本發(fā)明專(zhuān)利涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種伊潘立酮原料藥超細(xì)粉的制備方法。

背景技術(shù)：

伊潘立酮(iloperidone)，3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，其結(jié)構(gòu)如式I所示。伊潘立酮片(商品名：Fanapt)由美國(guó)Vanda公司開(kāi)發(fā)，并于2009年5月6日獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，分為7種規(guī)格：1，2，4，6，8，10，12mg，輔料為乳糖，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，交聯(lián)聚維酮，硬脂酸鎂，微粉硅膠和純化水(制備過(guò)程中出去)。

作為一種非典型抗精神病藥物，伊潘立酮對(duì)減輕精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有明顯效果。與目前使用的抗精神藥物比較，伊潘立酮的不良反應(yīng)較少，患者體質(zhì)量增加幅度較小，不會(huì)誘導(dǎo)患者發(fā)生糖尿病，患者錐體外系癥狀也較少。

伊潘立酮，水中的溶解度0.012mg/ml，為難溶性藥物，制備成片劑，藥物的溶出度會(huì)受到溶解度的影響。對(duì)于此類(lèi)難溶性物料，藥物溶出成為限制其吸收及生物利用度的關(guān)鍵因素。根據(jù)Noyes-Whimey方程，減少藥物顆粒粒度，增加其比表面和潤(rùn)濕性，從而達(dá)到顆粒的快速溶解的目的。因此，原料藥的微粉化成為解決難溶性藥物溶出度問(wèn)題的重要途徑之一。

其中原料藥的微粉化包括重結(jié)晶、機(jī)械粉碎、振動(dòng)磨粉碎及氣流粉碎等。

官方報(bào)道伊潘立酮為單一晶型，我們也通過(guò)大量單一溶劑進(jìn)行重結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了證實(shí)，該產(chǎn)品無(wú)多晶型現(xiàn)象且易于結(jié)晶，其基本的粒度均在50μm以上，自制放大產(chǎn)品的粒度接近150μm，詳見(jiàn)附圖1。后通過(guò)機(jī)械粉碎及氣流粉碎等處理，晶型無(wú)明顯變化，但均存在分散、靜電吸附等現(xiàn)象，活性成分損失大，超過(guò)近10％以上的損耗；同時(shí)在物理粉碎特別是氣流粉碎時(shí)，由于高溫放熱，導(dǎo)致伊潘立酮的雜質(zhì)特別是氧化降解雜質(zhì)增加，從而使制劑產(chǎn)品無(wú)法達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。

另外，CN104324008A報(bào)道了采用二元溶劑(易溶溶劑及反溶劑)進(jìn)行沉淀微粉化的方法制備超細(xì)粉伊潘立酮，該工藝操作簡(jiǎn)單，但均采用了大量有機(jī)溶劑，該方法不利于環(huán)保。

我們遵循綠色化學(xué)的原則，采用水為主溶劑，通過(guò)酸堿中和以及調(diào)節(jié)pH析晶的策略(利用伊潘立酮在水中的過(guò)飽和度極低的特點(diǎn)進(jìn)行快速析晶)進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)伊潘立酮的鹽(比如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽等)在水中溶解度均不很好，只有伊潘立酮的醋酸鹽水中溶解性好，而且可以通過(guò)調(diào)節(jié)pH達(dá)到控制超細(xì)粉粒粒度的產(chǎn)品。

但是，采用純水單一溶媒體系，產(chǎn)品析出過(guò)快過(guò)細(xì)，易于形成部分細(xì)微顆粒結(jié)塊及團(tuán)的問(wèn)題，干燥后仍需通過(guò)粉碎過(guò)篩后才能用于制劑產(chǎn)品的制備。

另外采用常用的無(wú)機(jī)堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉等時(shí)，亦產(chǎn)生氣體，不利于生產(chǎn)操作，故選擇氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿。綜合考慮綠色化學(xué)的基本原則，本發(fā)明不增加引入相關(guān)有機(jī)堿，故未做相關(guān)深入研究。

