本發(fā)明涉及合成方法，并且特別地涉及制備海鞘素化合物的合成方法。
背景技術：
：海鞘素為一組天然生成的海洋化合物及其類似物，其已被明確地定義并進行了結構上的表征，并且已經(jīng)公開其具有抗菌特性和細胞毒性。例如參見ep309.477；wo03/66638；wo03/08423；wo01/77115；wo03/014127；r.sakai等,1992,proc.natl.acad.sci.usa89,頁碼11456-11460；r.menchaca等,2003,j.org.chem.68(23),頁碼8859-8866；以及i.manzanares等,2001,curr.med.chem.anti-canceragents,1,第257-276頁；及其參考文獻。海鞘素的例子為et-743、et-729、et-745、et-759a、et-759b、et-759c、et-770、et-815、et-731、et-745b、et-722、et-736、et-738、et-808,et-752、et-594、et-552、et-637、et-652、et-583、et-597、et-596、et-639、et-641及其衍生物，例如乙酰化形式、甲?；问?、甲基化形式以及氧化物形式。所述海鞘素的結構特征在本文中并沒有再次明確地給出，因為根據(jù)這些參考文獻和引用文獻中所提供的詳細說明，任何本領域技術人員均能夠從這里所引用的內(nèi)容以及相關內(nèi)容直接獲得這些信息。海鞘素化合物中的至少一種，海鞘素743(et-743)已經(jīng)被廣泛研究，并且將在本文中對其進行詳盡的說明來闡述本發(fā)明的特征。基于國際非專利藥品名稱(inn)曲貝替定，et-743作為抗癌藥物，用于治療在蒽罹患晚期和轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤(sts)的患者，該患者在用環(huán)蒽環(huán)類和異環(huán)磷酰胺治療后不起作用，或者該患者不適于接受這樣的試劑治療，并且et-743還用于與聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素一起治療復發(fā)性鉑敏感卵巢癌。et-743具有下式所示的三(四氫異喹啉)復合結構其最初通過分離海洋被囊類動物加勒比海鞘的提取物來制備。因為其產(chǎn)率較低，所以探尋了可替代的制備方法。美國專利5,721,362公開了用于制備海鞘素化合物的第一種合成方法。該方法使用芝麻酚作為原材料并且在38個實施例的漫長并復雜的程序之后產(chǎn)生et-743，其中，每個實施例均描述了合成程序中的一個或多個步驟。美國專利6,815,544公開了該方法中所使用的一種中間體的改進制備方法。即使利用這一改進，該總合成也不適用于工業(yè)規(guī)模制備et-743。ep1.185.536中公開了一種用于制備海鞘素化合物的半合成方法。該方法使用(cyanosafracinb)作為初始原料制備et-743。氰基哌異丙肼b為通過細菌熒光假單胞菌的發(fā)酵而獲得的五環(huán)抗生素。ep1.287.004中公開了該半合成方法的改進形式。迄今為止，專利申請jp2003221395、wo2007/045686和wo2007/087220以及j.org.chem.2008,73,pages9594-9600中已經(jīng)公開了四種其它合成方法(兩種全合成和兩種中繼合成)。wo2007/045686還涉及海鞘素-583和海鞘素-597的合成，其使用下式的中間化合物：用于合成et-743的五環(huán)核心的全合成方法在圖i中概括。發(fā)明目的仍然需要用于海鞘素化合物及相關化合物的可替換半合成方法。這樣的合成方法可以提供相對于已知的抗癌試劑更為經(jīng)濟的途徑，并且允許制備新的活性化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種海鞘素的合成方法。本發(fā)明還涉及用于該方法的中間體及其制備方法，和它們在海鞘素合成中的應用。第一方面，本發(fā)明涉及一種用于制備式i的海鞘素的工藝步驟：其中，r1和r4獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd和oh的保護基；r2選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd和氨基的保護基；r3為cn或oh；r5和r6與它們所連接的碳一起形成基團：(a)c(＝o)；(b)ch(or7)或ch(nr8r9)，其中r7選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和oh的保護基；并且r8和r9獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和氨基的保護基；(c)如下式的基團：其中，x1和x2獨立地選自氫和取代或者未取代的c1-c12烷基；r10選自氫、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基和oh的保護基；r11選自氫、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基和氨基的保護基；或者(d)如下式的基團：其中，y1選自氫、orb、oc(＝o)ra、oc(＝o)orb、oc(＝o)nrcrd、sre、sora、so2ra、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd、no2、nrcrd、n(rc)c(＝o)ra、n(rc)-orb、c(ra)＝norb、n(rc)c(＝o)orb、n(rc)c(＝o)nrcrd、cn、鹵素、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團；y2和y3獨立地選自氫和取代或者未取代的c1-c12烷基；r12和r13獨立地選自氫、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基和取代或者未取代的c2-c12炔基；以及每個ra獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團；每個rb獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和oh的保護基；每個rc和rd獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和氨基的保護基；每個re獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和sh的保護基；或者其藥學上可接受的鹽，其中，根據(jù)方案i，所述方法包括還式ii的醌、然后利用合適的親電試劑烷基化所獲得的氫醌的步驟，從而獲得式iia的化合物：其中，r1為oh的保護基；r2選自取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd和氨基的保護基；ra選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團；rb獨立地選自取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和oh的保護基；rc和rd獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和氨基的保護基；protnh為氨基的保護基；以及protsh為sh的保護基。另一方面，本發(fā)明提供式ii的中間體：其中，r1為oh的保護基；r2選自取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、c(＝o)ra、c(＝o)orb、c(＝o)nrcrd和氨基的保護基；ra選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團；rb選自取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和oh的保護基；rc和rd獨立地選自氫、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團和氨基的保護基；protnh為氨基的保護基；以及protsh為sh的保護基。在一個特別的方面中，本發(fā)明涉及式ii中間體在制備式i化合物中的應用。另一方面中，本發(fā)明涉及式ii化合物的合成方法，包括根據(jù)方案ii脫甲基化式iia’的甲氧苯醌：其中r1、r2、protnh和protsh為在式ii中所定義的。另一方面，本發(fā)明涉及式ii化合物的可替換的合成方法，包括根據(jù)方案iii脫保護并氧化式iia’的受保護的氫醌：其中：r1和prot1oh為oh的保護基，并且r1被選擇為在prot1oh的存在下選擇性地移除，反之亦然；以及r2、protnh和protsh為在式ii中所定義的。具體實施方式本發(fā)明涉及上述定義的式i和式ii化合物的制備方法。在本說明書中通過馬庫什公式定義的化合物中，其基團可以根據(jù)如下規(guī)則進行選擇：烷基可以是支鏈的或者無支鏈的，并且優(yōu)選具有1至約12個碳原子。一種更優(yōu)選的烷基基團種類具有1至約6個碳原子。更加優(yōu)選的烷基具有1、2、3或4個碳原子。甲基、乙基、正丙基、異丙基和丁基(包括正丁基、叔丁基、仲丁基和異丁基)為本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的烷基。本發(fā)明化合物的優(yōu)選的烯基和炔基可以是支鏈的或者無支鏈的，具有一個或多個不飽和鍵，并且具有2至約12個碳原子。一種更優(yōu)選的烯基和炔基種類具有2至約6個碳原子。更加優(yōu)選的烯基和炔基具有2、3或4個碳原子。本發(fā)明化合物的合適的芳基包括單環(huán)或者多環(huán)化合物，所包括的多環(huán)化合物包含單獨的和/或稠合芳基。典型的芳基包含1至3個單獨環(huán)或者稠環(huán)，以及6至約18個碳環(huán)原子。優(yōu)選的芳基包含6至約14個碳環(huán)原子。特別優(yōu)選的芳基包括取代的或者未取代的苯基、取代或者未取代的萘基、取代或者未取代的聯(lián)苯、取代或者未取代的菲基以及取代或者未取代的蒽基。最優(yōu)選的芳基為取代或者未取代的苯基。合適的雜環(huán)基團包括芳雜環(huán)基團和脂環(huán)族雜環(huán)基團，其包含1至3個單獨環(huán)或者稠環(huán)，以及5至約18個環(huán)原子。優(yōu)選的芳雜環(huán)基團和脂環(huán)族雜環(huán)基團包含5至約10個環(huán)原子，更優(yōu)選5、6或7個環(huán)原子。本發(fā)明化合物的合適的芳雜環(huán)基團包含一個、兩個或三個選自n、o或s原子的雜原子，并且包括例如包括：香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、異喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異惡唑基、惡唑基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、惡二唑基、噻二唑基、呋吖基、噠嗪基、三嗪基、鄰二氮雜萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本發(fā)明化合物的合適的脂環(huán)族雜環(huán)基團包含一個，兩個或三個選自n、o或s原子的雜原子，并且包括例如吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻惡烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、均哌啶基(homopiperidyl)、氧雜環(huán)己烷基、硫雜環(huán)己烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜卓基、硫代氮雜卓基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧六環(huán)基、二氧雜化己基、1,3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、3h-吲哚基和喹嗪基。上文提及的基團可以在一個或多個有效位點由一個或多個合適的基團來取代，例如or’、＝o、sr’、sor’、so2r’、no2、nhr’、nr’r’、＝n-r’、nhcor’、n(cor’)2、nhso2r’、nr’c(＝nr’)nr’r’、cn、鹵素、cor’、coor’、ocor’、oconhr’、oconr’r’、conhr’、conr’r’、受保護的oh、受保護的氨基、受保護的sh、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團，其中每個r’基團獨立地選自由氫、oh、no2、nh2、sh、cn、鹵素、coh、co烷基、co2h、取代或者未取代的c1-c12烷基、取代或者未取代的c2-c12烯基、取代或者未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團組成的組。其中，這些基團自身可以被取代，取代基可以選自上文所列出的基團。本發(fā)明化合物的合適的鹵素取代基包括f、cl、br和i。合適的親電試劑為與1,2-二羥基芳基化合物反應以生成[1,3]-二氧并稠合芳基化合物的化合物。合適的親電試劑的例子包括但不限于lg1-ch2-lg2和lg1-co-lg2，其中l(wèi)g1和lg2為相同或不同的離去基團。術語“藥學上可接受的鹽”是指基于施用給患者的任何藥學上可接受的鹽，其能夠(直接地或者間接地)提供本文中所述的化合物。