本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種利用1,1-二溴-1-烯烴類化合物與鹵代苯衍生物合成內(nèi)炔的方法。
背景技術(shù)：
炔烴作為一種重要的有機合成原料及中間體，廣泛存在于天然有機化合物、藥物分子、有機功能材料和生物活性物質(zhì)中。同時，內(nèi)炔作為合成吲哚類和吡咯類等藥物分子的重要原料之一，其合成方法一直備受關(guān)注。目前，廣泛使用經(jīng)典的Sonogahsira偶聯(lián)反應(yīng)來合成內(nèi)炔，其合成原料為末端炔烴與鹵代苯衍生物。相對于端炔化合物，1,1-二溴-1-烯烴具有更大的成本優(yōu)勢。后者可通過醛類的Corey-Fuchs反應(yīng)一步制備。而目前使用1,1-二溴-1-烯烴合成內(nèi)炔的方法主要有以下四種：1.與有機錫試劑發(fā)生Stille偶聯(lián)反應(yīng)，然后消除一分子溴化氫；2.與有機硼試劑先發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián)再發(fā)生脫除反應(yīng)；3.與三芳基鉍類有機金屬試劑發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成內(nèi)炔。以上三種合成方法使用的原料都存在著較強的毒性，對環(huán)境有危害性；而且有機錫、硼、鉍試劑價格較高，會導(dǎo)致生產(chǎn)成本的上升。4.文獻J.CHEM.RES.,2004,1,71-73.中公開了一種用鎳粉和碘化亞銅為催化劑、三苯基膦為配體、氟化鉀為堿，在無溶劑條件下，微波合成內(nèi)炔的方法。但具有鎳粉用量大，額外使用了銅鹽，底物適用性差，合成產(chǎn)率不高(53％-75％)等缺點。除此之外，微波合成也不適用于工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種利用1,1-二溴-1-烯烴類化合物與鹵代苯衍生物合成內(nèi)炔的方法。
更具體的，本發(fā)明提供一種內(nèi)炔類化合物的制備方法，所述的式I化合物與式II化合物在有機溶劑、堿性物質(zhì)和催化劑存在下，一鍋法合成式III內(nèi)炔類化合物。其合成路線如下：
其中，R1為烷基、取代或未取代的芳基或雜環(huán)芳基，所述取代基為給電子基或吸電子基；R2基團為給電子基、吸電子基或H；X為I、Br或Cl；上述所述的芳基為苯基或萘基；雜環(huán)芳基為吡啶基、呋喃基、噻吩基或喹啉基；烷基為C1-C5的直鏈或支鏈的烷基；所述的給電子基為烷基、烷氧基或酰氧基；吸電子基為-I、-F、-Cl、-Br、-NO2或酯基；所述的烷氧基優(yōu)選為甲氧基，所述的烷基為C1-C5的直鏈或支鏈的烷基，所述的酯基為-COOMe或-COOEt，所述的酰氧基為-OOCMe。
本發(fā)明中，所述的催化劑為醋酸鈀、乙酰丙酮鈀、氯化鈀或鈀碳，優(yōu)選催化劑為鈀碳或醋酸鈀。
本發(fā)明中，所述的有機溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡喏烷酮、C2-C5醇、C3-C7酯、C3-C6醚、C3-C7酮、C2-C5腈、苯或甲苯中的一種至多種；所述的有機溶劑優(yōu)選為二甲基亞砜。
本發(fā)明中，所述的堿性物質(zhì)為無機堿MxAy；其中M為Li+、Na+、K+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+或Ba2+中任一種；A為CO32-、HCO3-、SiO32-、Si2O52-、SiF2-、B4O72-、SO32-、HSO3-、PO43-、HPO42-、HCOO-、CH3COO-、C2H5COO-、C3H7COO-、C6H5O-,、C6H5COO-或CH2(COO-)2中任一種；X為1、2或3；y為1或2；所述的堿性物質(zhì)優(yōu)選為碳酸銫、氟化銫、碳酸鉀或磷酸鉀。
本發(fā)明中，所述的式I化合物、式II化合物、堿和催化劑的摩爾比為1-2.4：1：4-8：0.03-0.1；優(yōu)先摩爾比為1.7：1：6：0.05。
本發(fā)明中，所述的式I化合物任選自下列化合物：1,1-二溴-2-(2-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(2-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(2-氯苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-氯苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-氯苯)乙烯、1,1-二溴-2-(4-氟苯)乙烯、1,1-二溴-2-(4-溴苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-叔丁基苯基)乙烯或1,1-二溴-2-(3,4-二氯苯基)乙烯。
本發(fā)明中，所述的C1-C5的直鏈或支鏈的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或戊基；所述的C2-C5醇為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇或戊醇中的一種或幾種。
本發(fā)明所述的1,1-二溴-1-烯烴類化合物是指本發(fā)明所述的式I化合物，式I化合物中的R1取代基如上文定義。更進一步，本發(fā)明所述的1,1-二溴-1-烯烴類化合物具體指1,1-二溴-2-(2-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-甲基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(2-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-甲氧基苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(2-氯苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(3-氯苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-氯苯)乙烯、1,1-二溴-2-(4-氟苯)乙烯、1,1-二溴-2-(4-溴苯基)乙烯、1,1-二溴-2-(4-叔丁基苯基)乙烯或1,1-二溴-2-(3,4-二氯苯基)乙烯中的一種，但不完全限定為上述化合物。
本發(fā)明所述的鹵代苯衍生物是指本發(fā)明所述的式II化合物，式II化合物中的R2取代基如上文定義。更進一步，本發(fā)明所述的鹵代苯衍生物具體指4-溴苯甲酸甲酯、碘苯、溴苯或氯苯中的一種，但不完全限定為上述化合物。
本發(fā)明優(yōu)勢：本發(fā)明使用1,1-二溴-1-烯烴類化合物與鹵代苯衍生物反應(yīng)合成內(nèi)炔。此方法使用價格低廉的1,1-二溴-1-烯烴和鹵代苯衍生物作為合成原料，以經(jīng)濟易得的無機堿和鈀碳或醋酸鈀作為試劑和催化劑，具有反應(yīng)收率高、底物適應(yīng)性好、高效、方便、經(jīng)濟和更適合工業(yè)化大生產(chǎn)需要等優(yōu)點。
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
對比實施例1：1-甲氧基-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-甲氧基苯)乙烯199mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg、助催化劑CuI 15mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，52.6mg，收率44％。
