù)語(yǔ)“任選地”，和本發(fā)明的式中所含的取代基，都是指指定結(jié)構(gòu)中的氫基經(jīng)特定取代基置換。當(dāng)任何指定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)以上位置可經(jīng)一個(gè)以上選自特定群組的取代基取代時(shí)，在每一位置的取代基可相同或不同。應(yīng)了解，“經(jīng)取代”還包括產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，例如不會(huì)自發(fā)地發(fā)生如重排、環(huán)化、消除等轉(zhuǎn)化的取代。在一些情況下，“經(jīng)取代”一般可指氫經(jīng)如本文所述的取代基置換。然而，如本文所用，“經(jīng)取代”不涵蓋置換和/或改變用以鑒別分子的關(guān)鍵官能團(tuán)，例如使得“經(jīng)取代”的官能團(tuán)通過(guò)取代變成不同官能團(tuán)。舉例來(lái)說(shuō)，“經(jīng)取代的苯基”必須仍包含苯基部分且不可能通過(guò)此定義中的取代而修改變成例如吡啶環(huán)。在一個(gè)廣泛方面中，可允許取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)狀和環(huán)狀、分支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳香族和非芳香族取代基。說(shuō)明性取代基包括例如本文所述者。適當(dāng)有機(jī)化合物的可允許取代基可為一個(gè)或一個(gè)以上相同或不同的取代基。為達(dá)成本發(fā)明的目的，如氮的雜原子可具有氫取代基和/或本文所述的有機(jī)化合物的任何可允許取代基，其滿(mǎn)足雜原子價(jià)態(tài)。此外，本發(fā)明不意欲以任何方式受有機(jī)化合物的可允許取代基限制。本發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合優(yōu)選為可形成適用于形成造影劑或造影劑前驅(qū)體的穩(wěn)定化合物的組合。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定”優(yōu)選是指化合物具有的穩(wěn)定性足以允許制造且使化合物完整性維持足以檢測(cè)的時(shí)段且優(yōu)選維持足以適用于本文詳述的目的的時(shí)段。取代基的實(shí)例包括(但不限于)鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、硫氫基、亞氨基、酰胺基、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⒒酋０坊?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳香族或雜芳香族部分、-cf3、-cn、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、鹵離子、烷硫基、側(cè)氧基、酰烷基、羧基酯、-甲酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷氨基烷基、烷氧芳基、芳基氨基、芳烷氨基、烷基磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羥烷基、鹵烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基和其類(lèi)似基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“測(cè)定”一般是指分析物質(zhì)或信號(hào)，例如以定量或定性方式，和/或檢測(cè)存在或不存在物質(zhì)或信號(hào)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“診斷造影”是指用以檢測(cè)造影劑的程序。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“診斷”涵蓋鑒別、確認(rèn)和/或表征病狀、疾病和/或病癥?！霸\斷試劑盒”或“試劑盒”包含含于一個(gè)或一個(gè)以上小瓶中的一組組分，稱(chēng)為調(diào)配物，其由實(shí)施中的最終使用者在臨床或藥劑學(xué)背景中用以合成診斷性放射性藥品。舉例來(lái)說(shuō)，試劑盒可由實(shí)施中的最終使用者在臨床或藥劑學(xué)背景中用以合成和/或使用診斷性放射性藥品。在一些實(shí)施例中，除實(shí)施中的最終使用者通?？傻玫慕M分外，試劑盒可提供合成和使用診斷性藥品的所有必要組分，如注射用水或鹽水和/或放射性同位素(例如18f)、在合成和操縱放射性藥品期間加工試劑盒的設(shè)備(如果需要的話)、向個(gè)體投與放射性藥品所必需的設(shè)備(如注射器、護(hù)罩、造影設(shè)備和其類(lèi)似物)。在一些實(shí)施例中，造影劑可以含于調(diào)配物中的最終形式提供給最終使用者，所述調(diào)配物通常以?xún)龈晒腆w或水溶液形式含于一個(gè)小瓶或注射器中。如本文所用，“個(gè)體的一部分”是指?jìng)€(gè)體的特定區(qū)域、個(gè)體的位置。舉例來(lái)說(shuō)，個(gè)體的一部分可為個(gè)體的腦、心臟、血管結(jié)構(gòu)、心血管等。如本文所用，測(cè)試“時(shí)段(session)”可為個(gè)體所經(jīng)歷的單一測(cè)試方案。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”是指人類(lèi)或非人類(lèi)哺乳動(dòng)物或動(dòng)物。非人類(lèi)哺乳動(dòng)物包括家畜動(dòng)物、伴侶動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。非人類(lèi)個(gè)體還特定地包括(不限于)馬、牛、豬、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、倉(cāng)鼠、貂和兔。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，個(gè)體稱(chēng)作“患者”。在一些實(shí)施例中，患者或個(gè)體可處于醫(yī)師或包括(但不限于)以下的其它保健工作者的照料下：已向醫(yī)師或其它保健工作者咨詢(xún)、自其接受建議或接受處方或其它建議的人。本文所述的任何化合物都可呈多種形式，如(但不限于)鹽、溶劑合物、水合物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。在某些實(shí)施例中，造影劑為造影劑的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指在正確醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適于與人類(lèi)和低等動(dòng)物的組織接觸使用而無(wú)不當(dāng)毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)和其類(lèi)似反應(yīng)，且與合理收益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱(chēng)的那些鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域中已眾所周知。舉例來(lái)說(shuō)，貝奇(berge)等人在藥學(xué)雜志(j.pharmaceuticalsciences),1977,66,1-19(以引用的方式并入本文中)中詳細(xì)描述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自適合無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸加成鹽的實(shí)例為氨基與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或與有機(jī)酸(如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或通過(guò)使用所屬領(lǐng)域中所用的其它方法(如離子交換)所形成的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽和其類(lèi)似鹽。衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1-4烷基)4鹽。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂和其類(lèi)似物。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽適當(dāng)時(shí)包括無(wú)毒銨、季銨和使用相反離子形成的胺陽(yáng)離子，所述相反離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根。在某些實(shí)施例中，化合物是呈水合物或溶劑合物形式。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“水合物”是指與一個(gè)或一個(gè)以上水分子非共價(jià)締合的化合物。同樣地，術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是指與一個(gè)或一個(gè)以上有機(jī)溶劑分子非共價(jià)締合的化合物。在某些實(shí)施例中，本文所述的化合物可以各種互變異構(gòu)體形式存在。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”包括因至少一次氫原子形式遷移和至少一次價(jià)態(tài)變化(例如單鍵到雙鍵、參鍵到單鍵，或反之亦然)而可相互轉(zhuǎn)化的兩種或兩種以上化合物?；プ儺悩?gòu)體的確切比率視包括溫度、溶劑和ph值的若干因素而定?；プ儺悩?gòu)化(也就是提供互變異構(gòu)體對(duì)的反應(yīng))可由酸或堿催化。例示性互變異構(gòu)化包括酮到烯醇；酰胺到酰亞胺；內(nèi)酰胺到內(nèi)酰亞胺；烯胺到亞胺；和烯胺到(不同)烯胺互變異構(gòu)化。在某些實(shí)施例中，本文所述的化合物可以各種異構(gòu)體形式存在。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”包括任何和所有幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體等)。舉例來(lái)說(shuō)，“異構(gòu)體”包括屬于本發(fā)明范圍的順式和反式異構(gòu)體、e-和z-異構(gòu)體、r-和s-對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體、其外消旋混合物，和其其它混合物。舉例來(lái)說(shuō)，異構(gòu)體/對(duì)映異構(gòu)體在一些實(shí)施例中可以實(shí)質(zhì)上無(wú)相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的形式提供，且也可稱(chēng)作“經(jīng)光學(xué)富集”。如本文所用，“光學(xué)富集”意指化合物是由顯著較大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體組成。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物是由至少約90重量％的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成。在其它實(shí)施例中，化合物是由至少約95重量％、98重量％或99重量％的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體組成。優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法，包括手性高壓液相色譜(hplc)，和形成和結(jié)晶手性鹽而從外消旋混合物分離，或通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成來(lái)制備。參看例如雅克(jacques)等人,對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和解析(enantiomers,racematesandresolutions)(威立國(guó)際科學(xué)(wileyinterscience),紐約(newyork),1981)；威倫(wilen),s.h.,等人,四面體(tetrahedron)33:2725(1977)；以利業(yè)(eliel),e.l.碳化合物的立體化學(xué)(stereochemistryofcarboncompounds)(麥格勞-希爾(mcgraw-hill),紐約(ny),1962)；威倫(wilen),s.h.解析劑與光學(xué)解析表(tablesofresolvingagentsandopticalresolutions)第268頁(yè)(e.l.