然而，應當理解的是非藥學上可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為其在藥學上可接受的鹽的制備中可能是有用的。鹽的制備可以通過現(xiàn)有技術中已知的方法來實施。舉例來說，在本文中所提供的化合物的藥學上可接受的鹽通過常規(guī)的化學方法由母體化合物來合成，所述母體化合物包含堿性或酸性部分。一般說來，這些鹽例如通過將這些化合物的游離酸或堿的形式與按化學當量計算的量的合適的堿或酸在水中或者在有機溶劑中或者在二者的混合物中反應來制備。通常，非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙腈是優(yōu)選的。酸加成鹽的例子包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機酸加成鹽，例如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲基磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的例子包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽，有機堿加成鹽例如乙二胺、乙醇胺、n,n-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和堿性氨基酸鹽。合適的保護基為本領域技術人員已知的。有機化學中保護基的綜述由wuts,p.g.m.和greenet.w.inprotectinggroupsinorganicsynthesis,第四版，wiley-interscience以及kocienskip.j.inprotectinggroups,第三版，georgthiemeverlag提供。這些參考文獻提供用于oh、氨基和sh基團的保護基部分。所有的這些參考文獻以引用的方式全文引入。在本發(fā)明范圍內(nèi)，oh保護基被定義為o-鍵合部分，其通過形成合適的受保護的oh基團、由oh基團的保護而獲得。這樣的受保護的oh基團的例子包括醚類、甲硅烷基醚、酯類、磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。在醚類的情況中，oh的保護基可以選自甲基、甲氧基甲基、二甲硫醚基、(苯基二甲基甲硅烷基)-甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、[(3,4-二甲氧基苯基)氧基]甲基、對硝基芐氧基甲基、鄰硝基芐基-氧基甲基、[(r)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基-苯氧基)-甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、[(對苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基-甲基、4-戊烯基氧基甲基、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2,2,2-三氯乙氧基-甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、鄰-二(2-乙酰氧基-乙氧基)甲基、四氫吡喃基、氟代四氫吡喃基、3-溴代四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基-四氫噻喃基s,s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)-苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二惡烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、2-羥乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-芐氧乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲氧苯基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基異丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(芐硫基)乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、環(huán)己基、1-甲基-1’-環(huán)丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基、肉桂基、2-苯酚烯丙基、炔丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、2,6-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、戊二烯基硝基芐基、戊二烯基硝基胡椒基、鹵代芐基、2,6-二氯芐基、2,4-二氯芐基、2,6-二氟芐基、對氰基芐基、氟代芐基、4-氟代烷氧基芐基、三甲基甲硅烷基二甲苯基、對苯基芐基、2-苯基-2-丙基、對?；被S基、對疊氮基芐基、4-疊氮基-3-氯代芐基、2-三氟甲基芐基、4-三氟甲基芐基、對(甲基亞磺酰基)芐基、對硫雜環(huán)丁基芐基、4-乙酰氧基芐基、4-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基-芐基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、2-喹啉甲基、6-甲氧基-2-(4-甲苯基-4-喹啉-甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基-二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚烯酮基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基-二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)-甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基-甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯鄰苯二甲基亞胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(菊芋糖基氧苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酸基苯基)甲基、4,4’-二甲氧基-3”-[n-(咪唑基-甲基)]三苯甲基、4,4’-二甲氧基-3”-[n-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4-(17-四苯并[a,c,g,i]芴基-甲基)-4,4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)噸基、9-苯基硫代噸基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1,3-苯并二硫戊環(huán)-2-基和4,5-二(乙氧基羰基)-[1,3]-二氧戊環(huán)-2-基，苯并異噻唑基s,s-二氧化物。在甲硅烷基醚的情況中，oh的保護基可以選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降莰基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1-芘基-甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)-乙氧基]二硅氧烷-1-基、以及氟代甲硅烷基。在酯的情況中，oh的保護基與其所連接的未受保護的oh的氧原子一起形成酯，該酯可以選自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰胺酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基-甲氧基-乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、苯基乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、二氟鏈式丙酸酯、4-戊炔甲酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(乙烯基二硫)-戊酸酯、5[3-二(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金鋼烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、4-溴代苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、對硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、煙酸酯、2-(疊氮基甲基)苯甲酸酯、4-疊氮基-丁酸酯、(2-疊氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫代)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫代)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]-甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基-三苯甲基)硫代]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙氧基)苯基乙酸酯、2-(異戊烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙氧基-甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(乙酰丙氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-芐氧基丁酸酯、4-三烷基甲硅烷基氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2,2-二甲基丁酸酯、2,2-二甲基-4-戊炔甲酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯-磺酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基-甲基)苯甲酸酯、2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯代乙酰氧基)-乙基]苯甲酸酯、2-[2-(芐氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基芐-氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基-丙基)苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-巴豆酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n,n,n’,n’-四甲基二氨基磷酸酯和2-氯代苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯或亞磺酸酯的情況中，oh的保護基與其所連接的未受保護的oh的氧原子一起形成磺酸酯、次磺酸酯或亞磺酸酯，所述磺酸酯、次磺酸酯或亞磺酸酯可以選自硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲烷磺酸酯、芐基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]-磺酸酯、2-三氟甲基苯磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基-次磺酸酯、烷基2,4-二硝基苯基次磺酸酯、2,2,5,5-四甲基吡咯烷基-3-酮-1-亞磺酸酯和二甲基膦基亞硫?；Ｔ谔妓狨サ那闆r中，oh保護基與其所連接的未受保護的oh的氧原子一起形成碳酸酯，該所述碳酸酯可以選自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴代乙基碳酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯基磺?；?乙基碳酸酯、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯、順式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)亞磺酰基]氧基]四氫呋喃-3-基]氧基碳酸酯、異丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、對氯苯基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯、芐基碳酸酯、鄰硝基芐基碳酸酯、對硝基芐基碳酸酯、對甲氧基芐基碳酸酯、3,4-二甲氧基芐基碳酸酯、蒽醌-2-基碳酸甲酯、2-丹磺酰基碳酸乙酯、2-(4-硝基苯基)碳酸乙酯、2-(2,4-二硝基苯基)碳酸乙酯、2-(2-硝基苯基)碳酸丙酯、烷基2-(3,4-亞甲基二氧基-6-硝基苯基)碳酸丙酯、2-氰基-1-苯基碳酸乙酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基碳酸乙酯、2-[n-甲基-n-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基碳酸乙酯、苯甲酰甲基碳酸甲酯、3’,5’-二甲氧基安息香碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯和s-芐基硫代碳酸酯。