實施例1：1-甲氧基-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-甲氧基苯)乙烯199mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，77mg，收率92％，純度98％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.88–6.91(m,2H),7.31–7.38(m,3H)7.47–7.54(m,4H).
實施例2：1-氟-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-氟苯)乙烯182mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為無色液體，67mg，收率78％，純度99％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ3.06(s,1H),7.28-7.34(m,3H),7.48-7.50(m,2H).
實施例3：1-叔丁基-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-叔丁基苯基)乙烯207mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，95mg，收率92％，純度95％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.46-7.53(m,5H),7.31-7.38(m,4H),1.33(s,9H).
實施例4：1-(苯基乙炔基)萘
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(1-萘基)乙烯203mg(0.65mmol)、氟化銫345mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為黃色液體，73mg，收率80％，純度97％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(t,J＝9.0Hz,2H),7.81(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.65(ddd,J＝8.3,6.9,1.4Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.47–7.39(m,3H).
實施例5：3-(苯基乙炔基)吡啶
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(3-吡啶基)乙烯171mg(0.65mmol)、碳酸鉀314mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為黃色液體，57mg，收率79％，純度98％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ:8.77(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.54(m,2H),7.37(t,J＝3.2Hz,3H),7.31–7.27(m,1H).
實施例6：1-甲基-2-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(2-甲基苯)乙烯179mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為透明液體，75mg，收率97％，純度96％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.25-7.60(m,9H),2.61(s,3H).
實施例7：1-氯-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-氯代苯)乙烯171mg(0.65mmol)、磷酸鉀482mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，74mg，收率87％，純度99％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.58–7.54(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.42–7.33(m,5H).
實施例8：1-氯-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-氯代苯)乙烯171mg(0.65mmol)、磷酸鉀482mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入氯苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑42mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，58mg，收率68％，純度99％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.58–7.54(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.42–7.33(m,5H).
實施例9:4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-甲氧基苯)乙烯199mg(0.65mmol)、碳酸銫741mg(2.27mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入4-溴苯甲酸甲酯0.4mmol和Pd(OAC)2(5％)催化劑45mg在60℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以乙酸乙酯/正己烷＝1：20為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為白色固體，85mg，收率80％，純度98％。
其核磁氫譜數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.04–7.98(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.53–7.46(m,2H),6.80–6.67(m,2H),3.80(s,3H),3.61(s,3H).
實施例10：1-氟-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-氟苯)乙烯182mg(0.65mmol)、碳酸銫499mg(1.53mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.65mmol和Pd/C(5％)催化劑36mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為無色液體，67mg，收率52％，純度99％。
實施例11：1-氟-4-(苯基乙炔基)苯
向反應(yīng)器中加入1,1-二溴-2-(4-氟苯)乙烯258mg(0.92mmol)、碳酸銫986mg(3.02mmol)、二甲亞砜2mL，在120℃下攪拌反應(yīng)15h后，向反應(yīng)體系當中加入碘苯0.4mmol和Pd/C(5％)催化劑84mg在80℃下攪拌25h反應(yīng)完成，向體系加入去離子水，以乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品再以正己烷為淋洗液進行柱層析提純即得所需產(chǎn)品，為無色液體，69mg，收率88％，純度99％。