以利業(yè)(eliel)編,圣母大學(xué)出版社(univ.ofnotredamepress),諾特丹(notredame),印地安那州(in)1972)?？紤]以下實(shí)例可進(jìn)一步了解本發(fā)明的這些和其它方面，所述實(shí)例意欲說(shuō)明本發(fā)明的某些特定實(shí)施例，而非限制其范圍，其范圍由權(quán)利要求書(shū)界定。實(shí)例實(shí)例1合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯實(shí)例1a合成1,2-雙(叔丁氧羰基)-1-[3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基]-胍向1,2-雙(叔丁氧羰基)-1-[3-溴-4-羥苯甲基]-胍(關(guān)于合成，參看例如普魯黑特(purohit)等人，國(guó)際pct專(zhuān)利公開(kāi)案第wo2008/083056號(hào)，其以引用的方式并入本文中)(2.0g，4.51mmol)溶解于無(wú)水dmf(45ml)中的溶液中添加k2co3(1.12g，8.13mmol)和3-溴丙醇(816mg，5.87mmol)且使用油浴將反應(yīng)混合物升溫到50℃。2小時(shí)之后，用水(30ml)稀釋反應(yīng)混合物，且分離水層，接著用etoac(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾且濃縮為固體。使用硅膠色譜(4:1到3:2己烷:etoac)純化粗物質(zhì)，得到白色固體產(chǎn)物(2.00g，88％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ9.42(brs,1h),9.27(brs,1h),7.54(d,j＝1.8hz,1h),7.26(m,1h),6.85(d,j＝2.4hz,1h),5.08(brs,2h),4.19(t,j＝5.4hz,2h),3.92(m,2h),2.16(m,1h),2.18(m,2h),1.51(s,9h),1.43(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ163.8,160.8,155.0,154.3,144.8,133.1,132.6,127.9,113.0,111.7,84.7,79.2,67.8,60.6,46.7,31.9,28.5,28.3。實(shí)例1b合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向?qū)嵗?a的產(chǎn)物(339mg，0.676mmol)溶解于無(wú)水ch2cl2(6.76ml)中的溶液中添加tscl(155mg，0.812mmol)、dmap(99mg，0.812mmol)和et3n(0.141ml，1.01mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，接著濃縮為黃色油狀物。使用硅膠色譜(4:1己烷:etoac)直接純化粗物質(zhì)，得到無(wú)色油狀物(384.3mg，87％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3,600mhz):δ7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.50(d,j＝1.8hz,1h),7.21(m,3h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),5.08(brs,2h),4.30(t,j＝6.0hz,2h),4.00(t,j＝6.0hz,2h),2.37(s,3h),2.16(m,2h),1.51(s,9h),1.43(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ160.6,154.9,154.0,145.0,133.0,132.9,132.7,130.0,128.0,112.9,111.9,84.7,79.0,67.0,64.1,46.4,29.0,28.5,28.2,21.8。實(shí)例2合成4-溴苯磺酸3-(4-((1,2-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向?qū)嵗?a的產(chǎn)物(300mg，0.598mmol)溶解于無(wú)水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加bscl(183.3mg，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，接著濃縮為油狀物。使用硅膠色譜(4:1己烷:etoac)直接純化粗物質(zhì)，得到無(wú)色油狀物(395.6mg，92％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.40(brs,2h),7.72-7.67(m,2h),7.55-7.50(m,3h),7.24(dd,j＝3,9hz,1h),6.69(d,j＝9hz,1h),5.11(brs,2h),4.35(t,j＝6.0hz,2h),3.97(t,j＝6.0hz,2h),2.18(m,2h),1.47(s,9h),1.39(s,9h)；13cnmr(4:1,cdcl3:dmso-d6,150mhz):δ160.7,160.5,157.1,153.5,134.0,132.0,131.6,130.3,130.2,128.6,128.3,127.2,127.2,112.4,111.3,84.5,79.0,66.8,63.4,42.3,27.4。實(shí)例3合成甲烷磺酸3-(4-((1,2-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向?qū)嵗?a的產(chǎn)物(300mg，0.598mmol)溶解于無(wú)水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加mscl(55.8μl，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，接著濃縮得到油狀物。使用硅膠色譜(4:1己烷:etoac)直接純化粗物質(zhì)，得到無(wú)色油狀物(245.6mg，71％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.35(brs,2h),7.56(d,j＝3.0hz,1h),7.26(m,1h).6.84(d,j＝9.0hz,1h),5.09(brs,2h),4.53(t,j＝6.0hz,2h),4.15(t,j＝6.0hz,2h),3.01(s,3h),2.29(m,2h),1.52(s,9h),1.43(s,9h)；13c(cdcl3,150mhz):δ160.7,154.9,154.1,133.3,133.1,128.0,132.2,113.2,110.7,128.3,84.7,80.5,66.9,64.6,46.7,29.9,28.5,28.2。實(shí)例4合成三氟甲烷磺酸3-(4-((1,2-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯向?qū)嵗?a的產(chǎn)物(300mg，0.598mmol)溶解于無(wú)水ch2cl2(6.0ml)中的溶液中添加tf2o(203mg，0.718mmol)、dmap(87.7mg，0.718mmol)和et3n(0.125ml，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，接著濃縮得到油狀物。使用硅膠色譜(4:1到1:1己烷:etoac)直接純化粗物質(zhì)，得到無(wú)色油狀物(312mg，82％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ9.39(brs,2h),7.54(d,j＝3.0hz,1h),7.26(m,1h),6.84(d,j＝9.0hz,1h),5.08(brs,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.81(t,j＝6.0hz,2h),2.27(m,2h),1.50(s,9h),1.39(s,9h)；13cnmr(cdcl3,150mhz):δ160.7,154.9,154.3,133.2,132.8,128.1,113.2,112.0,84.7,79.3,65.8,46.7,40.7,32.4,28.5,28.2；19fnmr(cdcl3,282mhz):δ-75.5(s)。實(shí)例5以下實(shí)例描述合成式(ii)化合物，包括(但不限于)造影劑前驅(qū)體-1。更特定而言，實(shí)例提供根據(jù)圖6中所示的流程來(lái)合成造影劑前驅(qū)體-1的三氟乙酸鹽。實(shí)例5a合成3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲腈(化合物1)將3-溴-4-羥基苯甲腈(10.0g，50.5mmol)溶解于丙酮中且在環(huán)境溫度下依次用1-溴-3-丙醇(19.0g，138mmol)和k2co3(20.9g，151mmol)處理。將所得懸浮液升溫到50℃且維持3日。在冷卻到環(huán)境溫度之后，通過(guò)過(guò)濾去除固體，用丙酮徹底洗滌，且濃縮濾液。通過(guò)sio2色譜(a：己烷；b：etoac；0-100％b，經(jīng)35.4分鐘；200ml/min；330g柱子)純化得到固體。通過(guò)從熱mtbe(131ml)和戊烷(130ml)再結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化，在-20℃下冷卻(12小時(shí))以誘導(dǎo)沉淀，得到固體(7.2g，58％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.56(d,j＝9hz,1h),6.94(d,j＝6hz,1h),4.23(t,j＝6hz,2h),3.88(t,j＝6hz,2h),2.08(m,j＝6hz,2h)。實(shí)例5a-1以下實(shí)例描述使用實(shí)例5a的替代性合成方法來(lái)合成化合物1。將3-溴-4-羥基苯甲腈(0.100kg，0.505mol)添加到反應(yīng)容器中，接著添加2-丁酮(1.00l)、3-氯-1-丙醇(50ml，0.598mol)、na2co3(80.6g，0.760mol)和nai(15.0g，0.100mol)。接著使用鋁箔避光保護(hù)反應(yīng)混合物，加熱到回流且攪拌過(guò)夜。23小時(shí)之后，未反應(yīng)的起始物質(zhì)有剩余。接著再添加3-氯-1-丙醇(8.7ml，0.10mol)，且使混合物恢復(fù)回流。在34小時(shí)總回流時(shí)間之后，去除熱，且經(jīng)19小時(shí)將容器緩慢冷卻到22.8℃，隨后添加mtbe(1.00l)。攪拌所得溶液44分鐘，接著通過(guò)含有5cm硅藻土床的c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。用幾小份mtbe沖洗反應(yīng)容器和硅藻土床，且真空濃縮合并的濾液。將粗固體溶解于回流的mtbe(410ml)中，接著用庚烷(410ml)處理14分鐘以形成油狀物。添加完成后，去除加熱套且將兩相冷卻到29.9℃。1小時(shí)之后，所得懸浮液用庚烷(1.18l)稀釋?zhuān)瑪嚢?6分鐘，接著通過(guò)c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。固體用9:1庚烷:mtbe(398ml)洗滌，接著轉(zhuǎn)移到干燥盤(pán)中且置于真空烘箱中。在35±5℃下干燥36小時(shí)之后，獲得118.4g固體(0.462mol；91.5％)。實(shí)例5b合成3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲胺鹽酸鹽(化合物2)將化合物1(5.0g，19.5mmol)懸浮于thf中，接著在環(huán)境溫度下攪拌直到觀察到完全溶解為止。接著逐滴添加bh3·thf(42.9mmol；42.9ml1.0mthf溶液)且將所得混合物加熱到回流。5小時(shí)之后，將混合物冷卻到4℃，接著小心地用meoh(50ml)處理。將hcl(氣態(tài))鼓泡通過(guò)溶液30分鐘，接著在真空中去除所有揮發(fā)物。將由此獲得的白色固體溶解于meoh(17.8ml)中，接著依次用mtbe(36ml)和己烷(40ml)處理。攪拌所得懸浮液30分鐘，收集白色固體，接著干燥到恒重(4.7g，81％)。此物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化便直接用于后續(xù)步驟中。實(shí)例5b-1以下實(shí)例描述使用實(shí)例5b的替代性合成方法來(lái)合成化合物2。在氮?dú)庀聦⒒衔?(118.4g，0.462mol)連同無(wú)水thf(1.16l)一起轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。攪拌混合物直到觀察到完全溶解為止，接著用bh3·thf(1.02mol；1.02l1.0mthf溶液)緩慢處理20分鐘。在添加完成之后，將反應(yīng)容器加熱到回流且維持過(guò)夜。接著將所得懸浮液冷卻到29.9℃，隨后應(yīng)用冰水浴以將內(nèi)部溫度進(jìn)一步降到4.9℃。