本發(fā)明一種以卡培他濱廢水提取物制備卡培他濱的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
卡培他濱(Capecitabine)是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類(lèi)藥物，由羅氏公司研制，商品名稱(chēng)為希羅達(dá)，于1998年5月首先在美國(guó)上市，是迄今為止唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)的口服氟尿嘧啶藥物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物，能夠達(dá)到甚至超過(guò)其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效。它能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)(protein)合成，適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類(lèi)抗生素化療方案治療無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療?？ㄅ嗨麨I具有巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和獨(dú)特的活化機(jī)制，成功地提高了其抗腫瘤的特異性。
卡培他濱生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的廢水，廢水的主要成分為易與水混溶的甲醇、卡培他濱的常見(jiàn)雜質(zhì)及少量產(chǎn)物卡培他濱，由于廢水的氨氮值及COD值高，處理成本也較高?？ㄅ嗨麨I雜質(zhì)A(5＇-脫氧-5-氟胞苷)是卡培他濱合成中的最常見(jiàn)的雜質(zhì)，在卡培他濱廢水中的含量較高，據(jù)檢測(cè)卡培他濱廢水中的主要成分及含量為：甲醇約14％、雜質(zhì)A 1.0～2.0％、卡培他濱0.1～0.5％和雜質(zhì)C(2＇3＇-二-O-羰基-5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷)0～0.03％。因此，如何實(shí)現(xiàn)廢水的再利用，是當(dāng)前需要解決的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種以卡培他濱廢水提取物制備卡培他濱的方法。該方法首先從卡培他濱廢水中提取5＇-脫氧-5-氟胞苷(純度80～90％)，然后再在該化合物的糖結(jié)構(gòu)部分的羥基引入異亞丙基進(jìn)行保護(hù)，進(jìn)一步在氨基引入?；缓髲奶墙Y(jié)構(gòu)部分消除異亞丙基保護(hù)得到卡培他濱。該方法不僅對(duì)廢水進(jìn)行了無(wú)害化處理，也實(shí)現(xiàn)廢水雜質(zhì)的再利用，降低了生產(chǎn)成本，且操作方便，制備所需原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種以卡培他濱廢水提取物制備卡培他濱的方法，其特征是，包括以下步驟：
1)廢水提取
將卡培他濱廢水減壓蒸餾至干，然后加入甲醇打漿，過(guò)濾，濾液濃縮至干得到固體物5＇-脫氧-5-氟胞苷(化合物Ⅱ)，純度80～90％(其他為卡培他濱和雜質(zhì)C)；
2)羥基保護(hù)
上述固體物加入丙酮反應(yīng)3～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為35℃至溶劑體系的沸點(diǎn)；反應(yīng)液濃縮至干，得到產(chǎn)物2＇3＇-二-異亞丙基-5＇-脫氧-5-氟胞苷(化合物Ⅲ)，純度80～90％(其他為卡培他濱的反應(yīng)產(chǎn)物及雜質(zhì)C)；
3)?；磻?yīng)
步驟2)的產(chǎn)物加入溶劑二氯甲烷和催化劑有機(jī)堿，然后于-10℃～10℃下滴加氯甲酸正戊酯，滴畢保溫反應(yīng)0.5～3小時(shí)；反應(yīng)完成后抽濾，濾液經(jīng)洗滌除去雜質(zhì)后，不用處理直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；
或者繼續(xù)將濾液干燥，減壓濃縮至干，乙醚重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物2＇3＇-二-O-異亞丙基-5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷(化合物Ⅳ)，純度≥98.0％(其他主要為雜質(zhì)C)；
