本申請大體上涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雙芐基異喹啉類生物堿具有多種生物活性，主要包括抗菌、抗炎、降壓、抗腫瘤、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫功能、抗心律失常、抗肝纖維化等。

漢防己甲素，亦稱粉防己堿，化學(xué)式為(6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基小檗胺)，是從中藥材粉防己的塊根中提取的雙芐基異喹啉類生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本申請一方面涉及通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途：

其中，

x1選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；?/p>

x2、x3和x4各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的氨基或任意取代的磺?；?；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺?；⑷我馊〈姆蓟?、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

條件是：

x1、x2、x3和x4不同時為氫；以及

當(dāng)x1、x2、x3和x4中之一為鹵素時，其余的x1選自氫、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；黄溆嗟膞2、x3和x4各自獨立地選自氫、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的氨基或任意取代的磺?；?，但不能同時為氫。

本申請另一方面涉及通式(ia)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途：

其中，

r1選自亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的芳基羰基、或任意取代的雜芳基羰基或取代的磺?；?；以及

r2選自氫、任意取代的烷基、亞硝基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基或取代的磺?；?。

本申請再一方面涉及化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途，其中所述化合物選自：

本申請又一方面涉及藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途，所述藥物組合物包含通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物，以及藥物可接受的載體。

本申請再一方面涉及通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物與另一種抗腫瘤藥物的組合在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途。

本申請另一方面涉及通式(ii)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物：

其中，

x5選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；?；

x6選自-oh、鹵素、-cn、-nh-c(＝o)-nh-r8、-o-c(＝o)-r9、-o-s(＝o)2-r10、-nh-c(＝s)-nh-r11、-nh-c(＝o)or12、-oc(＝o)nhr13、-oc(＝o)or14、-or15、-nh-p(＝o)r16r17、-nhc(＝s)r18、-nhc(＝o)r19或-oc(＝o)r20；

r8至r20各自獨立地選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的氨基或任意取代的芳氧基；

n為0、1、2或3；

r3和r4各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺?；⑷我馊〈姆蓟?、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

條件是：

當(dāng)x5為氫或鹵素時，n不為0；

任選地，當(dāng)x6為鹵素時，x5不為氫。

本申請另一方面涉及化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物，其中所述化合物選自：

本申請另一方面涉及藥物組合物，其包含通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物，以及藥物可接受的載體。

本申請涉及通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物或上述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途。

本申請涉及通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物或上述藥物組合物與另一種抗腫瘤藥物的組合在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途。

具體實施方案

在以下的說明中，包括某些具體的細(xì)節(jié)以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而，相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會認(rèn)識到，不采用一個或多個這些具體的細(xì)節(jié)，而采用其它方法、部件、材料等的情況下可實現(xiàn)實施方案。

除非本申請中另外要求，在整個說明書和其后的權(quán)利要求書中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應(yīng)解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限于”。

在整個本說明書中提到的“一實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關(guān)的具體參考要素、結(jié)構(gòu)或特征。因此，在整個說明書中不同位置出現(xiàn)的短語“在一實施方案中”或“在實施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結(jié)構(gòu)或特征可以任何適當(dāng)?shù)姆绞皆谝粋€或多個實施方案中結(jié)合。

應(yīng)當(dāng)理解，在本申請說明書和附加的權(quán)利要求書中用到的單數(shù)形式的冠詞“一”(對應(yīng)于英文“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)的對象，除非文中另外明確地規(guī)定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應(yīng)包括一種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規(guī)定。

定義

由表明在所示化學(xué)基團(tuán)中找到的碳原子總數(shù)的簡化符號在前面標(biāo)示本文中命名的某些化學(xué)基團(tuán)。例如，c7-c12烷基描述具有總數(shù)為7至12個碳原子的如下定義的烷基，并且c4-c12環(huán)烴基烷基描述具有總數(shù)為4至12個碳原子的如下定義的環(huán)烴基烷基。簡化符號中碳原子總數(shù)并不包含可能存在于所述基團(tuán)的取代基中的碳。

因此，除非另有相反的說明，否則說明書及所附權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語具有以下的意思：

“羥基”指-oh基團(tuán)。

“氰基”指-cn基團(tuán)。

“硝基”指-no2基團(tuán)。

“亞硝基”指-n＝o基團(tuán)。

“氨基”指-nh2基團(tuán)。

“烷基”指僅由碳和氫原子組成的，不含不飽和鍵的，具有一至十二個碳原子的，尤其是具有一至八個碳原子或一至六個碳原子的，且由單鍵與分子的其余部分相連的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。