接著經(jīng)94分鐘逐滴添加鹽酸(1.25mol；1.00l于meoh中的1.25m溶液)；ph3的測(cè)量值證實(shí)中間物硼酸鹽物質(zhì)完全水解。接著將所得混合物真空(<35℃)濃縮到干燥，得到固體(172.1g)。將粗產(chǎn)物連同meoh(279ml)一起轉(zhuǎn)移到新的潔凈反應(yīng)容器中。攪拌20分鐘之后，所得懸浮液用mtbe(550ml)處理，攪拌16分鐘，接著用庚烷(1.10l)稀釋。2.5小時(shí)之后，通過(guò)c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾來(lái)分離固體，接著用1:1庚烷:mtbe(410ml)洗滌，隨后轉(zhuǎn)移到真空烘箱中。在35±5℃下干燥10小時(shí)之后，獲得119.2g固體物質(zhì)。實(shí)例5c合成1,3-雙(叔丁氧羰基)-[3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基]-胍(化合物3)將化合物2(0.438g，1.48mmol)溶解于meoh(7.00ml)中，且在環(huán)境溫度下依次用n,n'-雙叔丁氧羰基-1h-吡唑甲脒(0.412g，1.33mmol)和i-pr2net(0.380g，2.95mmol)處理。攪拌所得混合物3小時(shí)，接著濃縮且通過(guò)sio2色譜純化(a：己烷；b：etoac；0-100％b，經(jīng)19.2分鐘；40ml/min；40g柱子)，獲得呈白色泡沫狀的產(chǎn)物(0.61g，82％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.5(t,1h),7.5(d,1h),7.2(dd,1h),6.85(d,1h),4.52(d,2h),4.18(t,2h),3.9(t,2h),2.1(m,2h),1.52(s,9h),1.47s(s,9h)。實(shí)例5c-1以下實(shí)例描述使用實(shí)例5c的替代性合成方法來(lái)合成化合物3。將化合物2(119.1g，0.401mol)與meoh(1.13l)、n,n'-雙叔丁氧羰基-1h-吡唑甲脒(126.4g，0.408mol)和i-pr2net(82.0ml，0.461mol)一起轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。在環(huán)境溫度下攪拌所得混合物13小時(shí)，接著用etoac(150ml)處理且真空濃縮到干燥(305.7g)。使用1.31letoac將由此獲得的粗油狀物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，接著用去離子水(417ml)洗滌。水層用etoac(600ml)進(jìn)一步洗滌，且合并的有機(jī)層依次用307ml0.5mnahso4·h2o、300ml去離子水和300ml0.5mnahco3洗滌，接著經(jīng)過(guò)量na2so4干燥。通過(guò)c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾來(lái)去除干燥劑，接著用etoac(190ml)洗滌。真空濃縮經(jīng)合并的濾液，得到淺褐色粘性油狀物(213g)。實(shí)例5d合成4-溴苯磺酸3-(4-((2,3-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯(化合物4)在環(huán)境溫度下依次用4-溴苯磺酰氯(173mg，0.677mmol)、et3n(80.62mg，0.796mmol)、dmap(4.86mg，3.98μmol)和ch2cl2(8ml)處理化合物3(0.2g，0.4mmol)。攪拌所得溶液24小時(shí)，接著真空去除所有揮發(fā)物。用己烷:etoac(10ml；9:1v/v)濕磨殘余物，獲得白色固體，通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集所述固體。通過(guò)sio2色譜(a：己烷；b：etoac；0-100％b，經(jīng)15.4分鐘；35ml/min；24g柱子)純化，得到呈粘性白色固體狀的產(chǎn)物(174mg，60％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.53(t,1h),7.66(m,2h),7.5(m,3h),7.17(m,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),4.53(d,j＝5hz,2h),4.33(t,j＝6hz,2h),3.93(t,j＝6hz,2h),2.16(m,2h),1.53(s,9h),1.47(s,9h)。實(shí)例5d-1以下實(shí)例描述使用關(guān)于實(shí)例5d的替代性合成方法來(lái)合成化合物4。在氮?dú)庀率褂脽o(wú)水ch2cl2(2.00l)將化合物3(212.9g，0.424)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中，接著攪拌15分鐘直到發(fā)生完全溶解為止。依次用4-溴苯磺酰氯(125.5g，0.491mol)、et3n(80.0ml，0.573mol)和dmap(2.06g，0.017mol)處理所得溶液，接著在環(huán)境溫度下劇烈攪拌16小時(shí)。注意：因?yàn)樵谔砑觗map之后內(nèi)部溫度達(dá)到33.9℃，所以所述過(guò)程為相對(duì)放熱過(guò)程。接著再添加4-溴苯磺酰氯(10.5g，0.041mol)且攪拌所得混合物19小時(shí)。再使用4-溴苯磺酰氯(20.9g，0.082mol)和et3n(11.3ml，0.081mol)再次重復(fù)此過(guò)程，接著在環(huán)境溫度下劇烈攪拌8小時(shí)。接著用去離子水(600ml)處理所得溶液，同時(shí)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。接著分離各層且用ch2cl2(290ml)洗滌水層。合并的有機(jī)層用5％nahco3水溶液(380ml)進(jìn)一步洗滌，經(jīng)過(guò)量na2so4干燥，接著過(guò)濾且真空濃縮。通過(guò)使用10-20％etoac/庚烷的硅膠色譜(每克粗產(chǎn)物約20gsio2)部分純化粗產(chǎn)物；合并類(lèi)似洗脫份且真空濃縮為固體。由此獲得的粗物質(zhì)通過(guò)mtbe(804ml)和庚烷(1580ml)濕磨來(lái)進(jìn)一步純化，接著通過(guò)c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾來(lái)分離。濾餅用9:1庚烷/mtbe(467ml)洗滌，接著轉(zhuǎn)移到真空烘箱中且在環(huán)境溫度下干燥15小時(shí)(149.4g，0.207mol；48.9％)。實(shí)例5e合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽)向25ml圓底燒瓶中依次裝入化合物4(3.00g，4.15mmol)、ch2cl2(6ml)，且攪拌所得懸浮液直到觀察到完全溶解為止。接著添加三氟乙酸(6ml，78.3mmol)且再攪拌混合物4小時(shí)。接著去除所有揮發(fā)物，且用etoac(20ml)處理殘余物。在室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)，在此期間白色固體沉淀。在中等孔隙率的燒結(jié)玻璃漏斗上收集固體，接著用etoac(20ml)徹底洗滌，且干燥到恒重(2.5g，95％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(m,4h),7.4(d,1h),7.15(m,1h),6.9(d,1h),4.15(m,4h),3.86(m,2h),1.92(m,2h)。實(shí)例5e-1以下實(shí)例描述使用關(guān)于實(shí)例5e的替代性合成方法來(lái)合成造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽。將化合物4(149.4g，0.207mol)溶解于ch2cl2(1.20l)中，接著在環(huán)境溫度下一次性用tfa(300ml)處理。14小時(shí)之后，真空去除所有揮發(fā)物且用etoac(1.32l)直接處理粗油狀物。3小時(shí)之后，所得懸浮液通過(guò)c類(lèi)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾且用etoac(2×140ml)洗滌固體。接著將濾餅轉(zhuǎn)移到玻璃干燥盤(pán)中且在環(huán)境溫度下在真空烘箱中置放12小時(shí)。實(shí)例6合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯鹽酸鹽向25ml圓底燒瓶中依次裝入化合物4(2.00g，2.77mmol)、hcl(28.0mmol；7.00ml4.0m二噁烷溶液)，且攪拌所得溶液4小時(shí)。收集由此獲得的白色固體，用mtbe(20ml)徹底洗滌，接著干燥到恒重(1.4g，2.51mmol；90.6％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ6.94(d,2h),6.76(d,2h),6.74(s,1h),6.45(m,1h),6.17(d,1h),3.53(m,4h),3.15(t,2h),1.36(m,2h),0.5(s,1h)。實(shí)例7合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯對(duì)甲苯磺酸鹽向25ml圓底燒瓶中裝入化合物4(0.50g，0.69mmol)、水合對(duì)甲苯磺酸(1.32g，6.93mmol)和thf(6ml)。在氮?dú)夥諊聦⑺萌芤杭訜岬交亓?，維持6小時(shí)，接著緩慢冷卻到環(huán)境溫度過(guò)夜。收集由此獲得的白色固體沉淀物，用et2o徹底洗滌，且干燥到恒重(0.328g，0.473mmol；68.3％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.74(m,5h),7.48(d,1h),7.45(m,2h),7.23(dd,j＝3hz,1h),7.08(m,3h),6.99(d,j＝9hz,1h),4.25(m,j＝6hz,3h),3.97(t,j＝6hz,2h),2.26(s,3h),2.04(m,2h)。實(shí)例8合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯乙酸鹽將實(shí)例6的產(chǎn)物(200mg，0.359mmol)溶解于thf/h2o(2ml；1:1v/v)中，接著用agoac(3ml在1:4mecn/h2o中的22mg/ml溶液)處理；觀察到立即沉淀。攪拌所述漿料20分鐘，接著通過(guò)0.45μmpvdf濾片過(guò)濾，且凍干濾液。將由此獲得的非晶鹽溶解于ch2cl2(1ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，接著冷卻到5℃且維持3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得白色結(jié)晶固體，接著風(fēng)干(0.100g，0.172mmol；48.0％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.6(brs,1h),7.77(m,4h),7.49(d,1h),7.2(m,1h),7.0(d,1h),4.26(m,4h),3.97(t,2h),2.06(m,2h),1.66(s,3h)。實(shí)例9合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯苯甲酸鹽將實(shí)例6的產(chǎn)物(415mg，0.744mmol)溶解于thf/h2o(4.2ml；1:1v/v)中，接著用agobz(10ml在1:4mecn/h2o中的16mg/ml溶液)處理；觀察到立即沉淀。攪拌所述漿料20分鐘，接著通過(guò)0.45μmpvdf濾片過(guò)濾且凍干濾液。將由此獲得的非晶鹽溶解于etoac(10ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，接著冷卻到5℃且維持3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集所得白色晶體固體，用etoac(1ml)洗滌，接著風(fēng)干(0.090g，0.140mmol；18.8％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.27(brs,1h),7.88(brs,3h),7.76(m,4h),7.52(d,2h),7.31(m,4h),7.0(d,1h),4.26(m,4h),3.97(m,2h),2.06(m,2h),1.66(s,3h)。實(shí)例10合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯磷酸鹽將化合物4(0.200g，0.277mmol)溶解于ch2cl2/tfa(2ml，4:1v/v)中，接著攪拌過(guò)夜。接著真空去除所有揮發(fā)物，且在真空烘箱中進(jìn)一步干燥(在25℃和5毫巴下2小時(shí))所得濃稠油狀物。