4)脫保護(hù)反應(yīng)
向步驟3)處理后的濾液(固體物要加入溶劑二氯甲烷)中加入甲醇，10～30℃下滴加強(qiáng)酸水溶液，滴畢反應(yīng)1～5小時(shí)；反應(yīng)完成后加堿溶液調(diào)節(jié)pH至5～6；分層，有機(jī)相經(jīng)萃取、水洗、干燥，減壓濃縮至干，重結(jié)晶后得到產(chǎn)物卡培他濱，純度≥98.5％。
主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下所示。
所述步驟1)的減壓蒸餾控制反應(yīng)溫度使甲醇首先蒸餾出，然后升高溫度使水蒸餾出來(lái)；蒸餾甲醇和蒸餾水的溫度差為10～15℃。如壓力控制0.05～0.055Mpa，水浴70～75℃下蒸餾使甲醇首先蒸餾出來(lái)；然后水浴溫度升至85℃將廢水中的水蒸干。
所述步驟2)丙酮的加入量為步驟1)固體物質(zhì)量的5～15倍，優(yōu)選10～15倍。
所述步驟3)優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-5℃～5℃，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是0.5～1.0小時(shí)。
所述步驟3)氯甲酸正戊酯與化合物Ⅲ摩爾比為(1～4):1，優(yōu)選摩爾比3:1。
所述步驟3)有機(jī)堿與化合物Ⅲ摩爾比(1～3):1，優(yōu)選摩爾比2:1。
所述步驟3)有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶，優(yōu)選吡啶。
所述步驟3)二氯甲烷用量為化合物Ⅲ的10～20倍(重量)，優(yōu)選10～15倍。
所述步驟4)反應(yīng)溫度優(yōu)選20℃～25℃。
所述步驟4)的強(qiáng)酸為硫酸、三氟乙酸，優(yōu)選三氟乙酸。所述三氟乙酸與化合物Ⅳ的投料摩爾比為(1.5～3.5)：1。
所述步驟4)甲醇用量為溶劑二氯甲烷總體積的5～20％。
備注：由于步驟1)的產(chǎn)物中5＇-脫氧-5-氟胞苷占比80～90％，且卡培他濱參與后續(xù)反應(yīng)，雜質(zhì)C可忽略不計(jì)。后續(xù)反應(yīng)中用的其他原料及助劑，均是按化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ的純度為100％進(jìn)行計(jì)算投料的。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)是：
1.本發(fā)明通過(guò)對(duì)卡培他濱廢水進(jìn)行不同溫度下的蒸餾，分別去除了廢水中的甲醇及固形物(包括氨氮化合物)，處理后的廢水完全達(dá)到了排放標(biāo)準(zhǔn)。
2.本發(fā)明對(duì)蒸餾得到的殘留物采用甲醇打漿精制后，去除了大部分雜質(zhì)(如氯化鈉等)，保留了主要有效成分(以5＇-脫氧-5-氟胞苷為主，還有少量的卡培他濱和極少量的雜質(zhì)C的混合物)。5＇-脫氧-5-氟胞苷經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)，合成了卡培他濱。在合成反應(yīng)中，卡培他濱經(jīng)過(guò)了羥基保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，最終還是成為卡培他濱，不受影響。微量雜質(zhì)C在最后一步強(qiáng)酸性條件下也會(huì)發(fā)生酯分解生成卡培他濱。因此，該合成方法兼顧了5＇-脫氧-5-氟胞苷、卡培他濱及雜質(zhì)C，使三種化合物全部轉(zhuǎn)化為卡培他濱，從而提高了最終產(chǎn)品的收率和純度。
3.卡培他濱生產(chǎn)原料5-氟胞嘧啶和三乙酰核糖價(jià)格較貴，從卡培他濱廢水中提取卡培他濱的雜質(zhì)合成卡培他濱，不僅對(duì)廢水進(jìn)行了無(wú)害化處理，也降低了生產(chǎn)成本，提高了原料的利用率，且操作方便，制備所需原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
4.本發(fā)明采用丙酮保護(hù)5＇-脫氧-5-氟胞苷的兩個(gè)羥基的方式，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)周期短。本發(fā)明合成反應(yīng)的總收率≥70％，純度≥98.5％。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不限于此。