以及在氨基甲酸酯的情況中，oh保護基與其所連接的未受保護的oh的氧原子一起形成氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯可以選自二甲基硫代氨基甲酸酯、n-苯基氨基甲酸酯、n-甲基-n-(鄰硝基苯基)-氨基甲酸酯。在本發(fā)明范圍內(nèi)，氨基保護基被定義為n-鍵合部分，其通過形成合適的受保護的氨基基團、由氨基基團的保護而獲得。受保護的氨基基團的例子包括氨基甲酸酯、脲、酰胺、雜環(huán)系統(tǒng)、n-烷基胺、n-烯基胺、n-炔基胺、n-芳基胺、亞胺、烯胺、n-金屬衍生物、n-n衍生物、n-p衍生物、n-si衍生物以及n-s衍生物。在氨基甲酸酯的情況中，氨基的保護基與其所連接的氨基基團一起形成氨基甲酸酯，該氨基甲酸酯可以選自氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯、2,6-二-叔丁基-9-芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二(三甲基甲硅烷基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基氨基甲酸酯、2-氯-3-茚基甲基-氨基甲酸酯、苯[f]茚-3-基甲基氨基甲酸酯、1,1-二氧苯并[b]-噻吩-2基甲基氨基甲酸酯、2-甲基磺?；?3-苯基-1-丙-2-烯基氧基氨基甲酸酯、2,7-二-叔丁基-[9,(10,10-二氧基-10,10,10,10-四氫硫代噸基)]甲基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)氨基甲酸乙酯、2-苯基乙基氨基甲酸酯、2-氯乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2-鹵代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、2-(2’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、2-(4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、2,2-二(4’-硝基苯基)乙基氨基甲酸酯、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基氨基甲酸酯、2-(n,n-二環(huán)己基-甲酰胺)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、c8f19ch2ch2c(ch3)2-氨基甲酸酯、1-金剛烷基氨基甲酸酯、2-金剛烷基氨基甲酸酯、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基氨基甲酸酯、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酸酯、三異丙基硅氧基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、異戊二烯基氨基甲酸酯、1-異丙基烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基氨基甲酸酯、六二烯基氧基氨基甲酸酯、炔丙基氧基氨基甲酸酯、丁-2-炔基二氧氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羥基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、芐基氨基甲酸酯、3,5-二-叔丁基芐基氨基甲酸酯、對甲氧基-芐基氨基甲酸酯、對硝基芐基氨基甲酸酯、對溴芐基-氨基甲酸酯、對氯芐基-氨基甲酸酯、2,4-二氯芐基氨基甲酸酯、4-甲基亞磺酰基芐基-氨基甲酸酯、4-三氟甲基芐基氨基甲酸酯、c8f17ch2ch2-氨基甲酸酯、(c8f17ch2ch2)3si-氨基甲酸酯、2-萘基甲基氨基甲酸酯、9-蒽基-甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、4-苯基乙酰氧基芐基-氨基甲酸酯、4-疊氮基芐基氨基甲酸酯、4-疊氮基甲氧基芐基氨基甲酸酯、間氯-對酰氧基芐基氨基甲酸酯、對(二羥基氧硼基)芐基氨基甲酸酯、5-苯異惡唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基-氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺?；一被姿狨ァ?-(對甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、2-(4-硝基苯基磺?；?乙氧基氨基甲酸酯、2-(2,4-二硝基苯基磺酰基)乙氧基氨基甲酸酯、2-(4-三氟甲基苯基磺?；?乙氧基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二亞硫酰)]甲基-氨基甲酸酯、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯、2-[苯基(甲基)磺酸基]乙基-氨基甲酸酯、1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)氨基甲酸乙酯、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯、2-丹?；被姿嵋阴ァ?-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯、2,4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯、間硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基-芐基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、α-甲基硝基胡椒基氨基甲酸酯、鄰硝基芐基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基氨基甲酸酯、苯基(鄰硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、2-硝基苯基乙基氨基甲酸酯、6-硝基藜蘆基氨基甲酸酯、4-甲氧基苯甲酰甲基-氨基甲酸酯、3’,5’-二甲氧基安息香氨基甲酸酯、9-噸基甲基-氨基甲酸酯、n-甲基-n-(鄰硝基苯基)氨基甲酸酯、n-(2-乙酰氧基乙基)-胺氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、1-甲基環(huán)丁基氨基甲酸酯、1-甲基環(huán)己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-環(huán)丙基-甲基氨基甲酸酯、環(huán)丁基氨基甲酸酯、環(huán)戊基氨基甲酸酯、環(huán)己基氨基甲酸酯、異丁基氨基甲酸酯、異冰片基氨基甲酸酯、環(huán)丙基甲基氨基甲酸酯、對癸基氧基芐基氨基甲酸酯、二異丙基甲基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基-羰基乙烯基氨基甲酸酯、鄰(n,n-二甲基甲酰胺基)芐基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、丁酰-氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、2-碘代乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(對苯基苯偶氮基)乙基-氨基甲酸酯、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)芐基氨基甲酸酯、對(苯偶氮基)苯基-氨基甲酸酯、2,4,6-三甲基芐基氨基甲酸酯、異煙基氨基甲酸酯、4-(三甲基-銨)芐基氨基甲酸酯、對氰基芐基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、和s-芐基硫代氨基甲酸酯。在脲的情況中，氨基的保護基可以選自吩噻嗪基-(10)-羰基、n’-對甲苯磺?；被驶’-苯基氨基硫代羰基、4-羥基苯基氨基羰基、3-羥基胰蛋白胨氨基羰基和n’-苯基-氨基硫代羰基。在酰胺的情況中，氨基的保護基與其所連接的氨基基團一起形成酰胺，該酰胺可以選自甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、4-戊烯酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基-甲酰胺、n-苯甲酰苯基丙氨酰、苯甲酰胺、對苯基苯甲酰胺、鄰硝基苯基乙酰胺、2,2-二甲基-2-(鄰硝基苯基)乙酰胺、鄰硝基苯氧基乙酰胺、3-(鄰硝基苯基)-丙酰胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、鄰硝基肉桂酰胺、鄰硝基苯甲酰胺、3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺、鄰苯甲酰氧基甲基-苯甲酰胺、2-(乙酰氧基甲基)-苯甲酰胺、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)-甲基]苯甲酰胺、3-(3’,6’-二氧-2’,4’,5’-三甲基環(huán)己醇-1’,4’-二烯)-3,3-二甲基丙酰胺、鄰羥基-反式-肉桂酰胺、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯代丁酰胺、乙酰乙酰胺、3-(對羥基苯基)丙酰胺、(n’-二硫代芐氧基羰基氨基)乙酰胺和n-乙?；鞍彼狨０贰Ｔ陔s環(huán)系統(tǒng)的情況中，氨基的保護基與其所連接的氨基基團一起形成雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)可以選自4,5-二苯基-3-惡唑啉-2-酮、n-鄰苯二甲酰亞胺、n-二氯鄰苯二甲酰亞胺、n-四氯鄰苯二甲酰亞胺、n-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺、n-硫代二乙醇酰、n-二硫雜琥珀酰亞胺、n-2,3-二苯基馬來酰亞胺、n-2,3-二甲基馬來酰亞胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-2,5-二(三異丙基硅氧基)吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、n-1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅烷異吲哚啉、n-二苯基甲硅烷基二亞乙基、n-5-取代的-1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環(huán)己-2-酮、n-5-取代的-1,3-芐基-1,3,5-三氮雜環(huán)己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮和1,3,5-二惡嗪。在n-烷基、n-烯基、n-炔基或n-芳基胺的情況中，氨基的保護基可以選自n-甲基、n-叔丁基、n-烯丙基、n-異戊二烯基、n-肉桂基、n-苯基烯丙基、n-炔丙基、n-甲氧基甲基、n-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、n-3-乙酸基丙基、n-氰基甲基、n-2-氮降冰片烯基、n-芐基、n-4-甲氧基芐基、n-2,4-二甲氧基芐基、n-2-羥基芐基、n-二茂鐵基甲基、n-2,4-二硝基苯基、鄰甲氧基苯基、對甲氧基苯基、n-9-苯基芴基、n-芴基、n-2-氨甲基吡啶n’-氧化物、n-7-甲氧基香豆素-4-基甲基、n-二苯基甲基、n-二(4-甲氧基苯基)甲基、n-5-二苯并環(huán)庚基、n-三苯基甲基、n-(4-甲基苯基)二苯基甲基和n-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基。在亞胺的情況中，氨基的保護基可以選自n-1,1-二甲基硫代亞甲基、n-苯亞甲基、n-對甲氧基苯亞甲基、n-二苯基亞甲基、n-[(2-吡啶基)苯基]亞甲基、n-(n’,n’-二甲基氨基亞甲基)、n-(n’,n’-二芐基氨基-亞甲基)、n-(n’-叔丁基氨基亞甲基)、n,n’-異亞丙基、n-對硝基苯亞甲基、n-鄰羥亞芐基、n-5-氯代鄰羥亞芐基、n-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基、n-亞環(huán)己基和n-叔亞丁基。在烯胺的情況中，氨基基團的保護基可以選自n-(5,5-二甲基-3-橋氧基-1-環(huán)己烯基)、n-2,7-二氯-9-芴基亞甲基、n-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亞環(huán)己基)乙基、n-(1,3-二甲基-2,4,6-(1h,3h,5h)-三氧嘧啶-5-亞基)甲基、n-4,4,4-三氟-3-氧-1-丁烯基和n-(1-異丙基-4-硝基-2-氧-3-二氫吡咯-3-基)。