接著添加etoac(2ml)和磷酸(0.30mmol；62μl5mthf溶液)，且將所得混合物回流3-5分鐘。冷卻到環(huán)境溫度后，添加mtbe(1ml)。通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾所得懸浮液，風(fēng)干，接著置于真空烘箱中(在25℃和5毫巴下48小時(shí)；0.164g，2.65mmol；96.2％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ7.92(q,4h),7.55(s,1h),7.35(m,1h),7.05(d,1h),4.33(m,4h),4.03(t,2h),2.13(m,2h),1.25(s,1.5h)。實(shí)例11合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯甲烷磺酸鹽將化合物4(1.00g，1.38mmol)溶解于ch2cl2(8ml)中，接著在環(huán)境溫度下用經(jīng)蒸餾的tfa(2ml)逐滴處理且攪拌過(guò)夜。去除所有揮發(fā)物且依次用etoac(10ml)和msoh(1.52mmol；153μl10mthf溶液)處理殘余物。將所得溶液加熱到回流，維持3-5分鐘，接著在油浴中緩慢冷卻到環(huán)境溫度。通過(guò)過(guò)濾分離固體產(chǎn)物，風(fēng)干，接著置于真空烘箱中(在25℃和5毫巴下48小時(shí)；0.838g，1.36mmol；98.6％)。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ7.75(d,4h),7.5(s,1h),7.26(d,1h),7.0(d,1h),4.31(m,4h),3.95(t,2h),2.33(s,3h),2.07(m,2h)。實(shí)例12合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯硫酸鹽在環(huán)境溫度下將化合物4(0.100g，0.157mmol)懸浮于二噁烷(0.5ml)中，接著用硫酸(0.158mmol；158μl1mthf溶液)處理；需要另外二噁烷(400μl)以便完全溶解。震蕩所得溶液幾分鐘，接著真空濃縮(在25℃和5毫巴下過(guò)夜)。粗固體塊用熱etoac濕磨，短暫聲波處理且冷卻，隨后過(guò)濾。進(jìn)一步真空干燥所得固體物質(zhì)以獲得最終產(chǎn)物。1hnmr(400mhz,d2o+dmso-d6)δ9.8(s,1h),8.1(s,1h),7.75(q,4h),7.5(d,1h),7.25(brs和m,4h),7.0(d,1h),4.25(m,4h),3.95(t,2h),2.0(m,2h)。實(shí)例13合成4-甲基苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽)實(shí)例13a合成4-甲基苯磺酸3-(4-((2,3-雙(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯在環(huán)境溫度下向圓底燒瓶中依次裝入化合物3(2.00g，3.98mmol)、4-甲苯磺酰氯(0.987g，5.17mmol)、et3n(0.604g，5.97mmol)、dmap(0.139g，1.19mmol)和ch2cl2(16ml)。5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗中，用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，接著經(jīng)mgso4干燥，過(guò)濾，且濃縮為泡沫狀物。將固體再溶解于ch2cl2(4ml)中，接著裝載到40g二氧化硅柱(瑞迪賽普(redisep)rf)上，且使用泰萊達(dá)因(teledyne)isco組合快速(combiflash)儀器(a：己烷；b：etoac；0-100％b，經(jīng)19.2分鐘；40ml/min)純化，獲得呈白色固體狀的產(chǎn)物(1.89g，72.3％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ11.54(s,1h),8.56(brt,1h),7.75(d,2h,j＝4.5hz),7.47(d,1h,j＝3hz),7.22(m,3h),6.75(d,1h,j＝4.5hz),4.55(d,2h,j＝6hz),4.32(t,2h,j＝6hz),3.98(t,2h,j＝6hz),2.36(s,3h),2.16(m,2h),1.54(s,9h),1.50(s,9h)。實(shí)例13b合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽)向圓底燒瓶中裝入實(shí)例13a的產(chǎn)物(1.50g，2.28mmol)，接著在環(huán)境溫度下用tfa的ch2cl2(52mmol：1:1v/v，8ml)溶液處理。3.5小時(shí)之后，將混合物濃縮為濃稠油狀物，接著用丙酮(2ml)處理且再一次濃縮。將丙酮蒸發(fā)過(guò)程再重復(fù)兩次，且將由此獲得的殘余物溶解于ch2cl2(4ml)中。再次真空去除ch2cl2，且再重復(fù)所述過(guò)程兩次，獲得呈淺黃色固體狀的粗產(chǎn)物。最終用mtbe(2×10ml)和etoac(5ml)洗滌固體，得到呈自由流動(dòng)白色粉末狀的造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.98(t,1h,j＝6hz),7.74(d,2h,j＝9hz),7.51(d,1h,j＝3hz),7.34(d,2h,j＝9hz),7.26(dd,1h,j＝3,9hz),7.02(d,1h,j＝9hz),4.30(d,2h,j＝6hz),4.22(t,2h,j＝6hz),3.99(t,2h,j＝6hz),2.35(s,3h),2.07(m,2h)。實(shí)例14鹽穩(wěn)定性研究通過(guò)監(jiān)測(cè)在可控儲(chǔ)存條件：40和70℃和60％相對(duì)濕度下老化的固體樣品的重量百分比純度來(lái)評(píng)估造影劑前驅(qū)體-1的各種鹽形式的長(zhǎng)期化學(xué)完整性。圖7中所示和表1中所列的數(shù)據(jù)詳述觀察到的一些差異。實(shí)例15所選鹽形式的物理特性下表列出(表1)使用已確立的表征方法測(cè)定的實(shí)例5-6和8-12的鹽的所選物理特性。表1：鹽形式的物理特性的概括以下實(shí)例(16-20)詳述開(kāi)發(fā)用于制造造影劑-1的步驟組合?？偣に嚨牧鞒虉D展示于圖2中。實(shí)例16制備[18f]氟化物通過(guò)在回旋加速器中質(zhì)子轟擊[18o]h2o來(lái)產(chǎn)生[18f]氟化物；核化學(xué)轉(zhuǎn)化展示如下且可概括為18o(p,n)18f。為達(dá)成轟擊的目的，18o的化學(xué)形式為h218o。所得18f的化學(xué)形式為氟離子。18o+質(zhì)子→18f+中子根據(jù)已確立的行業(yè)程序，用11mev質(zhì)子(標(biāo)稱(chēng)能量)轟擊使用箔容納在鉭靶體內(nèi)的[18o]h2o(2-3ml)；其中反應(yīng)的質(zhì)子臨限能為2.57mev且最大截面的能量為5mev。靶體積、轟擊時(shí)間和質(zhì)子能量各自可經(jīng)調(diào)節(jié)以管理所產(chǎn)生的[18f]氟化物的量。實(shí)例17合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍(造影劑-1)將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊中，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3水溶液洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。所得溶液用mecn稀釋?zhuān)又褂酶邷睾蜏p壓濃縮到干燥。由此獲得的無(wú)水[18f]kf用實(shí)例5e、7或11的產(chǎn)物和222的mecn溶液個(gè)別處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。實(shí)例17a合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸鹽(造影劑-1的甲酸鹽)實(shí)例17b開(kāi)發(fā)制備型hplc純化法適用于純化實(shí)例17的產(chǎn)物的參數(shù)的選擇是通過(guò)詳細(xì)研究造影劑前驅(qū)體-1的各種鹽產(chǎn)物的色譜行為來(lái)達(dá)成。使用5-95％mecn(含有0.1％hco2h和10％h2o)的9.5％/分鐘梯度，以1.00ml/min進(jìn)行初始柱篩選，其揭示當(dāng)使用安捷倫(agilent)左巴克斯(zorbax)保納斯(bonus)-rp(4.6×150mm)柱時(shí)相比于已知雜質(zhì)的特異性改良；所選色譜圖提供于圖8中。在柱選擇后，對(duì)最佳溶劑改性劑進(jìn)行詳細(xì)研究，其中調(diào)節(jié)相反離子、濃度和離子強(qiáng)度以平衡化合物解析和滯留。所評(píng)估的實(shí)驗(yàn)參數(shù)概括于下表中(表2)。表2：使用安捷倫(agilent)左巴克斯(zorbax)保納斯(bonus)-rp對(duì)造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽進(jìn)行hplc純化的概括實(shí)例17c合成1-{3-溴-4-[3-[18f]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸鹽將實(shí)例17的產(chǎn)物冷卻到環(huán)境溫度且濃縮溶液。粗產(chǎn)物用h2o/mecn(1ml，4:1v/v)稀釋?zhuān)又ㄟ^(guò)使用nh4hco2的h2o/mecn溶液在安捷倫(agilent)左巴克斯(zorbax)保納斯(bonus)-rp柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集主產(chǎn)物峰，接著加以分析以測(cè)定放射化學(xué)產(chǎn)率和純度。表3：各種前驅(qū)體鹽形式的放射化學(xué)產(chǎn)率和純度的概括實(shí)例18造影劑-1的通用制備以下實(shí)例描述使用自動(dòng)化合成模塊合成造影劑-1的通用程序。將如實(shí)例16中制備的[18f]氟化物水溶液從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用堿水溶液洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。所得溶液任選地用mecn稀釋?zhuān)又褂酶邷睾蜏p壓濃縮到干燥。由此獲得的無(wú)水[18f]氟化物與堿的混合物用造影劑前驅(qū)體-1(或其鹽)的溶液、任選的活化劑處理，接著升溫到90-110℃且維持5-15分鐘。在冷卻之后，使用高溫和減壓將溶液蒸干，接著在h2o/mecn中復(fù)原且通過(guò)使用nh4hco2的h2o/mecn溶液在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊中。實(shí)例18a-1使用埃克特與賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例15的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(11.5μmol；0.500ml23.0mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持10分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物用造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg，59.7μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘?；旌衔锝又胔2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理，且升溫到100℃維持5分鐘。冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；50％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18a-2使用埃克特與賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(2.01μmol；0.500ml4.02mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持3分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持9分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物用實(shí)例7的產(chǎn)物(1.00mg，1.44μmol)和222(4.11mg，11.0μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘?