本發(fā)明涉及3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(CAS號(hào)23680-84-4)，是甲磺酸多拉唑嗪(前列腺增生藥物)、鹽酸哌唑嗪(治療高血壓)、鹽酸特拉唑嗪(治療高血壓)、鹽酸布拉唑嗪(治療輕中度原發(fā)性高血壓)、阿呋唑嗪(治療前列腺增生)等唑嗪類藥物的重要的中間體。

工業(yè)上，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸合成而來(lái)，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸結(jié)構(gòu)如下：

目前，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛通過(guò)高錳酸鉀或者雙氧水氧化制得。事實(shí)上，通過(guò)高錳酸鉀氧化制備(J.Sedelmeier,S.V.Ley,I.R.Baxendale,M.Baumann,Org.Lett.,2010,12,3618-3621.)會(huì)產(chǎn)生大量錳渣，不僅浪費(fèi)資源，還會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染，工業(yè)化難度大；而通過(guò)雙氧水氧化(CN101353328A)制備，反應(yīng)劇烈，反應(yīng)過(guò)程不易控制，容易引起安全事故，工業(yè)化難度大。探索一種安全性高、成本低廉、適合工業(yè)化的制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的方法十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛為原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，其特征在于：所述氧化反應(yīng)的氧化劑為亞氯酸鈉與雙氧水的組合物，其中亞氯酸鈉與雙氧水物質(zhì)的量之比為1.3:1.0～2.4。

其反應(yīng)式如下：

上述反應(yīng)的溶劑為水、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、異丙醇(IPA)中的一種或幾種組合。

為了提高上述合成方法的收率與純度，上述反應(yīng)溫度為20～60℃；優(yōu)選40～60℃。

為了兼顧收率、純度與反應(yīng)時(shí)間，上述亞氯酸鈉：雙氧水(物質(zhì)的量之比)為1.3:1.8～2.4；優(yōu)選1.3:2.0～2.4。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，使用水作為反應(yīng)介質(zhì)(溶劑)，其收率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于有機(jī)溶劑(如乙醇、甲醇或二氯甲烷)做反應(yīng)介質(zhì)。從經(jīng)濟(jì)成本考慮，使用水作為反應(yīng)介質(zhì)，在達(dá)到相同效果的情況下，無(wú)疑是最經(jīng)濟(jì)的。為了盡可能的降低成本，考慮使用水和有機(jī)溶劑的混合溶液作為反應(yīng)介質(zhì)；然而實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一旦控制不好，不僅出現(xiàn)收率偏低的問題，還會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)容器中產(chǎn)生大量泡沫，不僅影響反應(yīng)的進(jìn)行，更是給產(chǎn)物的分離帶來(lái)更大的麻煩；同時(shí)會(huì)影響產(chǎn)物的色澤。發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，反復(fù)研究后發(fā)現(xiàn)，水與甲醇的體積比為2:2～3，可以有效避免泡沫的產(chǎn)生，工業(yè)化生產(chǎn)更為順利。

具體的，上述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛為原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，采用以下合成路線：

所述氧化反應(yīng)的氧化劑為亞氯酸鈉與雙氧水的組合物；所述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸、亞氯酸鈉、雙氧水的物質(zhì)的量之比為1:1.3:2.0～2.4；反應(yīng)介質(zhì)為水與甲醇按照體積比2：2～3形成的混合物；反應(yīng)溫度為40～60℃。

上述反應(yīng)結(jié)束后加入亞硫酸氫鈉淬滅反應(yīng)，分離粗品，將粗品溶于堿性溶液中(氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶等)，過(guò)濾除去雜質(zhì)，濾液加入酸(硫酸、鹽酸、硝酸等)調(diào)pH至1左右析出產(chǎn)物，過(guò)濾，烘干即得。

有益效果

本發(fā)明以3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛為原料，精心選擇特定比例的亞氯酸鈉與雙氧水組合形成的復(fù)合氧化劑，再結(jié)合特定的溶劑與反應(yīng)溫度，經(jīng)氧化還原反應(yīng)成功制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸；反應(yīng)避免了高污染物高錳酸鉀的使用，解決了污染嚴(yán)重的問題；同時(shí)反應(yīng)過(guò)程溫和(不超過(guò)60℃)，安全性高，且沒有使用特定的設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，反應(yīng)過(guò)程沒有產(chǎn)生新的雜質(zhì)，反應(yīng)介質(zhì)也可以重復(fù)使用，大大節(jié)約了成本。本發(fā)明使用甲醇和水作為反應(yīng)介質(zhì)，以40～60℃條件下制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，收率可達(dá)90％以上，產(chǎn)物在不需要過(guò)柱處理的條件下即可實(shí)現(xiàn)99.0％以上的純度，同時(shí)還解決了反應(yīng)過(guò)程中泡沫的問題，保證了終產(chǎn)物的品質(zhì)。本發(fā)明過(guò)程中所使用的氧化劑亞氯酸鈉在醫(yī)療衛(wèi)生、食品加工、水產(chǎn)養(yǎng)殖、飲水消毒及工業(yè)水處理等方面都已得到廣泛運(yùn)用；亞氯酸鈉除了具有殺菌、滅藻、消毒性等功能外，尚有脫臭效果，其本身就是一種環(huán)保處理劑；因而其使用過(guò)后不需特別處理?？偠灾景l(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，不需要大型設(shè)備，終產(chǎn)物收率高，純度高，適合工業(yè)化推廣。