在n-金屬衍生物的情況中，氨基基的保護基可以選自n-甲硼烷、n-二苯基二取代硼酸、n-二乙基二取代硼酸、n-9-硼二環(huán)壬烷、n-二氟二取代硼酸和3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸；并且還包括n-[苯基(五羰基鉻)]羰基、n-[苯基(五羰基鎢)]羰基、n-[甲基(五羰基鉻)]羰基、n-[甲基(五羰基鎢)]羰基、n-銅螯合物、n-鋅螯合物和18-冠-6-衍生物。在n-n衍生物的情況中，氨基的保護基可以選自n-硝基、n-亞硝基、n-氧化物、疊氮化物、三氮烯、和n-三甲基甲硅烷基甲基-n-芐基聯(lián)氨。在n-p衍生物的情況中，氨基的保護基與其所連接的氨基一起形成n-p衍生物，所述n-p衍生物可以選自二苯基磷酰胺、二甲基硫代磷酰胺、二苯基硫代磷酰胺、二烷基氨基磷酸酯、二芐基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯和亞氨基三苯基正膦。在n-si衍生物的情況中，nh2的保護基可以選自叔丁基二苯基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。在n-s衍生物的情況中，氨基的保護基與其所連接的氨基一起形成n-s衍生物，所述n-s衍生物可以選自n-亞磺?；騨-磺?；苌铩Ｋ鰊-亞磺?；苌锟梢赃x自苯亞磺酰胺、2-硝基苯亞磺酰胺、2,4-二硝基苯亞磺酰胺、五氯-苯亞磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰胺、三苯基-甲基亞磺酰胺、1-(2,2,2)-三氟-1,1-二苯基-乙基亞磺酰胺和n-3-硝基-2-吡啶亞磺酰胺。所述n-磺酰基衍生物可以選自甲烷磺酰胺、三氟甲烷磺酰胺、叔丁基磺酰胺、芐基磺酰胺、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰胺、對甲苯-磺酰胺、苯磺酰胺、鄰甲氧苯基磺酰胺、2-硝基苯磺酰胺、4-硝基苯磺酰胺、2,4-二硝基苯-磺酰胺、2-萘磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基-甲基)苯磺酰胺、2-(4-甲苯基)-6-甲氧基-4-甲基-磺酰胺、9-蒽磺酰胺、吡啶-2-磺酰胺、苯并-噻唑-2-磺酰胺、苯甲酰甲基磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、2,4,6-三甲氧基苯-磺酰胺、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、五甲基-苯磺酰胺、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、2,4,6-三甲基苯磺酰胺、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺和2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺酰胺。在本發(fā)明范圍內(nèi)，sh保護基被定義為s-鍵合部分，其通過形成合適的受保護的sh基團、由sh基團的保護而獲得。這樣的受保護的sh基團的例子包括硫醚、二硫化物、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯。在硫醚的情況中，sh保護基可以選自s-烷基、s-芐基、s-對甲氧基芐基、s-鄰羥基芐基、s-對羥基芐基、s-鄰乙酰氧基芐基、s-對乙酰氧基芐基、s-對硝基芐基、s-鄰硝基芐基、s-2,4,6-三甲基芐基、s-2,4,6-三甲氧基芐基、s-4-甲基吡啶、s-2-甲基吡啶-n-氧化物、s-2-喹啉甲基、s-9-蒽基甲基、s-9-芴基甲基、s-噸基、s-二茂鐵基甲基、s-二苯基甲基、s-二(4-甲氧基苯基)甲基、s-5-二苯并環(huán)庚基、s-三苯基甲基、4-甲氧基三苯甲基、s-二苯基-4-吡啶甲基、s-苯基、s-2,4-二硝基苯基、s-2-喹啉基、s-叔丁基、s-1-金剛烷基、s-甲氧基甲基單硫縮醛、s-異丁氧基甲基單硫縮醛、s-芐氧基甲基、s-1-乙氧基乙基、s-2-四氫吡喃基單硫縮醛、s-芐基硫代甲基二硫縮醛、s-苯基硫代甲基二硫縮醛、噻唑烷衍生物、s-乙酰氨基甲基氨基硫縮醛(acm)、s-三甲基乙酰氨基甲基氨基硫縮醛、s-苯甲酰氨基甲基氨基硫縮醛、s-烯丙氧基羰基氨甲基、s-n-[2,3,5,6-四氟-4-(n’-哌啶子基)-苯基-n-烯丙氧基羰基氨基-甲基]、s-太酰亞胺甲基、s-苯基乙酰氨基甲基、s-(2-硝基-1-苯基)乙基、s-2-(2,4-二硝基苯基)乙基、s-2-(4’-吡啶基)乙基、s-2-氰乙基、s-2-(三甲基甲硅烷基)乙基、s-2,2-二(碳乙氧基)乙基、s-(1-間硝基苯基-2-苯甲酰)乙基、s-2-苯基磺酰基乙基、s-1-(4-甲基苯基磺?；?-2-甲基丙-2-基和s-對羥基苯甲酰甲基。在二硫化物的情況中，sh的保護基可以選自s-s-et、s-s-tbu[s-(叔丁基磺?；?半胱氨酸、s-s-叔丁基]和s-npys(s-3-硝基-2-吡啶亞氧硫基)。在甲硅烷基硫醚的情況中，sh的保護基可以選自如上所述的用于甲硅烷基醚的保護oh所列出的組。在硫酯的情況中，sh的保護基可以選自s-乙酰基、s-苯甲?；?、s-2-甲氧基異丁?；-三氟乙?；?，并且sh的保護基與其所連接的sh基團一起形成硫酯，所述硫酯可以選自s-n-[[對聯(lián)苯基]-異丙氧基]羰基-n-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯和s-n-(叔丁氧基羰基)-n-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯。在硫代碳酸酯的情況中，sh的保護基可以選自s-2,2,2-三氯乙氧基羰基、s-叔丁氧基羰基、s-芐氧基羰基、s-對甲氧基芐氧基羰基和s-芴基甲基羰基。在硫代氨基甲酸酯的情況中，sh的保護基與其所連接的sh基團一起形成硫代氨基甲酸酯，所述硫代氨基甲酸酯可以選自s-(n-乙基氨基甲酸酯)和s-(n-甲氧基甲基氨基甲酸酯)。所提及的基團不應理解為是對于本發(fā)明范圍的限制，因為它們僅用于闡述oh、氨基和sh基團的保護基，而具有所述功能的其它的基團是本領域技術人員已知的，并且它們應當理解為也包括在本發(fā)明的范圍中。合適的偶聯(lián)劑是本領域技術人員已知的。偶聯(lián)劑的例子為n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)、n-(3-二甲基氨丙基)-n’-乙基碳二亞胺(edc)及其鹽、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(edc甲碘化物)、n,n’-二異丙基碳二亞胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亞胺、n-環(huán)己基-n’-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺、甲基-對甲苯磺酸酯(cmc)、n,n’-二-叔丁基碳二亞胺、1,3-二對甲苯基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑(cdi)、1,1’-羰基-二(1,2,4-三唑)(cdt)、草酸二咪唑、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉(dmc)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉四氟硼酸酯(cib)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸酯(cip)、2-氟-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸酯(dfih)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)膦六氟磷酸酯(bop)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸酯、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸酯(pyaop)、溴代三(二甲基氨基)膦六氟磷酸酯(brop)、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸酯(pyclop)、溴代三吡咯烷膦六氟磷酸酯、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三唑-4(3h)-酮(depbt)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-二(四亞甲基)脲六氟磷酸酯(hbpyu)、o-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-二(五亞甲基)脲六氟磷酸酯(hbpipu)、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳四氟硼酸酯(tbpipu)、o-(6-氯苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hctu)、o-(6-氯苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲(tctu)、o-(3,4-二氫-4-氧-1,2,3-苯并三唑-3-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸酯(tdbtu)、o-(2-氧-1(2h)吡啶基)-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸酯(tptu)、o-[(乙氧基羰基)氰基甲基烯胺基]-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(hotu)、o-[(乙氧基羰基)氰基甲基烯胺基]-n,n,n’,n’-四甲基脲四氟硼酸酯(totu)、n,n,n’,n’-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)脲六氟磷酸酯(hstu)、n,n,n’,n’-四甲基-o-(n-琥珀酰亞胺基)脲四氟硼酸酯(tstu)、二吡咯烷(n-琥珀酰亞胺基氧基)碳(hspyu)、丙基膦酸酐(t3p)和s-(1-氧化-2-吡啶基)-n,n,n’,n’-四甲基硫代脲四氟硼酸酯(tott)。在本文的說明和定義中，當在本發(fā)明的化合物中存在幾個基團ra、rb、rc、rd或re的時候，并且除非明確地指出，應當理解它們在所給出的定義中每一個分別是不同的，即，ra在本發(fā)明所給出的化合物中并不必然同時表示相同的基團。式i的化合物可以由式ii的中間體根據(jù)方案iv中所示的關鍵反應程序來合成獲得：其中，式ii、iia、iib、ia和ib的化合物中的r1、r2、protnh和protsh為在式ii的中間體中所定義的；式ic、id、ie、if和ig的化合物中的r2、r3、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、x1、x2、y1、y2和y3為在式i的海鞘素中所定義的；lg為離去基團；并且式r7-lg、r8-lg、r9-lg、r10-lg、r11-lg、r12-lg和r13-lg的化合物中的r7、r8、r9、r10、r11、r12和r13分別為在式i的海鞘素中所定義的，并且它們均不為氫。離去基團的例子包括但不限于碘、溴、氯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、硝基苯磺酸酯、丁基酯、烷基氟代磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯和全氟丁烷磺酸酯。通常，從式ii的中間體到式i的海鞘素化合物的轉(zhuǎn)化根據(jù)需要可能涉及一個或多個如下的關鍵轉(zhuǎn)變：(a)還原式ii化合物中的醌基，然后利用合適的親電試劑來烷基化所獲得的氫醌，從而獲得式iia的化合物。(b)氧化式iia的化合物，從而獲得式iib的化合物。(c)形成橋環(huán)系統(tǒng)從而提供式ia的化合物。(d)酚基和氨基的去保護從而獲得式ib的化合物。(e)轉(zhuǎn)化式ib的化合物從而獲得式ic的化合物。(f)通過轉(zhuǎn)氨基作用將式ib的α-氨基內(nèi)酯氧化為相應的式id的α-酮基內(nèi)酯。(g)通過式id的α-酮基內(nèi)酯的皮克特-斯賓格勒反應立體特異性地形成式ie的螺四氫-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚或者式if的螺四氫異喹啉。(h)將式id的α-酮基內(nèi)酯還原為相應的式ig的α-羥基內(nèi)酯。(i)用羥基取代r3中的氰基。步驟(a)典型地通過使用過渡金屬催化的氫化或者使用例如na2s2o4的還原劑將醌基系統(tǒng)還原為氫醌來起作用，然后利用合適的親電試劑、例如ch2br2、brch2cl或類似的二價試劑捕獲，直接生成亞甲基二氧環(huán)系統(tǒng)；或者利用二價試劑，例如硫代羰基二咪唑，該硫代羰基二咪唑生成取代的亞甲基二氧環(huán)系統(tǒng)，該亞甲基二氧環(huán)系統(tǒng)可以轉(zhuǎn)化為所需要的環(huán)。步驟(b)典型地通過與合適的氧化劑反應而起作用，所述氧化劑例如過氧化氫、有機過氧化物、過苯酸、高碘酸鹽、四醋酸鉛、氧化鉛、二氧化硒、例如2-碘酰基苯甲酸(ibx)的超價碘氧化劑或者例如(phseo)2o的有機亞硒酸酐。更優(yōu)選的氧化劑為有機亞硒酸酐和超價碘氧化劑。有機亞硒酸酐為甚至更優(yōu)選的。