；旌衔锝又胔2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理，且升溫到100℃維持5分鐘。冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；33％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18a-3使用?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(2.01μmol；0.500ml4.02mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持3分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持9分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物用實(shí)例11的產(chǎn)物(0.88mg，1.44μmol)和222(4.11mg，11.0μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘?；旌衔锝又胔2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理，且升溫到100℃維持5分鐘。冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；15％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18a-4使用?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用et4nhco3(39.4μmol；0.500ml78.8mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持10分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]et4nf與et4nhco3的混合物用造影劑前驅(qū)體-1(5.00mg，7.87μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.0ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘。混合物接著用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理，且升溫到100℃維持5分鐘。冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；46％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18a-5使用?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用et4nhco3(31.5μmol；0.500ml63.0mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持10分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]et4nf與et4nhco3的混合物用造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽(4.00mg，6.30μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘。接著用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理混合物，且升溫到100℃維持5分鐘。冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；42％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18a-6使用?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodular-lab)模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用et4nhco3(39.5μmol；0.500ml79.0mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(0.500ml)稀釋?zhuān)又褂脙刹匠绦驖饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下加熱到135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空和氮?dú)饬?500ml/min)下維持10分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]et4nf與et4nhco3的混合物用造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘?；旌衔锝又胔2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理，升溫到100℃且維持5分鐘。在冷卻60秒之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；46％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18b-1使用ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)mx合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。接著使用兩步程序?qū)⑺萌芤簼饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬飨录訜岬?5℃維持3分鐘，接著在115℃下在真空和氮?dú)饬飨戮S持7分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物用造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg，59.7μmol)在t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s7分鐘?；旌衔锝又胔2o/mecn(4:1v/v；5.00ml)處理，接著升溫到95℃維持5分鐘。在冷卻到50℃之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在10-12分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；20％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。圖3中提供上文概述的工藝的流程圖。實(shí)例18b-2使用ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)mx合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用et4nhco3(39.5μmol；0.500ml79.0mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。接著使用兩步程序?qū)⑺萌芤簼饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬飨录訜岬?5℃維持3分鐘，接著在115℃下在真空和氮?dú)饬飨戮S持7分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]et4nf與et4nhco3的混合物用造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液處理，接著升溫到90℃且維持10分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s7分鐘。混合物接著用h2o/mecn(4:1v/v；2.00ml)處理，升溫到90℃且維持5分鐘。在冷卻到50℃之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在10-12分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊。圖4中提供上文概述的工藝的流程圖。實(shí)例18c使用ge示蹤劑實(shí)驗(yàn)室(tracerlab)fx合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。接著使用兩步程序?qū)⑺萌芤簼饪s到干燥；在真空和氦氣流下加熱到68℃維持3分鐘，接著在95℃下在真空和氦氣流下維持4分鐘。將由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物冷卻到70℃，用造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽(5.00mg，7.87μmol)和222(22.5mg59.7μmol)于t-buoh:mecn(4:1v/v；1.5ml)中的溶液處理，接著升溫到95℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到55℃，接著在氦氣流下濃縮7分鐘。用h2o(0.1ml)進(jìn)一步處理混合物，維持2分鐘，接著冷卻到40℃且用h2o/mecn(4:1v/v；3.00ml)稀釋。所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在9-11分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；40％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18d使用西門(mén)子(siemens)伊克斯泊羅拉(explora)rn合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用k2co3(11.5μmol；0.800ml14.4mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。接著使用兩步程序?qū)⑺萌芤簼饪s到干燥；在真空和氮?dú)饬飨录訜岬?5℃維持2分鐘，接著在115℃下在真空和氮?dú)饬飨戮S持5分鐘。由此獲得的無(wú)水[18f]kf與k2co3的混合物依次用造影劑前驅(qū)體-1的tfa鹽(4.00mg，6.30μmol)在mecn(1.00ml)中的溶液和222(18.0mg，47.8μmol)也在mecn(0.50ml)中的溶液處理，接著升溫到110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻到95℃，接著在氮?dú)饬飨聺饪s5分鐘。接著將混合物冷卻到55℃，用h2o/mecn(4:1v/v；1.00ml)處理且通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊；32％的衰變校正放射化學(xué)產(chǎn)率。實(shí)例18e使用伊克斯泊羅拉(explora)gn合成模塊制備造影劑-1的甲酸鹽將實(shí)例16的產(chǎn)物從回旋加速器轉(zhuǎn)移到合成模塊，接著通過(guò)陰離子交換柱過(guò)濾以去除未反應(yīng)的[18o]h2o；[18f]氟化物被截留在陽(yáng)離子樹(shù)脂基質(zhì)內(nèi)。接著用et4nhco3(39.5μmol；1.00ml39.5mmh2o溶液)洗滌柱子，同時(shí)轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器。所得溶液用mecn(1.00ml)稀釋?zhuān)又鴿饪s到干燥；110-115℃。接著再添加mecn(1.50ml)且再一次將溶液濃縮到干燥。由此獲得的無(wú)水[18f]et4nf與et4nhco3的混合物用造影劑前驅(qū)體-2的tfa鹽(4.50mg，7.87μmol)在mecn(1.0ml)中的溶液處理，接著升溫到90℃且維持10分鐘。將所得溶液冷卻到60℃，接著濃縮到干燥；95℃。接著用h2o/mecn(4:1v/v；2.00ml)處理混合物，升溫到100℃且維持5分鐘。在冷卻到60℃之后，所得溶液通過(guò)使用82:18h2o/mecn洗脫劑(含有nh4hco2(ph3.8))以5ml/min的流速在安捷倫(agilent)保納斯(bonus)-rp(10μm；9.4×250mm)柱上進(jìn)行hplc而直接純化。收集在12-14分鐘洗脫的主產(chǎn)物峰，用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)稀釋?zhuān)又D(zhuǎn)移到調(diào)配模塊。圖5中提供上文概述的工藝的流程圖。實(shí)例19溶劑交換將造影劑-1從純化模塊轉(zhuǎn)移到調(diào)配模塊，接著通過(guò)tc18濾筒過(guò)濾以去除mecn；造影劑-1被截留在c18基質(zhì)上，且丟棄濾液。依次用抗壞血酸(10ml0.28mh2o溶液；ph4)洗滌濾筒，丟棄濾液，接著用etoh/h2o(1.00ml；1:1v/v)洗滌，且收集濾液。由此獲得的乙醇濃縮物用抗壞血酸(9.0ml0.28mh2o溶液；ph5.8)進(jìn)一步稀釋以便為最終無(wú)菌過(guò)濾作準(zhǔn)備。