本發(fā)明涉及一種芳砜基二氟乙酸鹽類化合物、制備方法及其應(yīng)用，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
由于氟原子獨特的理化性質(zhì)，向分子內(nèi)引入氟原子或含氟基團后可以顯著的改變原有分子的生理活性。目前大約30％的新藥分子和30-40％的農(nóng)藥分子內(nèi)都含有氟原子或含氟官能團。二氟甲基(CF2H)具有強吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)、與羥甲基(CH2OH)具有等極性和等體性，同時還是親脂性的氫鍵供體，這使得二氟甲基化合物在生命科學(xué)、藥學(xué)及農(nóng)藥學(xué)設(shè)計及材料研發(fā)中有著重要的意義。α-二氟甲基醇結(jié)構(gòu)單元廣泛地存在于多種生物活性分子中，同時也是許多醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成前體，因此對這類分子的高效合成方法成為了工業(yè)生產(chǎn)中一個重要的現(xiàn)實需求。([1]E.P.Gillis,K.J.Eastman,M.D.Hill,D.J.Donnelly and N.A.Meanwell J.Med.Chem.2015,58,8315.[2]P.Kirsch,Modern fluoroorganic chemistry:Synthesis,reactivity,applications,Wiely-VCH,Weinheim,2013.[3]J.A.Erickson and J.I.McLoughlin J.Org.Chem.1995,60,1626.)
由羰基化合物直接制備α-二氟甲基醇類化合物是合成該類化合物最簡潔的方法，目前發(fā)展的主要方法有：
1.單/雙硅烷基取代的二氟甲烷與羰基化合物的親核二氟甲基化反應(yīng)。([1]T.Hagiwara and T.Fuchikami Synlett 1995,717.[2]A.K.Yudin,G.K.S.Prakash,D.Deffieux,M.Bradeyl,R.Bau and G.A.Olah J.Am.Chem.Soc.1997,119,1572.)
2.苯砜基二氟甲烷在強堿性條件下與羰基化合物反應(yīng)，再在還原條件下脫除苯磺酰基，形成-二氟甲基醇。([1]G.K.S.Prakash and J.Hu Acc.Chem.Res.2007,40,921.[2]J.Hu,W.Zhang and F.Wang Chem.Commun.2009,7465.)
3.二氟甲基二乙氧基磷酸酯與羰基化合物在LDA等強堿作用下的親核二氟甲基化反應(yīng)。([1]S.R.Piettre,C.Girol and C.G.Schelcher Tetrahedron Lett.1996,37,4711.[2]P.Beier,A.V.Alexandrova,M.Zibinsky and G.K.S.Prakash Tetrahedron 2008,64,10977.)
4.苯硫/硒基三甲基硅基二氟甲烷或苯砜基三甲基硅基二氟甲烷與羰基化合物的親核二氟甲基化反應(yīng)。([1]G.K.S.Prakash,J.Hu,Y.Wang and G.A.Olah J.Fluorine Chem.2005,126,529.[2]C.Ni and J.Hu Terahedron Lett.2005,46,8237.[3]Y.-Y.Qin,X.-L.Qiu,Y.-Y.Yang,W.-D.Meng and F.-L.Qing J.Org.Chem.2005,70,9040.[4]Y.-Y.Qin,Y.-Y.Yang,X.-L.Qiu and F.-L.Qing Synthesis 2006,1475.)