最優(yōu)選的氧化劑為(phseo)2o。步驟(c)典型地通過在環(huán)b的4-位上形成exendo醌甲基化物，使得該甲基化物與半胱氨酸殘基的硫原子反應并利用例如乙酸酐、混合的乙酰酸酐或者乙酰氯等的乙?；噭┎东@生成的苯氧化物，從而獲得式ia的化合物而起作用。合適的甲基化物通過式iib的化合物與原位生成的swern反應試劑反應，然后用堿進行處理來形成。合適的環(huán)化作用通過在允許硫醇鹽離子形成的條件下移除sh的保護基，然后通過將硫親核加成至醌甲基化物以生成10元內(nèi)酯環(huán)來實施，并且捕捉生成的苯氧化物以獲得式ia的乙酸酯。步驟(d)優(yōu)選地通過在單一的步驟中而不是在兩個分離的步驟中通過酚基和氨基的去保護來起作用。更優(yōu)選地，在酸性條件下實施該一步法去保護。當r8和/或r9不為氫時，進行步驟(e)，并且典型地當r8和r9均不為氫時，通過分別與式r8lg或r9lg的化合物的反應，然后與式r9lg或r8lg的化合物的第二反應來起作用。步驟(f)典型地通過與合適的羰基試劑反應將氨基氧化轉(zhuǎn)化為相應的氧基來起作用，所述羰基試劑例如受阻1,2-苯醌或吡啶或吡啶甲醛。更優(yōu)選的羰基試劑為吡啶-4-甲醛的甲基化物和吡啶-4-甲醛的甲苯磺酸酯。步驟(g)典型地通過與如下式的β-芳基乙胺的皮克特-斯賓格勒反應而起作用：或者其中y1、y2、y3、x1和x2同式i的海鞘素中所定義的。步驟(h)典型地通過與合適的還原劑的反應而起作用。合適的還原劑的例子為烷氧基鋁氫化物和氫化硼，例如氫硼化物和氰基氫硼化物。更優(yōu)選的還原劑為氫硼化物和氰基氫硼化物。最優(yōu)選的還原劑為在乙酸存在下的nacnbh3。步驟(i)典型地通過與腈配位的過渡金屬鹽反應來實施。更優(yōu)選的鹽為ag(i)或cu(i)的鹽。最優(yōu)選的鹽為agno3和cucl。可能需要進一步轉(zhuǎn)化來獲得式i的某些化合物，為此，隨后在wo01/87895、wo03/014127、wo03/66638、wo03/08423和wo01/77115中描述該步驟，所述專利在本文中以參考的方式全文引入。用于合成式ie化合物的優(yōu)選的方法為提供式ie’化合物的方法：其中，r2、r、r12、r13、y1、y2和y3為在式i的海鞘素中定義的。用于合成式i化合物的特別優(yōu)選的方法為提供式ic、id、ie、ie'、if或ig化合物，其中r2為甲基，r3為羥基，x1、x2、y2、y3、r7、r8、r9、r10、r11、r12和r13為氫，并且y1選自氫和甲氧基。用于合成式i化合物的特別優(yōu)選的方法為使用醚保護的oh基團。更優(yōu)選的醚保護的oh基團為甲氧基乙氧基甲醚和甲氧基甲醚。最優(yōu)選的醚保護的oh基團為甲氧基乙氧基甲醚。用于合成式i化合物的特別優(yōu)選的方法為使用氨基保護的氨基甲酸酯。更優(yōu)選的氨基、保護的氨基甲酸酯選自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、芐基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最優(yōu)選的氨基保護的氨基甲酸酯為叔丁基氨基甲酸酯。特別優(yōu)選的方法為使用sh基團保護的硫醚。更優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為取代或者未取代的s-9-芴基甲基硫醚。最優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為s-9-芴基甲基(fm)硫醚。用于合成式i化合物的更優(yōu)選的方法為給出如下式化合物的方法：或者此外，在本發(fā)明中提供了新的式ii的中間化合物：其中，r1、r2、protsh和protnh為在前述式ii中間體中所公開的定義。在式ii的化合物中，特別優(yōu)選的r1為oh的保護基，其與所連接的o原子一起形成醚。更優(yōu)選的r1為甲氧基乙氧基甲基或者甲氧基甲基。最優(yōu)選的r1為甲氧基乙氧基甲基。特別優(yōu)選的r2為取代或者未取代的c1-c6烷基、取代或者未取代的c2-c6烯基或者c(＝o)orb,其中rb選自取代或者未取代的c1-c6烷基和取代或者未取代的c2-c6烯基。特別優(yōu)選的r2為未取代的c1-c6烷基或者未取代的c2-c6烯基。更優(yōu)選的r2為甲基或者烯丙基。最優(yōu)選的r2為甲基。特別優(yōu)選的protnh為氨基的保護基，其與所連接的n原子一起形成氨基甲酸酯。更優(yōu)選的protnh選自烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。最優(yōu)選的protnh為叔丁氧基羰基。特別優(yōu)選的protsh為sh的保護基，其與所連接的s基團一起形成硫醚。更優(yōu)選的protsh為取代或者未取代的s-9-芴基甲基。最優(yōu)選的protsh為s-9-芴基甲基(fm)。用于合成式ii的中間體的合適的原料包括與天然二(四氫異喹啉)生物堿相關的化合物。該原料可以由在wo00/69862中詳細說明的不同培養(yǎng)基提供的不同種類的沙弗拉霉素和哌異丙肼抗生素來制備，或者通過例如在us5,721,362、us6,815,544、jp2003221395、wo2007/045686、wo2007/087220和j.org.chem.2008,73,9594-9600中公開的其它的合成或者生化過程來制備，它們的全部內(nèi)容通過引用納入本文。在一種實施方式中，式ii的化合物由氰基哌異丙肼b根據(jù)方案v中所示的反應過程來獲得：其中，protoh為oh的保護基；ar為取代的或者未取代的芳基；protnh為氨基的保護基；protsh為sh的保護基；并且r1和r2為在式ii中所定義的。因此，在該實施方式中，用于合成式ii化合物的方法包括式iia’的甲氧基醌的脫甲基步驟：其中，r1、r2、protnh和protsh為在前述式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法還進一步包括通過保護式iib’的酚基來制備式iia’化合物的步驟：其中，r1、r2、protnh和protsh為在前述式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法還進一步包括通過氧化式iic’的氫醌來制備式iib’化合物的步驟：其中r2、protnh和protsh為在前述式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法還進一步包括通過去保護式iid’的化合物來制備式iic’化合物的步驟：其中r2、protoh、protnh和protsh為在前述式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法還進一步包括通過將式iie’化合物中的伯羥基與保護的半胱氨酸衍生物相連接來制備式iid’化合物的步驟：其中r2、protoh、protnh和protsh為在前述式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法還進一步包括通過利用合適的氧化劑將式iif’中的伯胺轉(zhuǎn)化為伯醇來制備式iie’化合物的步驟，并且任選地，當式iie’化合物中的r2不為甲基時，然后利用oh的甲硅烷基保護基來保護伯醇，使nme基團脫甲基，使生成的仲胺與式r2-lg的化合物反應，其中l(wèi)g為離去基團并且r2為除了甲基和氫之外的在式ii中所定義的，并且使該甲硅烷基保護的伯醇去保護：其中r2為在前述式ii的中間體中所公開的定義，并且protoh為oh的保護基。此外，該方法還進一步包括通過酰胺解式iig’的化合物來制備式iif’化合物的步驟：其中protoh為oh的保護基并且ar為取代的或者未取代的芳基。此外，該方法還進一步包括通過還原iih’的醌，然后通過保護羥基來制備式iig’化合物的步驟：其中protoh為oh的保護基并且ar為取代的或者未取代的芳基。此外，該方法還進一步包括利用取代或者未取代的芳基異氰酸酯還原氰基哌異丙肼b從而制備式iih’化合物的步驟：其中ar為取代的或者未取代的芳基。典型地通過與合適的用于去保護甲氧基基團的反應試劑的反應來轉(zhuǎn)化式iia’的甲氧基醌以獲得式ii化合物。用于該反應的優(yōu)選反應試劑為在堿存在下的lii，例如任意取代的喹啉或者三甲基吡啶。更優(yōu)選的堿為三甲基吡啶。最優(yōu)選的基底為2,4,6-三甲基吡啶。典型地通過與合適的用于保護酚基基團的反應試劑反應來保護式iib’的酚基以獲得式iia’的化合物。用于該反應的優(yōu)選反應試劑為烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物為特別優(yōu)選的反應試劑。最優(yōu)選的反應試劑為甲氧基乙氧基甲基氯(memcl)。通過與合適的氧化劑反應來氧化式iic’的氫醌以獲得式iib’的化合物。特別優(yōu)選的氧化劑為氧氣和pd-氧氣。最優(yōu)選的氧化劑為pd/c-氧氣。在本領域技術人員已知的條件下，考慮protoh的結構以去保護式iid’的化合物中的酚基從而獲得式iic’的氫醌。特別優(yōu)選的條件為用于去保護烯丙基保護的酚基的那些條件。最優(yōu)選的為在例如為三烷基錫氫化物的還原劑的存在下的催化鈀的去保護。典型地通過與氨基和硫保護的半胱氨酸氨基酸反應來由式iie’化合物制備式iid’化合物，其中所述氨基酸通過偶聯(lián)劑來活化，所述偶聯(lián)劑為例如碳化二亞胺、磷鹽、脲鹽、胍鹽、咪唑鎓鹽衍生的反應試劑或者三唑鎓衍生的反應試劑。特別優(yōu)選的偶聯(lián)劑為碳化二亞胺。最優(yōu)選的偶聯(lián)劑為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(edc)及其鹽酸鹽(edc·hcl)。典型地通過與合適的氧化劑反應來將式iif’的伯胺轉(zhuǎn)化至式iie’的伯醇，所述氧化劑例如為無機亞硝酸鹽、四氧化二氮或者硝基鐵氰化物。更優(yōu)選的氧化劑為無機亞硝酸鹽。亞硝酸鈉為該步驟中最優(yōu)選的氧化劑。在式iie’化合物的合成過程中的任選的脫甲基典型地涉及與合適的氧化劑進行反應以提供相應的n氧化物。用于該反應的特別優(yōu)選的氧化劑為過酸。最優(yōu)選的氧化劑為間氯過苯甲酸。通過與合適的酰胺解反應試劑反應來轉(zhuǎn)化式iig’化合物以獲得式iif’的伯胺。特別優(yōu)選的為使用氯代三甲基硅烷/甲醇或者碘代三甲基硅烷作為酰胺解反應試劑。典型地使用過渡金屬催化的氫化或者例如na2s2o4的還原劑還原式iih’化合物中的醌基。過渡金屬催化的氫化是特別優(yōu)選的。最優(yōu)選的過渡金屬催化劑為pd/c。典型地通過與合適的用于保護酚基的反應試劑反應來保護中間化合物的羥基以獲得式iig’的化合物。用于該反應的優(yōu)選的反應試劑為烯丙基鹵化物和烯丙氧基羰基鹵化物。用于該反應的更優(yōu)選的反應試劑為烯丙基鹵化物。最優(yōu)選的反應試劑為烯丙基溴化物。典型地通過與芳基異氰酸酯反應由氰基哌異丙肼b形成式iih’的脲。最優(yōu)選的反應試劑為苯基異氰酸酯。在該方法中，使用醚保護的oh基團是特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的醚保護的基團選自烷基甲硅烷基醚、烯丙基醚、甲氧基乙氧基甲基醚和甲氧基甲基醚。最優(yōu)選的醚保護的oh基團為烯丙基和甲氧基乙氧基甲基醚。在該方法中，特別優(yōu)選的ar基團為苯基。在該方法中，使用nh基團保護的氨基甲酸酯為特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的氨基保護的氨基甲酸酯選自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、芐基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最優(yōu)選的氨基保護的氨基甲酸酯為叔丁基氨基甲酸酯。在該方法中，使用sh基團保護的硫醚為特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為取代的或者未取代的s-9-芴基甲基硫醚。最優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為s-9-芴基甲基(fm)硫醚。在另一實施方式中，式ii的化合物還可以由氰基哌異丙肼b根據(jù)方案vi中所示的反應過程來獲得：其中：prot1oh,protoh和r1為oh的保護基團，并且protoh和r1被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然。ar為取代或未取代的芳基；protnh為氨基的保護基；protsh為sh的保護基；并且r2為在式ii中所定義的。因此，在該實施方式中，用于合成式ii的化合物的方法包括式iia”化合物的prot1oho-基團去保護，并氧化生成的氫醌的步驟：其中prot1oh和r1為oh的保護基團，并且r1被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然；并且r2、protnh和protsh為在前述的式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法可以進一步包括通過將式iib”化合物中的伯羥基與保護的半胱氨酸衍生物相連接來制備式iia”的化合物的步驟：其中，prot1oh和r1為oh的保護基團，并且r1被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然；并且r2、protnh和protsh為在前述的式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法可以進一步包括通過保護式iic”的酚基來制備式iib”的化合物的步驟，并且任選地，當式iib”化合物中的r2不為甲基時，然后利用oh的甲硅烷基保護基來保護伯醇，使nme基團脫甲基，使生成的仲胺與式r2-lg的化合物反應，其中l(wèi)g為離去基團并且r2為除了甲基之外的在式ii中所定義的，并且去保護該甲硅烷基保護的伯醇：其中，prot1oh和r1為oh的保護基團，并且r1被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然；并且r2為在前述的式ii的中間體中所公開的定義。