實(shí)例20無(wú)菌過(guò)濾工藝用以下預(yù)先滅菌的組件構(gòu)造最終產(chǎn)物小瓶總成：一個(gè)30ml產(chǎn)物小瓶、一個(gè)密理博(millipore)密理克斯(millex)gv4排氣過(guò)濾器(0.22μm×4mm)、一個(gè)結(jié)核菌素注射器(1ml)和一個(gè)胰島素注射器(0.5ml)。接著通過(guò)密理博(millipore)密理克斯(millex)gvpvdf滅菌過(guò)濾器(0.22μm×13mm)將實(shí)例19的產(chǎn)物從調(diào)配轉(zhuǎn)移到最終產(chǎn)物小瓶總成。接著使用注射器總成去除品質(zhì)控制樣品以完成所有產(chǎn)品發(fā)布要求。實(shí)例21對(duì)使用k2co3/222試劑組合進(jìn)行造影劑前驅(qū)體-1的親核氟化中的若干實(shí)驗(yàn)參數(shù)的評(píng)估最初揭示，盡管添加k2co3使得總反應(yīng)復(fù)雜性增大，但氟化效率保持在0.66摩爾當(dāng)量以上不變(圖9a)。提高的堿(例如碳酸鹽)含量主要與起始物質(zhì)(例如造影劑前驅(qū)體-1)的非制造性消耗相關(guān)，以水解為衍生醇作為主要分解路徑。若干替代性堿組合(表4)(包括改變鉀相反離子以及取代有機(jī)胺堿)證明作為氟化反應(yīng)的促進(jìn)劑不太有效(<10％轉(zhuǎn)化率)。表4.堿身分和氟化產(chǎn)率的比較堿產(chǎn)率％k2co345-60khso4<10k2hpo4<10kh2po4<10i-pr2net<10四甲基胍<10吡啶<10在無(wú)222存在下，不論k2co3化學(xué)計(jì)量如何，都觀察到較低氟化產(chǎn)率。然而，存在222顯著提高溶液ph值(10-12)。還評(píng)估若干溶劑系統(tǒng)(包括mecn、t-buoh和其混合物；單獨(dú)的dmf、dmso和thf)中的氟化反應(yīng)。mecn與t-buoh:mecn組合證明最有效。各溶劑組合的粗反應(yīng)混合物的分析揭示由造影劑前驅(qū)體-1的非制造性消耗引起的特定雜質(zhì)分布(圖9b)。單獨(dú)的mecn提供氟化效率與總體雜質(zhì)分布的最佳組合。隨后的一系列研究揭示18f從陰離子交換柱釋放與氟化效率都顯著受到在將18f從回旋加速器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器期間所用堿性溶液的身分、濃度和組成的影響。特定而言，我們注意到，不論陽(yáng)離子身分如何(例如鉀或四烷基銨，如四乙銨或四丁銨)，陰離子溶液組分(ho-、hco3-、mso-、tso-、i-)都存在臨限濃度，低于所述臨限濃度就會(huì)降低18f釋放效率。然而值得注意的是，18f的有效釋放不一定與有效氟化相關(guān)。在單獨(dú)四丁銨系列(表5)內(nèi)，我們確定盡管碳酸氫根陰離子優(yōu)于其它陰離子，但反應(yīng)效率小于上述k2co3/222組合(例如表4-5)。提高碳酸氫根濃度可改良總氟化效率。圖9c展示用于陰離子交換的四烷基碳酸氫銨的濃度對(duì)氟化效率的影響。與原始k2co3/222系統(tǒng)相比，五摩爾當(dāng)量et4nhco3與造影劑前驅(qū)體-1或-2的組合提供相等的氟化效率以及改良的總體雜質(zhì)分布。表5.四丁銨鹽形式和氟化產(chǎn)率的比較鹽形式產(chǎn)率％甲磺酸鹽<2氫氧化物<5甲苯磺酸鹽<10碘化物18.7碳酸氫鹽(8.8mm)28.0碳酸氫鹽(34.7mm)60.0上文概述的非放射性實(shí)驗(yàn)適用于在西門(mén)子(siemens)伊克斯泊羅拉(explora)rn和?？颂嘏c賽格勒模塊實(shí)驗(yàn)室(eckert&zieglermodularlab)遠(yuǎn)程合成模塊上制造造影劑-1。個(gè)別模塊上的多變量篩選研究(堿、時(shí)間和溫度)因此提供在個(gè)別儀器間維持化學(xué)保真度所需的單元特定性參數(shù)；實(shí)例18中描述特定參數(shù)。實(shí)例22進(jìn)行人類(lèi)研究，確定造影劑-1的區(qū)域性心肌放射性濃度的正常模式的定量。方法：用約220mbq造影劑-1對(duì)正常個(gè)體(n＝6)進(jìn)行靜脈內(nèi)注射，且在患者不動(dòng)的情況下采集80分鐘的動(dòng)態(tài)pet圖像。衰減校正的圖像依標(biāo)準(zhǔn)心臟特定軸再定向，且使用wlcq軟件，逐區(qū)段定量最大區(qū)域性心肌吸收。將心臟分為三個(gè)短軸片層(底部-b；中部-m；頂部-a)和四個(gè)徑向區(qū)段(前部-a；隔膜-s；下部-i；側(cè)部-l)且計(jì)算各區(qū)段的平均區(qū)域性吸收。活性用bq/ml表示。結(jié)果：放射性示蹤劑從血液中快速清除且顯示早期心臟造影的有利生物分布。區(qū)域性和全局心肌活性在前10分鐘內(nèi)達(dá)到峰值且在注射后約60分鐘達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。此時(shí)在心臟圓周周?chē)膮^(qū)域性心肌吸收不存在顯著變化(p＝0.69，anova)(a：11592±2474bq/ml；s：11647±2829bq/ml；i：11818±1991bq/ml；l：11424±2439bq/ml)。心肌吸收也不存在顯著(p＝0.08，anova)的底部到頂部的梯度(b：11284±2844bq/ml；m：11898±2047bq/ml；a：11678±2148bq/ml)。在正常志愿者的整個(gè)心臟中，造影劑-1的心肌放射性濃度是均勻的。此研究確立定量區(qū)域性心肌放射性濃度的正常模式。在心臟病患者的未來(lái)研究中，此類(lèi)型的區(qū)域性心肌分析優(yōu)于心臟與縱隔比的評(píng)估。實(shí)例23檢驗(yàn)造影劑-1在非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中的劑量測(cè)定。用18f標(biāo)記的造影劑-1為新穎的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)配體且為使用正電子發(fā)射斷層攝影法在活體內(nèi)定位心臟神經(jīng)末端的適用放射性示蹤劑。在四種非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中進(jìn)行研究以評(píng)估人類(lèi)放射劑量測(cè)定。方法：在本研究中，使用康科德(concord)焦點(diǎn)(focus)220micropet掃描儀，針對(duì)4到5mci(0.65到1.6μg)單次靜脈內(nèi)注射造影劑-1后的全身18f分布，對(duì)兩只雄性和兩只雌性食蟹獼猴造影。在異氟烷麻醉下，在注射后的四個(gè)半小時(shí)內(nèi)采集動(dòng)物頭部到下腹部的5個(gè)區(qū)段的圖像。使用相關(guān)區(qū)域分析測(cè)定身體的可鑒別器官和其余部分中的放射性與時(shí)間的關(guān)系。通過(guò)利用所注射的放射性校正和在時(shí)間上對(duì)放射性相對(duì)于時(shí)間的數(shù)據(jù)進(jìn)行積分來(lái)測(cè)定每單位注射劑量的裂變總數(shù)。使用olinda/exm軟件(器官水平體內(nèi)劑量評(píng)估/指數(shù)模型化軟件(organlevelinternaldoseassessment/exponentialmodelingsoftware)，范德堡大學(xué)(vanderbiltuniversity)出版)，將各器官的校正18f裂變數(shù)目與各裂變所釋放的能量組合，且使用mird方案評(píng)估總釋放能量中保留在各源器官中的分?jǐn)?shù)，和各源器官對(duì)成人的周?chē)繕?biāo)器官中所儲(chǔ)存的能量的貢獻(xiàn)。將各器官中所儲(chǔ)存的總分?jǐn)?shù)能量除以相應(yīng)器官質(zhì)量得到每單位(mci或mbq)注射劑量所述器官的放射劑量。結(jié)果：根據(jù)放射劑量評(píng)估值，預(yù)測(cè)接受最高劑量的人類(lèi)器官為膀胱壁，其平均值為0.41±0.089rem/mci。接下來(lái)五個(gè)最高劑量器官和其各別的平均劑量評(píng)估值為腎臟(0.15±0.088rem/mci)、腎上腺(0.14±0.027rem/mci)、心臟壁(0.085±0.014rem/mci)、成骨細(xì)胞(0.084±0.0048rem/mci)和紅骨髓(0.083±0.0099rem/mci)。平均全身劑量評(píng)估值為0.044±0.00031rem/mci，且如icrp60中定義的平均有效劑量為0.070±0.0059rem/mci。參看下文實(shí)例25關(guān)于有效劑量的更多信息。根據(jù)平均值，可投與人類(lèi)的對(duì)于膀胱不超過(guò)50msv(5rem)的造影劑-1的最大劑量經(jīng)評(píng)估為12mci。類(lèi)似地，不超過(guò)10msv有效劑量的最大投與劑量經(jīng)評(píng)估為14mci。實(shí)例24以下實(shí)例描述造影劑-1的器官生物分布和劑量測(cè)定。18f標(biāo)記的造影劑-1的整個(gè)器官生物分布和劑量測(cè)定是基于十二個(gè)健康個(gè)體的pet圖像數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定。進(jìn)行圖像定量、測(cè)定滯留時(shí)間的動(dòng)力學(xué)模型化，和劑量測(cè)定分析。使用18f標(biāo)記的造影劑-1，在注射后約17、31、45、117、190和225分鐘獲得十二個(gè)健康個(gè)體的頭部到大腿中部的圖像數(shù)據(jù)。另外，還在注射后約66和274分鐘獲得腿圖像。造影部位的圖像數(shù)據(jù)經(jīng)衰減校正，且基于醫(yī)學(xué)體內(nèi)放射劑量測(cè)定(medicalinternalradiationdosimetry；mird)16方法來(lái)定量以測(cè)定所有顯示顯著活性吸收的器官中的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。通過(guò)測(cè)定滯留時(shí)間的定量圖像數(shù)據(jù)的動(dòng)力學(xué)模型化，和使用類(lèi)似方法的標(biāo)準(zhǔn)mird方法產(chǎn)生劑量測(cè)定評(píng)估值。報(bào)導(dǎo)各個(gè)體的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、滯留時(shí)間和劑量測(cè)定評(píng)估值且以概括統(tǒng)計(jì)量形式報(bào)導(dǎo)。結(jié)果未觀察到由造影劑-1造成的不良事件。最初在心肌中見(jiàn)到約1.6％的所注射劑量(id)，注射后4小時(shí)內(nèi)保持高于1.5％id(經(jīng)衰變校正)。心肌與肝臟放射性的比率最初為約1，在4小時(shí)提高到大于2。血液放射性快速清除，且肺活性在整個(gè)研究中都較低。平均而言，顯示最大峰吸收的器官為膀胱，其具有約18.3％的注射活性。下一個(gè)最大峰吸收出現(xiàn)在肝臟中，其具有約15.5％的注射活性。劑量測(cè)定評(píng)估值：平均而言，接受最大吸收劑量的器官為0.38rem/mci(0.10msv/mbq)的膀胱壁，接著為0.31rem/mci(0.083msv/mbq)的腎臟。平均ed(有效劑量)為0.096rem/mci(0.026msv/mbq)。表9展示所有個(gè)體的吸收劑量概括統(tǒng)計(jì)量(rem/mci)。表10展示所有個(gè)體的吸收劑量概括統(tǒng)計(jì)量(mgy/mbq)。術(shù)語(yǔ)：以下術(shù)語(yǔ)與本實(shí)例關(guān)聯(lián)使用。有效劑量(ed)：由icrp針對(duì)職業(yè)放射防護(hù)所制定，ed允許比較均一體外劑量與非均一體內(nèi)劑量所致的放射損害。對(duì)于非均一體內(nèi)劑量所測(cè)定的1remed的風(fēng)險(xiǎn)等于1rem均一體外暴露(全身劑量)的風(fēng)險(xiǎn)。如在icrp出版物60[icrp-601991]中所定義。有效劑量當(dāng)量(ede)：由國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)(internationalcommissiononradiologicalprotection；icrp)針對(duì)職業(yè)放射防護(hù)所制定，ede允許比較均一體外劑量與非均一體內(nèi)劑量所致的放射損害。對(duì)于非均一體內(nèi)劑量測(cè)定的1remede的風(fēng)險(xiǎn)等于1rem均一體外暴露(全身劑量)的風(fēng)險(xiǎn)。如在icrp出版物30[icrp-301981]中所定義。表9：所有個(gè)體-吸收劑量評(píng)估值(rem/mci)n＝12表10：所有個(gè)體-吸收劑量評(píng)估值(msv/mbq)n＝12這些數(shù)據(jù)顯示造影劑-1經(jīng)良好耐受且產(chǎn)生與其它常用的pet放射性藥品相當(dāng)?shù)姆派鋭┝?。心肌吸收和相鄰器官活性顯示可以可接受的患者放射劑量采集良好圖像。