實(shí)施例

為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說(shuō)明的是：以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品，其中雙氧水質(zhì)量百分濃度為30％～50。

實(shí)施例1

在3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(10g)中，加入反應(yīng)介質(zhì)(水20mL、甲醇30mL)，加入醋酸(3.5mL)，30％的雙氧水(9mL)，攪拌均勻后加入亞氯酸鈉(含量80％，9g)溶于水(5mL)；攪拌升溫到50℃左右，監(jiān)控反應(yīng)，至反應(yīng)結(jié)束后加入亞硫酸氫鈉(10.5g)淬滅反應(yīng)，蒸干溶劑，產(chǎn)物溶于氫氧化鈉(6g×10mL)溶液，過(guò)濾除去雜質(zhì)，濾液加入硫酸至pH為1析出產(chǎn)物，過(guò)濾，烘干。得產(chǎn)品10g(收率93％，高效液相色譜純度99.5％)。核磁¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41(s,0H),7.28(s,0H),4.01(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.40,153.75,148.71,124.60,121.63,112.33,110.34,56.09,56.03.

實(shí)施例2

在3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛(10g)中，加入水(20mL)、甲醇(20mL)，攪拌。然后加入磷酸二氫鈉(7.5g)，50％的雙氧水(9mL)，隨后將亞氯酸鈉(含量80％，9g)溶于水(5mL)加入其中，攪拌升溫到40℃左右反應(yīng)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入亞硫酸氫鈉(16g)淬滅反應(yīng)，蒸干溶劑，產(chǎn)物溶于氫氧化鉀(6g×10mL)溶液，過(guò)濾除去雜質(zhì)，濾液加入鹽酸至pH為1析出產(chǎn)物，過(guò)濾，烘干。得產(chǎn)品9.7g(收率90％，高效液相色譜純度99.3％)。核磁¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41(s,0H),7.28(s,0H),4.01(d,J＝8.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.40,153.75,148.71,124.60,121.63,112.33,110.34,56.09,56.03.

本發(fā)明發(fā)明人在由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)介質(zhì)(溶劑)、亞氯酸鈉與雙氧水用量、反應(yīng)溫度均對(duì)反應(yīng)時(shí)間以及終產(chǎn)物的收率有較大影響，且各自還存在相互影響的關(guān)系。

發(fā)明人參照實(shí)施例1，按照表1參數(shù)運(yùn)行，考察反應(yīng)介質(zhì)(溶劑)對(duì)反應(yīng)的影響。

表1

在醛(1.0mmol)、亞氯酸鈉(1.3mmol)、過(guò)氧化氫(2.0mmol)的反應(yīng)條件下，使用單一溶劑反應(yīng)，以乙醇、甲醇和二氯甲烷收率較高，且反應(yīng)時(shí)間最短，其次是四氫呋喃和異丙醇；使用水作為反應(yīng)介質(zhì)，收率最低(25％)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7小時(shí)。單獨(dú)使用水作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)過(guò)程產(chǎn)生大量黃色泡沫，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。即使使用水與有機(jī)溶劑的混合溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，控制不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致泡沫的產(chǎn)生，從而影響反應(yīng)的正常進(jìn)行以及終產(chǎn)物的品質(zhì)。在使用混合溶劑中，甲醇與水按照體積比1:1～1.5，反應(yīng)時(shí)間短，且收率較高，基本不產(chǎn)生泡沫，終產(chǎn)物品質(zhì)高，經(jīng)濟(jì)性較為明顯。

參照實(shí)施例1，按照表2參數(shù)運(yùn)行，考察反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響。

表2

在醛(1mmol)，反應(yīng)溶劑為乙醇(3.0mL)，亞氯酸鈉(1.3mmol)，過(guò)氧化氫(2.0mmol)的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在20-40℃內(nèi)隨著溫度的增加，反應(yīng)時(shí)間逐漸縮短，收率逐漸增加，反應(yīng)時(shí)間逐漸減少，當(dāng)反應(yīng)溫度超過(guò)50℃后，反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)，增加反應(yīng)溫度后反應(yīng)時(shí)間縮短不明顯，收率為92％，增加溫度后收率增加也不再明顯。

參照實(shí)施例1，按表3參數(shù)運(yùn)行，考察亞氯酸鈉與雙氧水用量對(duì)反應(yīng)的影響。

表3

在醛(1mmol)，反應(yīng)溶劑為乙醇(3.0mL)，反應(yīng)溫度為40℃的反應(yīng)條件下，單使用亞氯酸鈉或雙氧水，反應(yīng)收率非常低，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率依舊不高。在亞氯酸鈉或雙氧水復(fù)合使用的條件下，反應(yīng)收率得到明顯提升，尤其是當(dāng)NaClO₂:H₂O₂(物質(zhì)的量)＝1.3:2.0以后，反應(yīng)收率大大增加，高達(dá)92％。

本發(fā)明避免了高污染物高錳酸鉀的使用，解決了污染嚴(yán)重的問題；反應(yīng)過(guò)程沒有產(chǎn)生新的雜質(zhì)，反應(yīng)介質(zhì)也可以重復(fù)使用，大大節(jié)約了成本；同時(shí)反應(yīng)過(guò)程溫和，安全性高，且沒有使用特定的設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。