此外，該方法可以進一步包括利用合適的氧化劑將式iid”化合物中的伯胺轉(zhuǎn)化為伯醇以制備式iic”化合物的步驟：其中prot1oh為oh的保護基。此外，該方法可以進一步包括通過酰胺解式iie”的化合物以獲得伯胺從而制備式iid”化合物的步驟：其中prot1oh為oh的保護基，ar為取代或者未取代的芳基，并且x為o或s。此外，該方法可以進一步包括通過使式iif”化合物與取代或者未取代的芳基異氰酸酯或者芳基異硫氰酸酯反應來制備式iie”化合物的步驟：其中prot1oh為oh的保護基，ar為取代或者未取代的芳基，并且x為o或s。此外，該方法可以進一步包括式iig”化合物部分去保護以提供式iif”化合物的步驟：其中，prot1oh和protoh為oh的保護基，并且protoh被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然；并且protnh為氨基的保護基。此外，該方法可以進一步包括通過還原式iih”的氫醌，然后保護羥基來制備式iig”化合物的步驟：其中，prot1oh和protoh為oh的保護基，并且protoh被選擇為在prot1oh存在時被選擇性地移除，反之亦然；并且protnh為氨基的保護基。此外，該方法可以進一步包括水解或者脫甲基式iii”的甲氧基醌以提供式iih”化合物的步驟：其中protoh為oh的保護基，并且protnh為氨基的保護基。此外，該方法可以進一步包括保護式iij”的酚基以提供式iii”化合物的步驟：其中protoh為oh的保護基，并且protnh為氨基的保護基。此外，該方法可以進一步包括通過保護氰基哌異丙肼b的氨基來制備式iij”化合物的步驟：其中protnh為氨基的保護基。通過本領域技術人員已知的標準步驟來實施式iia”化合物的去保護。去保護的中間體的氧化通過與合適的氧化劑反應來實施。特別優(yōu)選的氧化劑為氧氣和pd-氧氣。最優(yōu)選的氧化劑為pd/c-氧氣。典型地通過與氨基和硫保護的半胱氨酸氨基酸反應由式iib”化合物來制備式iia”化合物，其中所述氨基酸通過偶聯(lián)劑來活化，該偶聯(lián)劑為例如碳化二亞胺、磷鹽、脲鹽、胍鹽、咪唑鎓鹽衍生的反應試劑或者三唑鎓衍生的反應試劑。特別優(yōu)選的偶聯(lián)劑為碳化二亞胺。最優(yōu)選的偶聯(lián)劑為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(edc)及其鹽酸鹽(edc·hcl)。典型地通過與保護酚基的合適的反應試劑反應來保護式iic”的酚基以獲得式iib”的化合物。該反應的優(yōu)選的反應試劑為烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物為特別優(yōu)選的反應試劑。最優(yōu)選的反應試劑為甲氧基乙氧基甲基氯(memcl)。在合成式iib”化合物的過程中的可選地脫甲基典型地涉及與合適的氧化劑反應從而提供相應的n-氧化物。用于該反應的特別優(yōu)選的氧化劑為過酸。最優(yōu)選的氧化劑為間氯過苯甲酸。典型地通過與合適的氧化劑反應轉(zhuǎn)化式iid”的伯胺以提供式iic”的伯醇，該氧化劑例如為無機亞硝酸鹽、四氧化二氮或者硝基鐵氰化物。更優(yōu)選的氧化劑為無機亞硝酸鹽。亞硝酸鈉為該步驟中最優(yōu)選的氧化劑。典型地通過與合適的酰胺解反應試劑反應將式iie”的化合物轉(zhuǎn)化為式iid”的伯胺。特別優(yōu)選的為使用氯代三甲基硅烷/甲醇或者碘代三甲基硅烷作為酰胺解反應試劑。由式iif”的化合物形成式iie”的脲或者硫脲典型地通過與芳基異氰酸酯或者與芳基異硫氰酸酯反應來實施。用于該反應的特別優(yōu)選的反應試劑為芳基異硫氰酸酯。最優(yōu)選的反應試劑為苯基異硫氰酸酯。式iig”的化合物部分去保護以提供式iif”的化合物優(yōu)選使用酸性條件在一步法中實施。典型地使用過渡金屬催化的氫化或者例如na2s2o4的還原劑還原式iih”的氫醌。過渡金屬催化的氫化是特別優(yōu)選的。最優(yōu)選的過渡金屬催化劑為pd/c。保護中間體氫醌中的羥基以提供式iig”的化合物。羥基的保護典型地通過與合適的用于保護酚基基團的反應試劑反應來實施。用于該步驟的特別優(yōu)選的保護基為烯丙基和烯丙氧基羰基基團。最優(yōu)選的保護基為烯丙基。典型地通過與合適的用于去保護甲氧基基團的反應試劑反應或者通過與氫氧化物反應轉(zhuǎn)化式iii”的甲氧基醌以獲得式iih”的羥基醌。用于該反應的優(yōu)選的反應試劑為在堿存在下的氫氧化物或者lii。更優(yōu)選的使用堿金屬氫氧化物進行反應。最優(yōu)選的堿金屬氫氧化物為lioh。典型地通過與合適的用于保護酚基基團的反應試劑反應來保護式iij”的酚基以獲得式iii”的化合物。用于該反應的優(yōu)選的反應試劑為烷氧基甲基氯化物、烷氧基甲基溴化物和烷氧基烷氧基甲基氯化物。烷氧基烷氧基甲基氯化物為特別優(yōu)選的反應試劑。最優(yōu)選的反應試劑為甲氧基乙氧基甲基氯(memcl)。典型地通過與合適的用于保護氨基基團的反應試劑反應來保護氰基哌異丙肼b以獲得式iij”的化合物。用于該反應的優(yōu)選的反應試劑為二碳酸酯和烷氧基羰基氯化物。二碳酸酯為特別優(yōu)選的反應試劑。最優(yōu)選的反應試劑為二-叔丁基二碳酸酯(boc2o)。在該方法中，特別優(yōu)選的protoh基團為與其所連接的o原子一起形成醚基的基團。更優(yōu)選的protoh基團為甲氧基乙氧基甲基和甲氧基甲基。最優(yōu)選的protoh基團為甲氧基乙氧基甲基。特別優(yōu)選的prot1oh基團為與其所連接的o原子一起形成醚基或者碳酸酯基團的基團。更優(yōu)選的prot1oh基團為烯丙基和烯丙氧基羰基。最優(yōu)選的prot1oh基團為烯丙基。在該方法中，最優(yōu)選的ar基團為苯基。在該方法中，使用nh基團保護的氨基甲酸酯為特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的氨基保護的氨基甲酸酯選自烯丙基氨基甲酸酯、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯、芐基氨基甲酸酯、9-芴基甲基-氨基甲酸酯和叔丁基氨基甲酸酯。最優(yōu)選的氨基保護的氨基甲酸酯為叔丁基氨基甲酸酯。在該方法中，使用sh基團保護的硫醚為特別優(yōu)選的。更優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為取代的或者未取代的s-9-芴基甲基硫醚。最優(yōu)選的sh基團保護的硫醚為s-9-芴基甲基(fm)硫醚。用于合成式ii化合物的合適原料的例子包括：(a)如下通式的沙弗拉霉素a、沙弗拉霉素h、沙弗拉霉素s、沙弗拉霉素y3、沙弗拉霉素yd1、沙弗拉霉素ad1、沙弗拉霉素yd2、沙弗拉霉素ah2、沙弗拉霉素ah2ac、沙弗拉霉素ah1和沙弗拉霉素ah1ac：a分配是可交換的。(b)哌異丙肼b和氰基哌異丙肼b，通式如下：化合物r3r15ar15br15c哌異丙肼bohnh2hme氰基哌異丙肼bcnnh2hme(c)jorumycin、cyanojorumycin、renieramycine、jorunnamycina和jorunnamycinc，式如下：化合物r3rjorumycinohcomecyanojorumycincncomerenieramycineohco-c(ch3)＝ch-ch3jorunnamycinacnhjorunnamycinccncoch2ch3其在charupant,k.等bioorganicmedicinalchemistry,2009,17,4548-4558中公開。(d)renieramycint(公開于daikuhara,n.等，tetrahedronletters,2009,50,4276-4278)(e)沙弗拉霉素r用于合成式ii化合物的最優(yōu)選的原料為氰基哌異丙肼b，通式如下：本發(fā)明還涉及式ii的中間體在制備式i化合物中的應用，并且特別是在制備如下通式化合物中的應用：或者在其它優(yōu)選的實施方式中，上文描述的不同基團和取代基的參數(shù)選擇可以相互結合。本發(fā)明還涉及上述通式中的優(yōu)選基團和取代基的這些組合。具體實施例實施例1：中間體10的合成路徑a方案vii提供了一種合成中間體10(式ii化合物)的實施例。中間體2a的合成在23℃下攪拌氰基哌異丙肼b(1)(3.06g，5.6mmol)和苯基異氰酸酯(0.6ml，5.6mmol)在ch2cl2(29ml，5.2ml/mmol)中的混合物4小時。反應混合物在真空下濃縮，并且該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(60：40至20：80)洗脫來提純從而獲得純的2a(3.7g，產(chǎn)率100％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.23-6.95(m,6h),6.47(s,1h),6.37(s,1h),5.51(d,1h,j＝7.7hz),5.40(m,1h),4.18(s,1h),4.02(m,1h),3.86(s,3h),3.76(m,1h),3.71(s,3h),3.35-3.02(m,6h),2.48-2.41(d,1h,j＝18.0hz),2.35(s,3h),2.24(s,3h),1.95-1.85(m,1h),1.00(d,3h,j＝6.0hz)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ185.6,181.1,173.9,155.6,154.7,147.4,143.6,142.4,138.6,135.0,130.5,129.5,129.0,128.6,123.0,120.2,119.7,117.5,117.0,60.8,60.5,59.0,56.0,55.7,55.1,54.8,49.4,41.7,41.4,25.5,24.2,18.6,15.7,8.6。ms(es):m/z669.2[m+1]+。中間體3a的合成2a(450mg，0.67mmol)和鈀碳(90mg，10％)在無水dmf(10ml，15ml/mmol)中的懸浮液在真空下脫氣，并且在23℃的氫氣氛下攪拌2小時。反應混合物在無水cs2co3(1.3g，4.0mmol)上通過0.45μmptfe過濾器過濾，使用dmf(5ml)沖洗，并且在23℃下添加烯丙基溴(1.7ml，20mmol)。在23℃下攪拌反應混合物4小時，并且通過過濾。將nacl的飽和水溶液加入到利用ch2cl2萃取的過濾液中。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用ch2cl2：etoac(40：60)洗脫來提純從而提供純的3a(296mg，產(chǎn)率56％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.31-6.87(m,5h),6.62(s,1h),6.24(d,1h,j＝7.8hz),6.13-6.00(m,3h),5.86(m,1h),5.43(s,1h),5.37(s,2h),5.31-5.19(m,4h),4.73(dd,1h,j＝12.3和5.7hz),4.50(m,1h),4.27(m,2h),4.11(m,3h),3.92(m,1h),3.79(s,3h),3.76(m,1h),3.61(s,3h),3.50(m,1h),3.20(m,2h),3.0(dd,2h,j＝18.0和8.4hz),2.45(d,1h,j＝18.0hz),2.28(s,3h),2.18(s,3h),2.12(s,3h),1.86(m,1h),1.03(d,3h,j＝9hz)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ173.8,154.5,150.5,150.4,149.7,149.1,144.2,139.0,134.1,133.8,130.9,129.6,128.6,125.0,124.9,124.5,123.7,122.2,119.1,118.0,117.8,117.7,117.6,74.0,73.8,73.3,60.2,60.0,56.7,56.4,55.1,49.3,43.6,41.6,26.3,25.5,19.2,15.8,9.6,6碳信號疊加。ms(es):m/z791.3[m+1]+。中間體4a的合成在70℃下，攪拌在meoh(2.45ml，18.8ml/mmol)中的3a(90mg，0.13mmol)和tmscl(0.2ml，1.6mmol)的溶液6小時。將反應混合物冷卻至23℃，并且在真空下濃縮。所獲得的粗產(chǎn)物利用etoac進行稀釋，并且利用hcl1m酸化至酸性ph值。利用etoac(3x)沖洗水層，利用k2co3堿化至堿性ph值，并且利用ch2cl2萃取。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮以獲得粗產(chǎn)物4a(61mg，產(chǎn)率76％)，該粗產(chǎn)物4a在不進行進一步純化的情況下應用于接下來的步驟中。