實(shí)例25造影劑-1是作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)的底物加以設(shè)計(jì)，以對(duì)心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)造影。使用過(guò)度表現(xiàn)人類(lèi)net的細(xì)胞膜的競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明ki值為5.16±0.93μm。在人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(sh-sy5y)中，造影劑-1吸收受到選擇性net抑制劑地昔帕明(desipramine)的抑制，且測(cè)定吸收動(dòng)力學(xué)，其中km和vmax值分別為6.78±1.94μm和每百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞5.18±1.23pmol/min。這些值類(lèi)似于mibg的值(2.12±0.26μm和每百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞4.76±0.78pmol/min)。在動(dòng)物中，在投藥后15和60分鐘通過(guò)組織取樣來(lái)評(píng)估造影劑-1的組織生物分布。心臟吸收在大鼠中為2.36±0.16和2.17±0.12％注射劑量/克組織(％id/g)且在兔中為0.25±0.03和0.28±0.03％id/g。在兔中，在給藥后1小時(shí)，地昔帕明(1mg/kg)抑制68％的心臟對(duì)造影劑-1的吸收且抑制55％的123i-mibg吸收。此外，用6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine；6-ohda，靜脈內(nèi))進(jìn)行交感神經(jīng)去神經(jīng)化(sympatheticdenervation)也使得心臟的造影劑-1吸收顯著下降79％。在大鼠、兔和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(nhp)中，用造影劑-1進(jìn)行心臟造影一致地顯示清晰的心肌，來(lái)自血液、肺或肝臟的背景干擾最小。與兔中的生物分布研究、造影研究一致，用地昔帕明預(yù)處理顯示心臟中的放射性含量以劑量依賴(lài)性方式降低。類(lèi)似地，6-ohda誘導(dǎo)的交感神經(jīng)去神經(jīng)化在造影劑-1的情況下產(chǎn)生低心臟圖像強(qiáng)度，但在pet灌注劑(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1的情況下產(chǎn)生正常灌注圖像(參看2005年9月1日公開(kāi)的國(guó)際pct公開(kāi)案第wo2005/079391號(hào)，其以引用的方式并入本文中)。在用地昔帕明(0.5mg/kg)預(yù)處理的nhp中，用造影劑-1進(jìn)行心臟造影顯示心臟中的放射性降低68％?？傮w而言，活體外和活體內(nèi)發(fā)現(xiàn)表明造影劑-1可用作通過(guò)net輸入心臟中的心臟pet造影劑且可用于評(píng)估心臟神經(jīng)元功能。實(shí)例26在dahl鹽敏感性(dss)大鼠(心臟衰竭(hf)的大鼠模型)中評(píng)估造影劑-1的預(yù)測(cè)值，且與123i-間碘苯甲胍(123i-mibg)相比較。向dss大鼠喂食低鹽(0.1％，作為對(duì)照)或高鹽膳食(8％)持續(xù)5或9周。為測(cè)定這些大鼠中hf的進(jìn)展，測(cè)量血漿去甲腎上腺素含量和心臟和肺重量。與低鹽膳食組相比，喂食高鹽膳食5周的dss大鼠具有顯著提高的去甲腎上腺素含量(258±28相對(duì)于1242±184pg/ml)和心臟與體重比(3.3±0.1相對(duì)于4.5±0.3mg/g)。到第9周，去甲腎上腺素含量(656±219相對(duì)于1508±165pg/ml)和心臟與體重比(3.2±0.1相對(duì)于6.1±0.3mg/g)已進(jìn)一步提高且肺與體重比已提高(3.9±0.1相對(duì)于14.0±1.4mg/g)。這些喂食高鹽膳食的大鼠顯示產(chǎn)生hf，從具有心肌肥大的早期hf(5周)到具有嚴(yán)重肺充血的晚期hf(第9周)。在早期和晚期hf大鼠中通過(guò)在靜脈內(nèi)投藥后進(jìn)行組織取樣來(lái)檢驗(yàn)造影劑-1和mibg心臟吸收。使用γ計(jì)數(shù)儀測(cè)量吸收且用微分吸收比(dar)表示。在hf從早期進(jìn)展到晚期hf后，造影劑-1心臟吸收降低(低鹽組相對(duì)于高鹽組dar在5和9周分別為：6.9±0.6相對(duì)于5.1±0.6和8.1±0.2相對(duì)于3.1±0.2)。這些發(fā)現(xiàn)與這些大鼠中123i-mibg的心臟吸收(分別為7.3±0.1相對(duì)于3.8±0.5和7.9±0.5相對(duì)于2.3±0.3dar)相當(dāng)。在喂食低鹽膳食的dss大鼠中，用造影劑-1進(jìn)行心臟pet造影顯示清晰的心肌，來(lái)自血液、肺和肝臟的背景干擾最小。與組織取樣中的發(fā)現(xiàn)一致，喂食高鹽膳食的dss大鼠的造影顯示這些大鼠的心臟中的放射性從5到9周逐漸降低。這些結(jié)果表明造影劑-1分布類(lèi)似于123i-mibg，且用造影劑-1進(jìn)行心臟造影可用以檢測(cè)dss大鼠中hf的進(jìn)展。實(shí)例27用123i-間碘苯甲胍(mibg)造影已顯示可預(yù)測(cè)心臟衰竭的進(jìn)展，但圖像品質(zhì)較差。如mibg，造影劑-1是作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(net)的底物加以設(shè)計(jì)，但用18f標(biāo)記以利用pet技術(shù)。本研究評(píng)估造影劑-1的心臟圖像品質(zhì)和其對(duì)net的親和力和選擇性和吸收動(dòng)力學(xué)(與去甲腎上腺素(ne)相比)。方法：在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析中通過(guò)將19f造影劑-1、造影劑-1的冷類(lèi)似物或ne與過(guò)度表現(xiàn)人類(lèi)net的細(xì)胞膜中的3h-去甲丙咪嗪(3h-desmethylimipramine)一起培育來(lái)測(cè)定親和力(ki)。通過(guò)測(cè)量sk-n-sh(人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤)和pc-12(大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤)細(xì)胞中的造影劑-1或3h-ne細(xì)胞吸收(經(jīng)或未經(jīng)選擇性net抑制劑地昔帕明預(yù)處理)來(lái)評(píng)估吸收選擇性。在sk-nsh細(xì)胞中，通過(guò)測(cè)量各種濃度的造影劑-1或ne的net介導(dǎo)的吸收來(lái)評(píng)估吸收動(dòng)力學(xué)(km和vmax)。通過(guò)在地昔帕明(1mg/kg)存在和不存在下對(duì)兔進(jìn)行pet造影(約1.5mci，靜脈內(nèi))來(lái)評(píng)估造影劑-1心臟圖像品質(zhì)。結(jié)果：在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析中，造影劑-1與ne的ki值類(lèi)似(5.2±1.1和3.4±1.3μm)。在細(xì)胞研究中，在pc-12細(xì)胞中，阻斷net抑制66±7％和93±1％的造影劑-1和ne吸收，且在sk-n-sh細(xì)胞中抑制91±1％和97±1％。在sk-n-sh細(xì)胞中，造影劑-1的km和vmax值為1.4±0.3μm和6.0±1.3皮摩爾/百萬(wàn)細(xì)胞/分鐘，其類(lèi)似于ne的所述值(2.0±0.4μm和6.2±0.7皮摩爾/百萬(wàn)細(xì)胞/分鐘)。此外，造影劑-1或ne以濃度依賴(lài)性方式抑制造影劑-1細(xì)胞吸收。用造影劑-1對(duì)兔進(jìn)行造影顯示明顯的心肌吸收，肝臟活性較低。地昔帕明可抑制心臟吸收。造影劑-1的細(xì)胞吸收分布類(lèi)似于具有高選擇性的ne。造影劑-1的心臟圖像清晰，且心臟吸收是由net介導(dǎo)。實(shí)例28通過(guò)123i-間碘苯甲胍(mibg)造影評(píng)估的心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)化(csd)已表明可預(yù)測(cè)心臟衰竭患者的心臟事件，包括心律不齊和死亡(admire-hf試驗(yàn))。本研究評(píng)估用造影劑-1造影以鑒別csd。方法：使用區(qū)域性和全身性csd的兔模型。為產(chǎn)生區(qū)域性csd，進(jìn)行正中胸骨切開(kāi)術(shù)(mediansternotomy)且將苯酚(89％于液體中)涂于左心室的前壁和后壁上。為產(chǎn)生全身性去神經(jīng)化，靜脈內(nèi)投與神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(25mg/kg，在第1、2、7和8日)。在這些程序后兩周，使用micropet相機(jī)，用造影劑-1(約1.5mci，靜脈內(nèi))對(duì)兔造影30分鐘。為確保去神經(jīng)化程序不引起灌注變化，還用18f灌注造影劑(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1對(duì)兔造影。結(jié)果：在假去神經(jīng)化兔中，造影劑-1的心臟圖像顯示清晰的心肌，放射性分布均一。肺和肝臟中的放射性較低且在血液中快速清除。在全身性去神經(jīng)化的兔中，基于圖像的定量表明與對(duì)照動(dòng)物相比，造影劑-1的心臟吸收全局降低約80％。類(lèi)似地，區(qū)域性去神經(jīng)化引起所處理區(qū)域中的造影劑-1顯著減少。相比之下，用(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1進(jìn)行心臟造影顯示心肌灌注良好，且在對(duì)照組與去神經(jīng)化兔之間未觀察到差異。發(fā)現(xiàn)csd兔中降低的造影劑-1心臟吸收是由異常神經(jīng)支配造成，而非灌注改變?cè)斐?。用造影?1進(jìn)行心臟pet造影可用于檢測(cè)csd，如123i-mibg，但具有改良的圖像品質(zhì)和定量。實(shí)例29以下實(shí)例描述心臟去甲腎上腺素吸收1和2在大鼠、兔和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中對(duì)評(píng)估造影劑-1的作用。目標(biāo)：從心臟交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素(ne)在兔、非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中由神經(jīng)元吸收1(ne轉(zhuǎn)運(yùn)體)且在大鼠中由吸收1和2實(shí)質(zhì)性清除。造影劑-1部分地作為吸收1的底物(如ne和123i-間碘苯甲胍(mibg))加以設(shè)計(jì)。本研究針對(duì)造影劑-1的心臟吸收檢驗(yàn)與心臟吸收1和2相關(guān)的物種差異。方法：使用選擇性吸收1抑制劑地昔帕明阻斷大鼠(10mg/kg，腹膜內(nèi))、兔(1mg/kg，靜脈內(nèi))和nhp(0.5mg/kg，靜脈內(nèi))的心臟吸收1。注射神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺以誘導(dǎo)大鼠(100mg/kg，腹膜內(nèi)，歷時(shí)7日)和兔(25mg/kg，靜脈內(nèi)，在第1、2、7和8日)的交感神經(jīng)去神經(jīng)化。通過(guò)在造影劑注射后60分鐘進(jìn)行組織取樣，與mibg相比來(lái)評(píng)估造影劑-1心臟吸收。還用(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1進(jìn)行造影。結(jié)果：在大鼠中，阻斷吸收1與對(duì)照組相比不改變?cè)煊皠?1心臟吸收(1.41±0.07相對(duì)于1.47±0.22％注射劑量/克組織(％id/g))。相比之下，在吸收1經(jīng)阻斷的兔中，造影劑-1心臟吸收降低68％。在交感神經(jīng)去神經(jīng)化大鼠中，造影劑-1心臟吸收與對(duì)照組相當(dāng)(2.18±0.39相對(duì)于2.58±0.76％id/g)。然而，在交感神經(jīng)去神經(jīng)化兔中，吸收顯著降低(79％)。在吸收1阻斷和交感神經(jīng)去神經(jīng)化的大鼠和兔中發(fā)現(xiàn)mibg心臟吸收的結(jié)果類(lèi)似。(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1心臟造影一致地顯示交感神經(jīng)去神經(jīng)化大鼠中的心肌活性與對(duì)照組相當(dāng)，但去神經(jīng)化兔和吸收1經(jīng)阻斷的兔和nhp中的活性顯著降低。