專利名稱：一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了-
4中由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
卡培他濱是已上市的第一個(gè)口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物，可用于治療乳腺癌、結(jié)直腸癌的新型靶向藥物。作為一種腫瘤內(nèi)激活的口服細(xì)胞毒性藥物，卡培他濱口服經(jīng)胃腸道完整的吸收，經(jīng)肝臟羧酸酯酶催化代謝為5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶催化轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿嘧啶，最后經(jīng)胸苷磷酸化酶催化轉(zhuǎn)化為5-FU?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物并不具有細(xì)胞殺傷能力，最后在到達(dá)腫瘤組織后轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮細(xì)胞毒作用，因而它對(duì)腫瘤具有高選擇性和特異性，抗腫瘤作用明顯增強(qiáng)，二毒副作用大大降低。羅氏公司是該藥的原研發(fā)單位，目前國(guó)內(nèi)由上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，并有多家單位正在研發(fā)新的制備工藝，其中由氟鐵龍為起始原料制備卡培他濱是其中一種常用的方法(CN101768196、WO 2008144980AU CN 1931869A)，其中關(guān)鍵的合成步驟是 2'，3'位羥基的乙酰、亞異丙基、苯甲酰或者戊氧甲?；Ｗo(hù)，但常常需要強(qiáng)酸或強(qiáng)堿加熱回流等苛刻的方法脫去羥基保護(hù)基，常常導(dǎo)致副反應(yīng)發(fā)生，后期純化處理繁瑣，進(jìn)而造成工藝過(guò)程的可控性差，粗品純度低、不易純化并且收率較低，污染也很大。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述研究背景，本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，高效的由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝。本發(fā)明提供的由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)
權(quán)利要求
1. 一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其反應(yīng)方程式如下
2.—種權(quán)利要求1的由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其特征在于，由下述步驟實(shí)現(xiàn)a)在有機(jī)溶劑中，在催化劑作用下，5'-脫氧-5-氟-尿苷與三甲基原酸酯反應(yīng)，其摩爾比為0. 2-1，在常溫下反應(yīng)2-M小時(shí)，粗產(chǎn)物蒸干揮發(fā)性試劑后溶于乙酸乙酯，經(jīng)堿溶液及飽和鹽水洗，干燥得到白色固體2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟-尿苷 (I)，無(wú)需處理用于下一步反應(yīng)；b)在有機(jī)溶劑中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟-尿苷與有機(jī)堿的溶液(摩爾比為0. 3-0. 1)冷至0°C，滴加入三氯氧磷，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4-10h;將上述反應(yīng)液倒入IOOmL冷氨水中，攪拌池，靜置分層。水相用二氯甲烷洗滌后合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥， 減壓蒸餾除去溶劑得到白色固體2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(II)，產(chǎn)物無(wú)需處理用于下一步反應(yīng)；c)在有機(jī)溶劑中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷與有機(jī)堿的溶液冷至0°C，滴加入氯甲酸正戊酯溶液室溫?cái)嚢?-10h。加入水繼續(xù)攪拌0.證，靜置分層，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)減壓蒸干溶劑，得到白色固體2'，3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷 (III)，產(chǎn)物無(wú)需處理用于下步反應(yīng)；d)將2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷溶于有機(jī)溶劑中，加入酸稀溶液，室溫?cái)嚢璩?，冷?°C，加入稀堿溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至7 9，二氯甲烷萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)減壓蒸干溶劑；將得到的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到白色固體5'-脫氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷(IV，卡培他濱)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其特征在于步驟a)所用的有機(jī)溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿；酸催化劑是對(duì)甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化劑與羥基的摩爾比是0.005-0. 05 1;堿液是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀的稀溶液；三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其特征在于步驟b)所用的有機(jī)溶劑是乙氰、二氧六環(huán)或者二甲基亞砜；有機(jī)堿是三乙胺、吡啶、乙二胺、 六亞甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其特征在于步驟c)所用的有機(jī)溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿；有機(jī)堿是三乙胺、吡啶、乙二胺、六亞甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，其特征在于步驟d)所用的有機(jī)溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇或者乙醇；稀酸溶液是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸或者對(duì)甲苯磺酸的稀溶液，其PH值不高于4.0;稀堿溶液是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀的稀溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由氟鐵龍制備卡培他濱的新工藝，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。其特征在于以5′-脫氧-5-氟-尿苷為起始原料，經(jīng)2′，3′位羥基保護(hù)、5-氟胞苷的生成、氯甲酸正戊酯酰化及微酸脫去羥基保護(hù)基四步化學(xué)反應(yīng)得到卡培他濱。該制備方法順序合理、原料穩(wěn)定易得、反應(yīng)條件溫和、工藝可控性強(qiáng)、收率高，中間體粗品純度高，無(wú)需繁瑣的純化處理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102260310SQ20111013139
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月20日
發(fā)明者唐汝培 申請(qǐng)人:江南大學(xué)