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ6.69(s,1h),6.13-6.04(m,3h),5.44-5.20(m,3h),4.71(dd,1h,j＝12.3and5.4hz),4.59-4.41(m,2h),4.33-4.01(m,8h),3.76(s,6h),3.34-3.05(m,4h),2.72-2.50(m,3h),2.34(s,3h),2.21(s,3h),2.16(s,3h),1.76(dd,1h,j＝15.6和12.0hz)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ150.1,149.9,149.5,149.0,144.4,134.2,134.2,133.8,130.8,129.9,129.1,128.2,125.8,125.2,124.7,124.2,123.8,118.0,74.0,73.7,73.5,60.7,60.2,59.9,58.9,57.2,56.6,55.4,46.5,41.7,29.7,26.5,25.8,15.8,9.6。ms(es):m/z601.3[m+1]+,623.2[m+23]+。中間體5a的合成在23℃下，將nano2(7.9ml，23.0mmol，0％)水溶液分批添加至4a(6.89g,11.5mmol)和h3po4：na2hpo4水溶液(35ml,0.018gh3po4：0.186gna2hpo4/mlh2o)在ch2cl2(69ml，6ml/mmol)中的混合物中1小時以上。在23℃下反應混合物過夜攪拌，使用h2o稀釋，并且利用ch2cl2來萃取。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用ch2cl2：etoac(40：60)洗脫來提純從而提供純的5a(4.62g，產(chǎn)率67％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ6.72(s,1h),6.16-6.05(m,3h),5.44-5.2(m,6h),4.71(dd,1h,j＝12.3和5.4hz),4.60-4.44(m,2h),4.34-4.04(m,6h),3.76(s,3h),3.75(s,3h),3.60-3.56(m,1h),3.35(d,1h,j＝7.5hz),3.28-3.22(m,3h),3.13(dd,1h,j＝18.0和7.5hz),2.52(d,1h,j＝18.0hz),2.37(s,3h),2.21(s,3h),2.16(s,3h),1.90(dd,1h,j＝8.5和4.0hz),1.76(dd,1h,j＝16.0和12.5hz)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ150.1,149.7,149.6,149.2,144.5,134.1,133.8,130.9,129.5,125.6,124.8,124.6,124.2,123.7,117.8,117.6,117.5,73.9,73.7,73.5,65.7,60.8,60.1,59.8,58.6,57.2,56.7,55.4,41.7,26.2,25.8,15.7,9.5,兩個碳信號疊加。ms(es):m/z602.3[m+1]+,624.2[m+23]+。中間體6a的合成在23℃下，將dipea(2.67ml，15.4mmol)、edc.hcl(4.41g，23.0mmol)和dmap(0.938g,7.7mmol)加入到5a(4.65g，7.7mmol)和boc-l-cys(fm)-oh(6.1g，15.4mmol)在ch2cl2(264ml，34ml/mmol)中的溶液中。在23℃下攪拌反應混合物1.5小時，利用ch2cl2稀釋，并且使用nahco3的飽和水溶液沖洗。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(90：10至80：20)洗脫來提純從而提供純的6a(7.12g，產(chǎn)率94％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.75-7.28(m,8h),6.60(s,1h),6.13-5.99(m,3h),5.42-5.16(m,7h),4.73-4.67(m,1h),4.56-4.51(m,1h),4.43-3.80(m,10h),3.76(s,3h),3.73(s,3h),3.28-2.81(m,7h),2.61-2.48(m,2h),2.28(s,3h),2.19(s,3h),2.13(s,3h),1.77-1.68(m,1h),1.45(s,9h)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ170.9,155.2,150.5,150.0,149.7,148.9,146.0,144.9,141.2,134.5,134.2,133.9,130.7,130.6,127.8,127.2,125.5,125.0,124.8,124.4,123.8,120.1,118.4,118.2,117.9,117.7,80.34,74.3,74.1,73.6,69.0,61.6,60.4,60.2,57.4,57.2,56.5,55.7,53.6,47.0,41.9,37.3,35.6,29.9,28.6,26.6,25.8,15.9,9.8。ms(es):m/z983.3[m+1]+。中間體7a的合成在23℃下，將acoh(4.14ml，72.4mmol)和bu3snh(11.68ml，43.4mmol)加入到6a(7.12g，7.2mmol)和pdcl2(ph3p)2(814mg，1.16mmol)在ch2cl2(132ml，18ml/mmol)中的懸浮液中。在23℃下攪拌反應混合物1小時，將其裝載至sio2快速柱層析并利用己烷：etoac(80：20至60：40)洗脫從而提供純的7a(6.28g，產(chǎn)率100％)。1h-nmr(cd3od,300mhz):δ7.76-7.56(m,4h),7.37-7.23(m,4h),6.44-6.34(m,1h),4.28-4.01(m,6h),3.85-3.80(m,1h),3.68(s,3h),3.62(s,3h),3.25(m,1h),3.07-2.86(m,5h),2.71-2.54(m,2h),2.41-2.34(m,1h),2.21(s,3h),2.17(s,3h),2.08(s,3h),1.84(m,1h),1.41(s,9h)。13c-nmr(cd3od,75mhz):δ171.1,147.6,146.2,144.3,143.9,143.6,141.2,139.9,131.2,129.3,127.4,126.9,124.9,124.8,120.9,120.2,119.6,118.3,117.6,79.6,67.3,61.1,59.7,57.8,56.9,56.6,55.7,53.8,40.6,36.5,34.5,27.5,25.9,25.5,14.9,8.6,十二個碳信號疊加。ms(es):m/z863.0[m+1]+。中間體8a的合成7a(1.7g，2.0mmol)和鈀碳(855mg，10％)在meoh(50ml，25.5ml/mmol)中的懸浮液在23℃的空氣氛下攪拌24小時。反應混合物通過過濾，利用ch2cl2沖洗，并濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(70：30至60：40)洗脫來提純從而提供純的8a(1.41g，產(chǎn)率82％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.74-7.58(m,4h),7.4-7.25(m,4h),6.37(s,1h),5.81(s,1h),4.90(d,1h,j＝8.4hz),4.57(m,1h),4.13-4.01(m,5h),3.95(s,3h),3.70(s,3h),3.31(d,1h),j＝8.1hz),3.15-2.88(m,5h),2.53(d,1h,j＝18.6hz),2.39(m,1h),2.26(s,3h),2.21(s,3h),1.85(s,3h),1.69(m,1h),1.38(s,9h)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ185.6,181.2,170.4,155.5,154.8,146.8,145.8,142.9,142.8,140.9,140.8,134.8,131.1,130.9,129.1,128.6,127.5,126.9,124.9,124.8,120.7,119.8,117.4,116.1,79.8,63.1,61.0,60.8,59.1,56.4,55.8,55.4,55.1,52.7,46.9,46.6,41.7,41.6,36.9,36.6,34.7,34.4,29.6,28.2,24.7,15.8,8.7。ms(es):m/z861.2[m+1]+。中間體9a的合成在23℃下，將dipea(18.2ml，104mmol)、memcl(8.86ml，78mmol)和催化的dmap加入至8a(4.5g，5.2mmol)的ch3cn(166ml，32ml/mmol)溶液中。在23℃下攪拌反應混合物5小時，利用ch2cl2稀釋，并使用1m的hcl和nahco3的飽和水溶液沖洗。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用ch2cl2：etoac(90：10至70：30)洗脫來提純從而提供純的9a(2.51g，產(chǎn)率51％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.73-7.58(m,4h),7.40-7.29(m,4h),6.56(s,1h),5.28-5.14(m,2h),4.94(m,1h),4.48(m,1h),4.20(bs,1h),4.09-3.94(m,5h),3.94(s,3h),3.80(m,1h),3.68(s,3h),3.58(t,2h,j＝4.8hz),3.38(s,3h),3.31(m,1h),3.14-2.87(m,6h),2.53(d,1h,j＝18.6hz),2.40(m,1h),2.28(s,3h),2.16(s,3h),1.83(s,3h),1.56(m,1h),1.38(s,9h)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ185.5,181.1,170.4,155.5,154.7,148.7,148.2,145.7,142.9,140.9,140.8,134.7,130.9,130.3,128.5,127.5,127.0,124.8,124.7,123.1,119.8,117.4,98.1,79.9,71.6,69.3,63.3,61.0,60.0,59.2,58.9,56.3,56.1,55.2,55.0,52.8,46.6,41.4,37.3,36.6,34.6,28.2,24.8,24.6,15.7,8.6。ms(es):m/z949.2[m+1]+。中間體10的合成將9a(194mg，0.2mmol)的2,4,6-三甲基吡啶(4.3ml，21.5ml/mmol)溶液脫氣，并且在23℃下加入lii(401mg，3.0mmol)。在23℃下攪拌反應混合物24小時，利用ch2cl2稀釋，并使用1mhcl沖洗。合并的有機層通過na2so4干燥、過濾并在真空下濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(50：50至40：60)洗脫來提純從而提供純的10(115mg，產(chǎn)率57％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.74-7.57(m,4h),7.40-7.28(m,4h),6.58(s,1h),5.29-5.14(m,2h),5.00(m,1h),4.43(m,1h),4.21(bs,1h),4.09-3.79(m,8h),3.69(s,3h),3.58(t,2h,j＝4.8hz),3.39(s,3h),3.32(m,1h),3.14-2.88(m,5h),2.53(d,1h,j＝18.6hz),2.38(m,1h),2.28(s,3h),2.17(s,3h),1.85(s,3h),1.39(s,9h)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ184.9,181.1,170.6,154.7,151.0,148.8,148.3,145.7,145.6,140.9,132.7,131.1,130.3,127.6,127.0,124.8,123.1,119.9,117.4,117.1,98.2,80.2,71.7,69.3,63.1,60.0,59.3,59.0,56.1,55.8,55.3,55.1,52.8,46.7,41.4,36.7,34.8,29.7,28.2,25.2,24.8,15.8,8.0。ms(es):m/z935.3[m+1]+。路徑b方案viii提供了合成中間體10的另一個實施例。中間體5b的合成化合物4b如在wo00/69862中公開的來獲得。4b(1.14g，1.68mmol)和10％鈀碳(228mg，20％w/w)的無水dmf(15ml)懸浮液在23℃的氫氣氛下攪拌2小時。反應混合物利用過濾至包含無水cs2co3(3.28g，10.1mmol)的燒瓶中，利用dmf(10ml)沖洗，并在23℃下加入烯丙基溴(2.9ml，33.6mol)。在23℃下攪拌反應混合物3小時，利用過濾，并使用ch2cl2沖洗。合并的有機層利用nacl的飽和水溶液來沖洗，通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。