上述這些方法中，有的需要用到LDA、t-BuOK等強堿性試劑，并且反應(yīng)需要控制在低溫下進行，反應(yīng)條件要求苛刻，有些反應(yīng)試劑制備困難，價格昂貴。便宜高效、條件溫和的制備-二氟甲基醇類化合物的方法至今少有報道。此外，肖吉昌等人于2014年曾報道過吡啶砜基二氟乙酸鉀的制備及應(yīng)用(X.-P Wang,J.-H.Lin,J.-C.Xiao and X.Zheng Eur.J.Org.Chem.2014,928.)，但該化合物的制備過程中需要用到貴重的金屬釕氧化劑，價格昂貴，且其與醛的反應(yīng)應(yīng)用主要生成二氟烯烴類化合物。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種芳砜基二氟乙酸鹽類化合物、制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的芳砜基二氟乙酸鹽類化合物用于制備芳砜基取代的α-二氟甲基醇類化合物，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物收率高，普適性高。
本發(fā)明的技術(shù)方案具體介紹如下。
本發(fā)明提供一種芳砜基二氟乙酸鹽類化合物，結(jié)構(gòu)如下所示：
其中：Ar基團為苯基或取代苯基，所述的取代苯基中的取代基為鄰、間、對位取代或者多取代的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、溴、乙酰基或二甲氨基；M為Li、Na或K。優(yōu)選的，所述取代苯基的取代基為鄰、間、對位取代或者多取代的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或二甲氨基。
本發(fā)明還提供一種上述的芳砜基二氟乙酸鹽類化合物的制備方法，化學(xué)反應(yīng)方程如下所示：
具體步驟如下：首先將芳基硫酚ArSH與溴二氟乙酸乙酯在鈉氫作用下反應(yīng)，制得芳硫基二氟乙酸乙酯類化合物；然后在醋酸溶液中、加熱條件下，以三氧化鉻為氧化劑，氧化芳硫基二氟乙酸乙酯類化合物為芳砜基二氟乙酸乙酯類化合物；最后在室溫條件下，以堿金屬氫氧化物為堿，水解芳砜基二氟乙酸乙酯類化合物制成相應(yīng)的芳砜基二氟乙酸鹽類化合物。
優(yōu)選的，所述的芳基硫酚、溴二氟乙酸乙酯和NaH的摩爾比依次為1：(1.2～1.5)：(1.1～1.5)。所述的芳硫基二氟乙酸乙酯與CrO3的摩爾比為1：2～1：5。所述的芳砜基二氟乙酸乙酯與堿金屬氫氧化物的摩爾比為:1：1～1：3。
本發(fā)明進一步提供一種上述的芳砜基二氟乙酸鹽類化合物的應(yīng)用，將芳砜基二氟乙酸鹽類化合物和醛在溶劑中室溫反應(yīng)，得到芳砜基取代的α-二氟甲基醇類化合物。
優(yōu)選的，醛的結(jié)構(gòu)用表示，R是指氫、苯基、雜芳基、取代苯基、C1-30的烷基、C1-30的烯基、C1-30的炔基；所述的取代苯基中的取代基為鄰、間、對位取代或者多取代的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、溴、乙酰基或二甲氨基。進一步優(yōu)選的，R是指氫、苯基、雜芳基、取代苯基、C1-15的烷基、C1-15的烯基、C1-15的炔基；所述的取代苯基中的取代基為鄰、間、對位取代或者多取代的甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基或芐氧基。
優(yōu)選的，芳砜基二氟乙酸鹽類化合物和醛的摩爾比為1：1.5～1：2。
優(yōu)選的，溶劑為DMSO、DMF、NMP或THF中任一種或幾種；反應(yīng)時間為12-14小時。
和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明采用芳砜基二氟乙酸鹽類化合物制備芳砜基取代的α-二氟甲基醇類化合物時，反應(yīng)條件溫和(室溫)，產(chǎn)物收率高(90％以上)，副反應(yīng)少，普適性高。同時；本發(fā)明的芳砜基二氟乙酸鹽類化合物制備成本低、工藝簡單，反應(yīng)條件溫和。
具體實施方式
利用下述實施例對本發(fā)明技術(shù)方案進行詳細闡述將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1
1)室溫常壓下，將2.25g(55mmol)NaH(60％)投入二頸瓶中，加入40ml DMSO。在冷凝水回流下，緩慢滴入5.50g(50mmol)苯硫酚，室溫反應(yīng)1h。在冷凝水回流下，向混合物中緩慢滴入12.20g(60mmol)溴二氟乙酸乙酯，室溫反應(yīng)16h。以50ml飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，合并有機相后依次用水、飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析分離，得到產(chǎn)物10.26g，收率88％。