后續(xù)通過(guò)大量工藝優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充少量的有機(jī)溶劑，充分利用醋酸鹽析晶的合適速率，比較穩(wěn)定可靠地直接獲得粒度分布比較均一的超細(xì)粉伊潘立酮原料藥，該產(chǎn)品可直接用于制劑的制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種伊潘立酮原料藥超細(xì)粉的制備方法，該工藝綠色環(huán)保，操作簡(jiǎn)單安全，工藝穩(wěn)定，損耗少且成本低，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，特別適合直接用于伊潘立酮制劑的開(kāi)發(fā)使用，亦可大大降低其氧化降解雜質(zhì)的控制風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的詳細(xì)技術(shù)方案概述如下：

一種伊潘立酮原料超細(xì)粉體的制備方法，包括以下步驟：

1)按比例將0.8-1.2g伊潘立酮懸浮于10～100ml水與的有機(jī)溶劑的混合溶劑中；

2)加入醋酸使伊潘立酮溶解；

3)在15～30℃，攪拌下滴加堿的水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH＝4-4.5；

4)析出晶體，放置；

5)在40～100℃干燥至恒重直接得到伊潘立酮超細(xì)粉體。

本發(fā)明所述的制備方法，所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈及他們的混合物，其體積和水體積的比例為1-4：20。

本發(fā)明所述的制備方法，所述步驟(2)加入醋酸的的摩爾量是伊潘立酮質(zhì)量的1～5倍。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(2)中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(4)中的放置時(shí)間，為30min～12h。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(5)中的粒度為D(90)≤20μm。

本發(fā)明是將伊潘立酮懸浮于水與一定比例的有機(jī)溶劑混合體系中，加入一定量的醋酸溶解后，然后在一定溫度下，充分?jǐn)嚢柘轮饾u滴加一定量堿水溶液，析出晶體，再經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的陳化后，經(jīng)過(guò)濾，干燥后無(wú)需粉碎直接得到顆粒分布相對(duì)均勻的伊潘立酮超細(xì)粉體產(chǎn)品，粒度均在20μm以下。本發(fā)明的方法，工藝綠色環(huán)保，操作簡(jiǎn)單安全，工藝穩(wěn)定，損耗少且成本低，易于產(chǎn)業(yè)化放大生產(chǎn)，特別適合直接用于伊潘立酮制劑的開(kāi)發(fā)使用，亦可大大降低其氧化降解雜質(zhì)的控制風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的制備方法是通過(guò)篩選獲得的，本發(fā)明的篩選過(guò)程如下：

1)首先，伊潘立酮的酸堿等化學(xué)穩(wěn)定性很好且晶型穩(wěn)定，本文初步選擇通過(guò)酸堿反應(yīng)造粒的方式制備其超細(xì)粉API。

2)伊潘立酮在水中的溶解度0.012mg/ml水溶性，采用水為主要溶媒是最佳選擇。

3)自制了大量伊潘立酮的鹽，比如醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽等，其中，伊潘立酮的鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等在水中極微溶解，其草酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽等在水中微溶，僅醋酸鹽在水中易溶，故選擇其作為合適的酸根進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)。

4)對(duì)不同堿的篩選上，常見(jiàn)有機(jī)堿比如三乙胺或氨水等不易產(chǎn)生沉淀，且新增有機(jī)試劑不符合綠色化學(xué)的基本原則。無(wú)機(jī)堿比如碳酸鈉、碳酸鉀等則易于生成氣體，不利于工藝操作的穩(wěn)定性及安全性。采用氫氧化鈉、氫氧化鉀等一元強(qiáng)堿，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性及工藝操作性均符合要求。