結(jié)論：在類(lèi)似于人類(lèi)以吸收1作為主要心臟ne轉(zhuǎn)運(yùn)體的兔和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，造影劑-1顯示對(duì)神經(jīng)元吸收1的高選擇性且可用于評(píng)估心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)化。由于吸收2的高心臟表現(xiàn)，在一些實(shí)施例中，大鼠體內(nèi)基于吸收1底物的神經(jīng)元造影劑的評(píng)估應(yīng)小心地進(jìn)行。實(shí)例30以下實(shí)例描述心臟衰竭藥物對(duì)造影劑-1心臟吸收的影響的評(píng)估。目標(biāo)：本研究研究常用hf藥物是否影響net介導(dǎo)的造影劑-1吸收。方法：通過(guò)將一百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞與配體一起在選擇性net抑制劑地昔帕明(1μm)存在或不存在下培育60分鐘來(lái)檢測(cè)sk-n-sh細(xì)胞(已知表現(xiàn)net的人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤)中net介導(dǎo)的造影劑-1的吸收。為評(píng)估藥物對(duì)造影劑-1吸收的影響，在添加造影劑-1(1μci)之前，用媒劑或各種濃度(0.001到1000μm)的普萘洛爾(propranolol)(受體阻斷劑)、卡托普利(captopril)(ace抑制劑)、洛沙坦(losartan)(血管收縮素ii受體抑制劑)或維拉帕米(verapamil)(鈣通道阻斷劑)預(yù)培育細(xì)胞(15分鐘)。結(jié)果：在sk-n-sh細(xì)胞中造影劑-1細(xì)胞吸收為26±2％，且大部分(88％)受到地昔帕明的抑制。只有通過(guò)與1μm以上濃度的普萘洛爾和10μm以上濃度的維拉帕米預(yù)培育才觀察到造影劑-1吸收的實(shí)質(zhì)上降低。洛沙坦和卡托普利即使在最高測(cè)試濃度(1000μm)下對(duì)造影劑-1吸收也無(wú)影響。引起造影劑-1吸收受抑制的這些hf藥物的濃度實(shí)質(zhì)上高于這些藥物在臨床上使用時(shí)達(dá)成的穩(wěn)態(tài)含量。結(jié)論：依據(jù)這些活體外研究，幾種常用的hf藥物在臨床相關(guān)濃度下不抑制net介導(dǎo)的造影劑-1吸收。實(shí)例31以下實(shí)例描述使用造影劑-1評(píng)估心臟去神經(jīng)化、神經(jīng)再支配和對(duì)心律不齊的相關(guān)易感性。目標(biāo)：區(qū)域性心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)化(rcsd)可能與心臟衰竭患者的心律不齊相關(guān)。本研究評(píng)估造影劑-1造影是否可用以測(cè)量rcsd后續(xù)神經(jīng)再支配和與心律不齊易感性的可能相關(guān)性。方法：在胸骨切開(kāi)術(shù)期間通過(guò)將苯酚直接涂覆到左心室壁表面上來(lái)產(chǎn)生rcsd兔模型。在所述程序之后兩周和十二周，在這些兔中進(jìn)行造影劑-1心臟pet造影(約1.5mci，靜脈內(nèi))。放射性≥50％最大值的心肌區(qū)域是作為神經(jīng)支配區(qū)域定量以作比較。為評(píng)估兔的心律不齊易感性，通過(guò)測(cè)量ecg(包括心率(hr)、qtc間隔(通過(guò)弗氏法(fridericiamethod)校正)和心律不齊頻率)來(lái)評(píng)估多非利特(dofetilide)(10和40μg/kg，靜脈內(nèi)，延遲型ikr抑制劑)誘導(dǎo)的變化。結(jié)果：在手術(shù)后2周，心臟圖像顯示在假去神經(jīng)化兔中明顯均勻的造影劑-1的心肌吸收，和在苯酚rcsd誘導(dǎo)兔中的含量降低(分別為20702±2190相對(duì)于12245±905個(gè)立體像素)。到12周，去神經(jīng)化區(qū)域減小(16812±503個(gè)立體像素)，表明神經(jīng)再支配。用pet灌注造影劑(2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18f]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2h-噠嗪-3-1造影顯示，所有兔(包括具有rcsd區(qū)域的那些兔)中的心肌分布均勻，表明去神經(jīng)化不改變血流。多非利特誘導(dǎo)的qtc延長(zhǎng)、過(guò)早心室收縮頻率和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(torsadesdepointes)在rcsd組中比對(duì)照組更顯著。然而，兩組中的hr變化相當(dāng)。結(jié)論：造影劑-1心臟造影檢測(cè)rcsd和神經(jīng)再支配。rcsd提高藥物誘導(dǎo)的qtc延長(zhǎng)和心律不齊的易感性。實(shí)例32以下實(shí)例描述帶有腫瘤的小鼠中造影劑-1的評(píng)估。實(shí)例32a制備帶有腫瘤的小鼠模型異種移植模型：將四到六周齡雌性裸鼠麻醉以將其固定以便皮下接種1.0×106/0.1ml-1.0×108/0.1ml范圍的含于無(wú)菌細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞，接著返回到其籠中以恢復(fù)。將細(xì)胞系與市售生長(zhǎng)基質(zhì)(50/50v/v)共注射以促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生(-bd生物科學(xué)(bdbioscience)。人類(lèi)細(xì)胞系包括pc12(嗜鉻細(xì)胞瘤)、sh-sy-5y和sk-n-sh(神經(jīng)母細(xì)胞瘤)。致癌小鼠模型(oncomousemodel)：通過(guò)內(nèi)部育種程序獲得。實(shí)例32b組織生物分布用0.1ml氯胺酮/乙酰丙嗪(ketamine/acepromazine)(1.8ml鹽水、1.0ml氯胺酮和0.2ml乙酰丙嗪)以肌肉內(nèi)方式使帶有腫瘤的小鼠(100-1500mm3腫瘤尺寸)麻醉，隨后給藥并組織取樣。接著用造影劑-1(0.5-2.0mci/kg，0.1ml)通過(guò)尾靜脈對(duì)個(gè)別小鼠進(jìn)行注射。對(duì)小鼠處以安樂(lè)死且在注射后1小時(shí)進(jìn)行生物分布分析。取出所選組織、稱(chēng)重并在γ計(jì)數(shù)儀上計(jì)數(shù)。結(jié)果是用每克組織的注射劑量百分比(％id/g；圖10)表示。因?yàn)閏-neu自發(fā)地產(chǎn)生乳腺腫瘤，所以大多數(shù)小鼠有一個(gè)以上腫瘤。對(duì)各腫瘤分別取樣和計(jì)數(shù)，且求取腫瘤放射性吸收的平均值，獲得腫瘤吸收的總體呈現(xiàn)。異種移植小鼠僅植有一個(gè)腫瘤且在組織分布分析時(shí)收集。術(shù)語(yǔ)和等效物盡管在本文中已描述并說(shuō)明了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易設(shè)想多種其它手段和/或結(jié)構(gòu)來(lái)執(zhí)行功能和/或獲得結(jié)果和/或一種或一種以上本文所述的優(yōu)點(diǎn)，且這些變化和/或修改各自可視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更一般而言，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易了解，本文所述的所有參數(shù)、尺寸、材料和配置都意欲為例示性的且實(shí)際參數(shù)、尺寸、材料和/或配置將視使用本發(fā)明教示的特定應(yīng)用而定。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解或僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)便能夠確定本文所述的本發(fā)明的特定實(shí)施例的許多等效物。因此應(yīng)了解，前述實(shí)施例僅僅通過(guò)舉例的方式來(lái)呈現(xiàn)且在隨附權(quán)利要求書(shū)和其等效物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以不同于特定描述和要求的其它方式來(lái)實(shí)施。本發(fā)明涉及本文所述的各個(gè)別特征、系統(tǒng)、物品、材料、試劑盒和/或方法。另外，如果這些特征、系統(tǒng)、物品、材料、試劑盒和/或方法相互間沒(méi)有不協(xié)調(diào)，那么兩種或兩種以上這些特征、系統(tǒng)、物品、材料、試劑盒和/或方法的任何組合都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非明確有相反說(shuō)明，否則如本文說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的不定冠詞“一(a；an)”應(yīng)理解為意指“至少一個(gè)”。如本文說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用，短語(yǔ)“和/或”應(yīng)理解為意指如此結(jié)合的要素(也就是在一些情況下結(jié)合存在且在其它情況下分離存在的要素)中的“任一者或兩者”。除非明確有相反說(shuō)明，否則除由“和/或”子句所特定鑒別的要素外，可任選地存在其它要素，無(wú)論與特定鑒別的那些要素相關(guān)或無(wú)關(guān)。因此，作為非限制性實(shí)例，當(dāng)與如“包含”的開(kāi)放性語(yǔ)言聯(lián)合使用時(shí)，提到“a和/或b”可在一個(gè)實(shí)施例中指有a無(wú)b(任選地包括除b外的要素)；在另一實(shí)施例中指有b無(wú)a(任選地包括除a外的要素)；在又一實(shí)施例中指a與b(任選地包括其它要素)；等。如在本文說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用，“或”應(yīng)理解為具有與如上定義的“和/或”相同的含義。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)分隔清單中的條目時(shí)，“或”或“和/或”應(yīng)視為具包括性，也就是不僅包括一定數(shù)目或一系列要素中的至少一者，而且包括一者以上，和任選的其它未列條目。只有明確有相反說(shuō)明的術(shù)語(yǔ)(如“僅一個(gè)”或“恰好一個(gè)”或當(dāng)在權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)“由……組成”)是指包括一定數(shù)目或一系列要素中的恰好一個(gè)要素。一般而言，如本文所用，術(shù)語(yǔ)“或”當(dāng)前面有排他性術(shù)語(yǔ)(如“任一個(gè)”、“一個(gè)”、“僅一個(gè)”或“恰好一個(gè)”)時(shí)僅視為表示排他性選項(xiàng)(也就是“一者或另一者，而不是兩者”)。“基本上由……組成”當(dāng)在權(quán)利要求書(shū)中使用時(shí)應(yīng)具有其在專(zhuān)利法領(lǐng)域中所用的一般含義。如本文說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用，提到一個(gè)或一個(gè)以上要素清單的短語(yǔ)“至少一個(gè)”應(yīng)理解為意指選自要素清單中任一個(gè)或一個(gè)以上要素的至少一個(gè)要素，但不一定包括要素清單中特定列出的每個(gè)要素中的至少一者且不排除要素清單中要素的任意組合。此定義還允許可任選地存在除要素清單內(nèi)特定鑒別、短語(yǔ)“至少一個(gè)”所提到的要素外的要素，無(wú)論與特定鑒別的那些要素相關(guān)或無(wú)關(guān)。因此，作為非限制性實(shí)例，“a和b中的至少一者”(或等效地“a或b中的至少一者”或等效地“a和/或b中的至少一者”)可在一個(gè)實(shí)施例中指至少一個(gè)、任選地包括一個(gè)以上a而不存在b(和任選地包括除b外的要素)；在另一實(shí)施例中指至少一個(gè)、任選地包括一個(gè)以上b而不存在a(和任選地包括除a外的要素)；在又一實(shí)施例中指至少一個(gè)、任選地包括一個(gè)以上a和至少一個(gè)、任選地包括一個(gè)以上b(和任選地包括其它要素)；等。在權(quán)利要求書(shū)中，以及在上述說(shuō)明書(shū)中，如“包含”、“包括”、“帶有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”和其類(lèi)似短語(yǔ)的所有連接詞都應(yīng)被理解為是開(kāi)放性的，也就是說(shuō)意指包括，但不限于。如美國(guó)專(zhuān)利局專(zhuān)利審查程序手冊(cè)(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)章節(jié)2111.03中所述，只有連接詞“由……組成”和“基本上由……組成”才分別為封閉性或半封閉性連接詞。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12