2)常壓下，將上述所得的10.26g(40mmol)17.60g(176mmol)CrO3，50ml乙酸依次投入二頸瓶中，在冷凝水循環(huán)下，60℃攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)控反應(yīng)，原料完全消失后停止反應(yīng)。將反應(yīng)液傾倒入100ml水中，二氯甲烷萃取，合并有機相后依次用水、飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，柱層析純化，得到產(chǎn)物9.89g，收率85％。
3)常溫常壓下向盛有50ml無水乙醇的二頸瓶內(nèi)投入2.10g(37.4mmol)KOH，攪拌使其溶解。緩慢滴加上述所得的9.89g(37.4mmol)，攪拌反應(yīng)。以TLC監(jiān)控反應(yīng)，原料完全消失后停止反應(yīng)。收集反應(yīng)瓶中全部內(nèi)容物，減壓濃縮至溶劑剩余1/4，加入100ml無水乙醚，抽濾，依次以無水乙醇、無水乙醚洗滌濾餅，真空減壓干燥，得到產(chǎn)物苯砜基二氟乙酸鉀9.56g，收率93％。
實施例2
1)如實施例1所述，加入對甲氧基苯硫酚7.00g(50mmol)，所加對甲氧基苯硫酚、氫化鈉、二氟溴乙酸乙酯為1.0：1.1：1.2，室溫下反應(yīng)16小時，得到12.06g，收率92％。
2)如實施例1中所示，加入三氧化鉻為1：4，在60℃攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)控反應(yīng)。原料消失后停止反應(yīng)，得到11.91g，收率88％。
3)如實施例1中所示，加入KOH為1：1，室溫下反應(yīng)，以TLC監(jiān)控反應(yīng)。原料消失后停止反應(yīng)，得到11.20g，收率91％。
實施例3
1)如實施例1所述，加入對氟苯硫酚6.40g(50mmol)，所加對氟苯硫酚、氫化鈉、二氟溴乙酸乙酯為1.0：1.1：1.2，40℃下反應(yīng)16小時，得到7.04g，收率56％。
2)如實施例1中所示，加入三氧化鉻為1：4，在60℃攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)控反應(yīng)。原料消失后停止反應(yīng)，得到6.52g，收率82％。
3)如實施例1中所示，加入NaOH為1：1，室溫下反應(yīng)，以TLC監(jiān)控反應(yīng)。原料消失后停止反應(yīng)，得到5.49g，收率86％。
實施例4
氮氣保護下，依次向反應(yīng)瓶內(nèi)投入82.0mg苯砜基二氟乙酸鉀、60μl苯甲醛和1.5ml DMF，室溫條件下攪拌反應(yīng)14h，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次以水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，柱層析分離，得到產(chǎn)物86.1mg，收率96％。
實施例5
氮氣保護下，依次向反應(yīng)瓶內(nèi)投入82.2mg苯砜基二氟乙酸鉀、72μl對甲氧基苯甲醛和1.5ml DMF，室溫條件下攪拌反應(yīng)14h，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次以水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，柱層析分離，得到產(chǎn)物76.8mg，收率78％。
實施例6
氮氣保護下，依次向反應(yīng)瓶內(nèi)投入82.4mg苯砜基二氟乙酸鉀、91.7mg對硝基苯甲醛(99％)和1.5ml DMF，室溫條件下攪拌反應(yīng)14h，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次以水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，柱層析分離，得到產(chǎn)物98.0mg，收率95％。
實施例7
氮氣保護下，依次向反應(yīng)瓶內(nèi)投入82.4mg苯砜基二氟乙酸鉀、76μl苯丙醛(95％)和1.5ml DMF，室溫條件下攪拌反應(yīng)12h，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次以水、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，柱層析分離，得到產(chǎn)物60.8mg，收率62％。