實(shí)施例1：廢水處理
卡培他濱廢水經(jīng)檢測(cè)：甲醇14.2％、雜質(zhì)A1.8％、卡培他濱0.3％和雜質(zhì)C 0.02％。
取1000ml單口瓶中加入卡培他濱廢水500ml，進(jìn)行減壓蒸餾(壓力控制0.05～0.055Mpa)，水浴70～75℃下蒸餾至無(wú)液體餾出，分離出其中的甲醇；然后水浴溫度升至85℃蒸餾至無(wú)液體餾出。殘留物中加入50ml甲醇打漿，抽濾、濾餅用10ml甲醇洗滌，合并濾液，濾液濃縮至干，得固體3.6g。
處理后的廢水經(jīng)檢測(cè)甲醇含量為61mg/L，雜質(zhì)A、卡培他濱和雜質(zhì)C均未檢出，其他指標(biāo)也滿(mǎn)足化工行業(yè)廢水排放標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例2：合成卡培他濱
1)化合物Ⅲ制備
取實(shí)施例1的固體3.0g(12.24mmol)置于50ml三口瓶中，加入丙酮30ml，升溫至35℃，反應(yīng)5h，反應(yīng)完成后，進(jìn)行減壓蒸餾，蒸干得到產(chǎn)物3.2g，以2＇3＇-二-異亞丙基-5＇-脫氧-5-氟胞苷計(jì)算，收率91.7％。
2)化合物Ⅳ制備
向50ml三口瓶中依次投入步驟1)的產(chǎn)物2.85g(10mmol)，二氯甲烷30ml，吡啶1.58g(20mmol)，降溫至-5～0℃，滴加氯甲酸正戊酯4.5g(30mmol)，滴加過(guò)程中控制溫度在-5～0℃之間，加畢，-5～5℃保溫30分鐘，抽濾，濾液中加10ml純化水?dāng)嚢瑁o置分層，水層棄去，有機(jī)相用10ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌，靜置分層，水相棄去，繼續(xù)向有機(jī)相中加入1.5g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體3.52g，以2＇3＇-二-O-異亞丙基-5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷計(jì)算，收率88.2％。
3)化合物(Ⅰ)制備
向50ml三口瓶中依次投入步驟2)的白色固體2.00g(5.01mmol)，二氯甲烷15ml，甲醇2ml，控制溫度在10～20℃之間，滴加50％的三氟乙酸水溶液2.28g(10mmol)，加畢，反應(yīng)3小時(shí)，滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5～6，靜置分層，分出有機(jī)相，水相分三次用10ml二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相，水層棄去，有機(jī)相用5ml純化水洗滌，分出有機(jī)相，加入1.5g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體卡培他濱1.61g，收率89.4％，HPLC檢測(cè)純度≥99.6％。
實(shí)施例3：合成卡培他濱
1)化合物Ⅲ制備
取實(shí)施例1的固體2.6g(10.6mmol)置于50ml三口瓶中，加入丙酮30ml，升溫至40℃反應(yīng)4h，反應(yīng)完成后，進(jìn)行減壓蒸餾，蒸干得到產(chǎn)物2.85g。
2)化合物Ⅰ制備
向50ml三口瓶中依次投入步驟1)的產(chǎn)物2.85g(10mmol)，二氯甲烷30ml，吡啶1.58g(20mmol)，降溫至-5～0℃，滴加氯甲酸正戊酯4.2g(28mmol)，滴加過(guò)程中控制溫度在-5～0℃之間，加畢，-5～5℃保溫45分鐘，抽濾，濾液中加10ml純化水?dāng)嚢?，靜置分層，水層棄去，有機(jī)相用10ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌，靜置分層，水相棄去。
繼續(xù)向有機(jī)相中加入甲醇4ml，控制溫度在10～20℃之間，滴加50％的三氟乙酸水溶液4.10g(18mmol)，加畢，反應(yīng)3.5小時(shí)，滴加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5～6，靜置分層，分出有機(jī)相，水相分三次用10ml二氯甲烷洗滌，合并有機(jī)相，水層棄去，有機(jī)相用10ml純化水洗滌，分出有機(jī)相，加入3g無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體卡培他濱3.02g，整個(gè)合成反應(yīng)的總為收率79.3％，HPLC檢測(cè)純度98.6％。