所獲得的粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(70：30至50：50)洗脫來提純從而提供純的5b(384mg，產(chǎn)率29％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.70(s,1h),6.05(m,3h),5.51(bs,1h),5.38-5.17(m,6h),5.11(s,2h),4.88,(bs,1h),4.62-463(m,3h),4.30-4.01(m,6h),3.73(s,3h),3.56(s,3h),3.52-3.16(m,6h),3.04(dd,j＝18.0and7.9hz,1h),2.56(d,j＝18.0hz,1h),2.31(s,3h),2.25(s,3h),2.14(s,3h),1.82(m,1h),1.30(s,9h),0.98(d,j＝6.9hz,1h)。13c-nmr(75mhz,cdcl3):δ171.8,154.8,150.1,148.7,148.5,148.4,144.5,133.9,133.8,133.8,130.9,130.2,125.1,125.0,124.8,124.6,124.0,118.0,117.9,117.5,117.2,99.2,79.3,77.2,73.7,73.6,73.4,59.9,59.7,57.7,57.7,57.2,56.7,56.1,55.1,49.6,43.0,41.5,28.1,26.3,25.4,18.7,15.7,9.8。ms(es):m/z802.4[m+1]+。中間體6b的合成在23℃下，將tfa(1.42ml，18.4mmol)加入到5b(370mg，0.46mmol)的ch2cl2(7.6ml)溶液中。在23℃下攪拌反應混合物1.5小時，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。所獲得的粗產(chǎn)物利用ch2cl2來溶解，通過加入k2co3的飽和水溶液中和至堿性ph值，并利用ch2cl2進行萃取。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥從而提供粗產(chǎn)物6b(340mg，產(chǎn)率100％)，其在不進一步純化的情況下應用于接下來的步驟中。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.55(m,1h),6.49(s,1h),6.15-5.99(m,3h),5.37-5.11(m,7h),4.60-4.03(m,9h),3.76(s,3h),3.46-3.17(m,5h),3.04-2.87(m,3h),2.60(d,j＝18.3hz,1h),2.30(s,3h),2.25(s,3h),2.16(s,3h),1.96-1.88(m,1h)。ms(es):m/z658.3[m+1]+。中間體7b的合成6b(236mg，0.3mmol)和苯基異硫氰酸酯(0.21ml，1.8mmol)的ch2cl2(65.7ml)溶液在23℃下攪拌2小時。將反應混合物裝載至sio2快速柱層析利用己烷：etoac(90：10至40：60)洗脫來提純從而提供純的7b(220mg，產(chǎn)率92％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.65(s,1h),7.39(t,j＝7.5hz,2h),7.15(d,j＝7.5hz,2h),6.93(d,j＝7.5hz,1h),6.30(s,1h),6.13-5.96(m,3h),5.79(s,1h),5.45-5.11(m,8h),4.62-4.34(m,3h),4.34-3.99(m,8h),3.77(s,3h),3.56(m,2h),3.35-3.16(m,4h),3.0(dd,j＝18.0和7.9hz,1h),2.50(d,j＝18.0hz,1h),2.28(s,3h),2.19(s,3h),2.14(s,3h),1.84(m,1h),0.96(d,j＝6.9hz,1h)。中間體8b的合成在23℃下，將氯代三甲基硅烷(0.24ml，1.92mmol)加入到7b(295mg，0.32mmol)的meoh(2.5ml)溶液中。在23℃下攪拌反應混合物1.5小時，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。所獲得的粗產(chǎn)物利用etoac溶解，加入1m的hcl至酸性ph值，并且使用etoac進行萃取。利用固體k2co3對水層進行堿化，并使用ch2cl2萃取。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥從而獲得粗產(chǎn)物8b(196mg，產(chǎn)率90％)，其在不進一步純化的情況下應用于接下來的步驟中。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.52(s,1h),6.15-5.97(m,3h),5.43-5.19(m,6h),4.63-4.42(m,3h),4.31-4.10(m,7h),3.76(s,3h),3.34-3.22(m,3h),3.10(dd,j＝18.2和7.6hz,1h),2.80(m,1h),2.62(d,j＝17.7hz,1h),2.35(s,3h),2.26(s,3h),2.17(s,3h),1.77(m,1h)。13c-nmr(75mhz,cdcl3):δ150.7,149.0,146.8,144.6,143.2,134.2,134.0,130.8,129.4,125.3,121.3,118.6,118.2,117.8,117.8,117.0,74.3,73.7,61.0,60.7,57.5,56.8,55.7,46.3,41.9,29.9,26.5,25.8,16.1,10.3,四個碳信號疊加。中間體9b的合成在23℃下，將nano2水溶液(7.9ml，0.31mmol，20％)緩慢地添加到8b(120mg，0.21mmol)和h3po4：na2hpo4溶液(0.63ml，8.6mlh2o：0.151gh3po4：1.6gna2hpo4)在ch2cl2(1.3ml)中的混合物中1小時以上。在23℃下攪拌該反應混合物18小時，用水稀釋，并使用ch2cl2萃取。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(70：30至60：40)洗脫來提純從而提供純的9b(68mg，產(chǎn)率54％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.49(s,1h),6.16-5.97(m,3h),5.79(s,1h),5.44-5.18(m,6h),4.61-4.41(m,3h),4.31-4.18(m,4h),4.05(m,2h),3.73(s,3h),3.59(m,1h),3.35-3.08(m,6h),2.53(d,j＝18.0hz,1h),2.36(s,3h),2.24(s,3h),2.15(s,3h),1.84(m,1h)。13c-nmr(75mhz,cdcl3):δ150.1,148.5,146.6,144.5,143.0,134.0,133.9,130.3,129.0,125.7,125.0,124.4,120.7,117.9,117.5,117.4,117.3,116.8,77.2,74.0,73.6,73.5,65.9,60.8,60.7,58.5,57.1,56.7,55.4,41.6,26.0,25.8,15.7,9.9。中間體10b的合成在0℃下，將1-氯代甲氧基-2-甲氧基乙烷(4.4μl，0.039mmol)和nah(1.5mg，0.038mmol，60％分散在礦物油中)加入到9b(20mg，0.033mmol)的thf(0.2ml)溶液中。在23℃下攪拌該反應混合物1小時，加入催化量的nah并在23℃下再維持攪拌1小時。然后利用nacl的飽和水溶液稀釋該反應混合物，并使用ch2cl2萃取。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(70：30至60：40)洗脫來提純從而提供純的10b(16.5mg，產(chǎn)率75％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.72(s,1h),6.16-5.97(m,3h),5.47-5.16(m,8h),4.61-4.41(m,3h),4.30-4.19(m,4h),4.05-3.81(m,4h),3.68(s,3h),3.59(m,4h),3.39(s,3h),3.34-3.10(m,5h),2.50(d,j＝18.0hz,1h),2.37(s,3h),2.20(s,3h),2.14(s,3h),1.78(m,1h)。ms(es):m/z676.2[m+1]+。中間體11b的合成在23℃下，將dipea(38μl，0.22mmol)，n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63mg，0.33mmol)和dmap(13mg，0.11mmol)加入到10b(75mg，0.11mmol)和boc-l-cys(fm)-oh(88mg，0.22mmol)的ch2cl2(2.3ml)溶液中。在23℃下攪拌該反應混合物3小時，利用ch2cl2稀釋，并使用nahco3的飽和水溶液沖洗。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空中濃縮至干燥。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用己烷：etoac(70：30至60：40)洗脫來提純從而提供純的11b(81mg，產(chǎn)率70％)。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.76-7.61(m,4h),7.38-7.26(m,4h),6.60(s,1h),6.12-5.96(m,3h),5.44-5.13(m,8h),4.53-3.82(m,13h),3.70(s,3h),3.57(m,2h),3.38(s,3h),3.25-2.83(m,8h),2.63-2.48(m,2h),2.30(s,3h),2.17-2.14(m,6h),1.72(m,1h),1.44(s,9h)。13c-nmr(75mhz,cdcl3):δ170.6,154.9,150.2,150.1,148.5,148.4,148.2,145.7,144.8,144.7,140.9,140.9,134.0,133.84,133.76,130.5,127.6,127.0,125.3,124.9,124.8,124.1,123.7,119.9,118.2,118.0,117.5,117.4,117.3,98.2,80.1,77.2,73.9,73.4,71.7,69.3,61.4,59.7,59.0,57.2,56.9,56.3,55.4,53.4,46.9,46.8,41.5,37.0,35.4,29.7,28.3,26.2,25.5,23.6,15.7,9.9。由中間體11b合成中間體10在23℃下，將acoh(7μl，0.13mmol)和n-bu3snh(21μl，0.078mmol)加入到11b(13mg，0.013mmol)和pdcl2(ph3p)2(1.5mg，0.0021mmol)在ch2cl2(0.3ml)中的懸浮液中。在23℃下攪拌該反應混合物45分鐘，并且裝載至sio2快速柱層析利用己烷:etoac(90：10、70：30、40：60)的不同的混合物進行洗脫從而提供純的10(10.4mg，產(chǎn)率90％)。1h-nmr(cdcl3,300mhz):δ7.74-7.57(m,4h),7.40-7.28(m,4h),6.58(s,1h),5.29-5.14(m,2h),5.00(m,1h),4.43(m,1h),4.21(bs,1h),4.09-3.79(m,8h),3.69(s,3h),3.58(t,2h,j＝4.8hz),3.39(s,3h),3.32(m,1h),3.14-2.88(m,5h),2.53(d,1h,j＝18.6hz),2.38(m,1h),2.28(s,3h),2.17(s,3h),1.85(s,3h),1.39(s,9h)。13c-nmr(cdcl3,75mhz):δ184.9,181.1,170.6,154.7,151.0,148.8,148.3,145.7,145.6,140.9,132.7,131.1,130.3,127.6,127.0,124.8,123.1,119.9,117.4,117.1,98.2,80.2,71.7,69.3,63.1,60.0,59.3,59.0,56.1,55.8,55.3,55.1,52.8,46.7,41.4,36.7,34.8,29.7,28.2,25.2,24.8,15.8,8.0。ms(es):m/z935.3[m+1]+。實施例2：et-743的合成上述的方案ix提供由中間體10合成et-743的實施例。中間體11的合成10(56mg，0.06mmol)和鈀碳(17mg，10％)在無水ch3cn(3.0ml，51ml/mmol)中的懸浮液在23℃的氫氣氛下攪拌2.5小時。該反應混合物在kf(34mg，0.6mmol)上通過0.45μmptfe過濾器過濾，利用ch3cn(2ml)沖洗，并在23℃下加入二碘甲烷(0.19ml，2.4mmol)。在70℃加熱該反應混合物20小時，利用ch2cl2稀釋，并且使用nacl的飽和水溶液沖洗。合并的有機層通過無水na2so4干燥，過濾，并在真空下濃縮。該粗產(chǎn)物通過sio2快速柱層析利用ch2cl2：etoac(90：10至80：20)洗脫來提純從而提供純的11(20mg，產(chǎn)率36％)，其表現(xiàn)出與在wo01/87895中公開的該化合物相同的光譜和光譜特征。化合物12、13、14、15、et-770和et-743根據(jù)在wo00/69862、wo01/87895和wo03/008423中公開的步驟來獲得。實施例3：化合物17的合成上述的方案x提供了由中間體10合成化合物17的實施例。化合物16和17使用之前與在wo03/014127中公開的相同的步驟由中間體15來獲得。當前第1頁12