5)當(dāng)采用單一純水體系進(jìn)行酸堿反應(yīng)造粒的時(shí)候，對(duì)滴加速度的控制要求太高，常因?yàn)轭w粒太小而聚團(tuán)結(jié)塊，通過(guò)離心及干燥后，仍需要粉碎處理后用于制劑使用。這里我們嘗試幾種常見(jiàn)的與水混溶且不與伊潘立酮溶解的溶劑比如甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、乙腈等，效果十分明顯?？紤]到有機(jī)溶劑含量過(guò)大析晶緩慢，顆粒增大，故進(jìn)行了相關(guān)研究。

和現(xiàn)有技術(shù)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)：

1)我們采用氣流進(jìn)行粉碎，顆粒過(guò)細(xì)，且損失在15％左右，相關(guān)控制不當(dāng)，其氧化雜質(zhì)易于增加，不適合現(xiàn)有伊潘立酮的制劑工藝。

2)我們重復(fù)了CN104324008A的相關(guān)工藝，在合適的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，產(chǎn)品粒度等相關(guān)質(zhì)量基本能達(dá)到我們的要求，但有機(jī)溶劑種類(lèi)太多，粒度偏細(xì)且殘溶量偏大。

經(jīng)過(guò)篩選以及和現(xiàn)有技術(shù)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的存在以下優(yōu)點(diǎn)：

1)綠色環(huán)保，溶殘量極低

2)產(chǎn)品實(shí)際收率均在90％以上，無(wú)特殊設(shè)備要求，成本相對(duì)低

3)產(chǎn)品粒度不聚團(tuán)，分布均勻，可直接用于制劑生產(chǎn)

4)操作簡(jiǎn)單安全易控，有利于工業(yè)化生產(chǎn)

5)質(zhì)量可靠，降解雜質(zhì)及殘留溶劑等控制十分合理

附圖說(shuō)明

圖1中試自制伊潘立酮原料藥的粒度分布圖

圖2實(shí)施例1中伊潘立酮原料藥的粒度分布圖

具體實(shí)施方式

粒度測(cè)量是通過(guò)馬爾文SM2000型激光粒度儀進(jìn)行采集：稱(chēng)取約120mg伊潘立酮原料藥，置50ml的量瓶中，加入3.0ml的5％卵磷脂溶液和30ml的伊潘立酮Isopar G飽和溶液，超聲6min。運(yùn)行背景測(cè)量之后，取溶液加入樣品池中測(cè)量，顆粒折射率1.430，顆粒吸收率0.8，遮光度5～20％，攪拌速度1600rpm，背景和樣品測(cè)量時(shí)間均為10s。

通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而本發(fā)明的范圍并沒(méi)有局限于下述實(shí)施例。

本發(fā)明采用自制放大的伊潘立酮API為原料，粒度測(cè)試如圖1，粒徑D₉₀＝142.9μm。

實(shí)施例1

(1)按比例將100g(0.234mol)伊潘立酮懸浮于1500ml水與100ml乙醇混合體系中；

(2)加入的醋酸(1.2eq)溶解后；

(3)然后在15～30℃下，充分?jǐn)嚢柘轮饾u滴加一定量堿的水溶液，調(diào)節(jié)pH＝4左右；

(4)析出晶體，再經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的陳化后；

(5)在40～100℃干燥至恒重直接得到96.2g，收率為96.2％，D₉₀＝13.7μm。粒度測(cè)試如圖2所示。

實(shí)施例2

同實(shí)例1，僅將乙醇體積從100ml改為250ml，得到固體產(chǎn)品92.6g，收率92.6％，D₉₀＝15.2μm。

實(shí)施例3:

同實(shí)例1，僅有機(jī)溶劑換為丙酮，得到固體產(chǎn)品95.1g，收率95.1％，D₉₀＝11.2μm。

實(shí)施例4:

同實(shí)例1，僅有機(jī)溶劑換為乙腈，得到固體產(chǎn)品96.7g，收率96.7％，D₉₀＝9.2μm。

實(shí)施例5:

同實(shí)例1，僅將其中100ml中的50ml乙醇換為50ml乙腈，得到固體產(chǎn)品96.3g，收率96.3％，D₉₀＝10.8μm。