烷基基團(tuán)可以是任意取代的，亦即取代或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲?；-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“c1-c4烷基”指含有一至四個碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。c1-c4烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c1-c6烷基”指含有一至六個碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。c1-c6烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c1-c12烷基”指含有一至十二個碳原子的上述定義的烷基基團(tuán)。c1-c12烷基基團(tuán)可以如對烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，烷基為c1-c4烷基。

在某些實施方案中，烷基為c1-c6烷基。

在某些實施方案中，烷基為c1-c12烷基。

“烯基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，尤其是具有二至八個碳原子或二至六個碳原子，且其通過單鍵連接至分子的其余部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。本申請的烯基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“c2-c6烯基”指含有二至六個碳原子的上述定義的烯基基團(tuán)。c2-c6烯基基團(tuán)可以如對烯基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c2-c8烯基”指含有二至八個碳原子的上述定義的烯基基團(tuán)。c2-c8烯基基團(tuán)可以如對烯基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c2-c12烯基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的烯基基團(tuán)。c2-c12烯基基團(tuán)可以如對烯基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，烯基為c2-c6烯基。

在某些實施方案中，烯基為c2-c8烯基。

在某些實施方案中，烯基為c2-c12烯基。

“炔基”是指直鏈或支鏈的烴鏈基團(tuán)，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個叁鍵，具有二至十二個碳原子，尤其是具有二至八個碳原子或二至六個碳原子，且其通過單鍵連接至分子的其余部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本申請的炔基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“c2-c6炔基”指含有二至六個碳原子的上述定義的炔基基團(tuán)。c2-c6炔基基團(tuán)可以如對炔基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c2-c8炔基”指含有二至八個碳原子的上述定義的炔基基團(tuán)。c2-c8炔基基團(tuán)可以如對炔基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c2-c12炔基”指含有二至十二個碳原子的上述定義的炔基基團(tuán)。c2-c12炔基基團(tuán)可以如對炔基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，炔基為c2-c6炔基。

在某些實施方案中，炔基為c2-c8炔基。

在某些實施方案中，炔基為c2-c12炔基。

本申請所用的術(shù)語“鹵素”指溴、氯、氟或碘。

“鹵代烷基”指被一個或多個上述定義的鹵素所取代的上述定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。鹵代烷基的烷基部分可以如對上述烷基的定義那樣被任意地取代。

“烷氧基”是指-or基團(tuán)，其中r為上述定義的烷基。

“環(huán)烷基”是指穩(wěn)定的非芳族單環(huán)或多環(huán)烷基，僅由碳與氫原子組成，其可包含經(jīng)稠合或橋接的環(huán)系統(tǒng)，具有三至十八個碳原子，尤其是具有三至十五個碳原子或三至十個碳原子，且其為飽和的，并通過單鍵連接至分子的其余部份。單環(huán)基團(tuán)包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。多環(huán)基團(tuán)包括例如金剛烷基、降莰烷基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。本申請的環(huán)烷基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；⒒虬▎?和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“c3-c18環(huán)烷基”指含有三至十八個碳原子的上述定義的環(huán)烷基基團(tuán)。c3-c18環(huán)烷基基團(tuán)可以如對環(huán)烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c3-c15環(huán)烷基”指含有三至十五個碳原子的上述定義的環(huán)烷基基團(tuán)。c3-c15環(huán)烷基基團(tuán)可以如對環(huán)烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c3-c10環(huán)烷基”指含有三至十個碳原子的上述定義的環(huán)烷基基團(tuán)。c3-c10環(huán)烷基基團(tuán)可以如對環(huán)烷基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，環(huán)烷基為c3-c18環(huán)烷基。

在某些實施方案中，環(huán)烷基為c3-c15環(huán)烷基。

在某些實施方案中，環(huán)烷基為c3-c10環(huán)烷基。

“芳基”是指芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，僅由氫與碳組成，且含有六至十八個碳原子，尤其是具有六至十二個碳原子或六至十個碳原子，其中所述環(huán)系統(tǒng)可為部份飽和。芳基包括但不限于如苯基、萘基及芴基的基團(tuán)。本申請的芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺酰基、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“c6-c18芳基”指含有六至十八個碳原子的上述定義的芳基基團(tuán)。c6-c18芳基基團(tuán)可以如對芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c6-c12芳基”指含有六至十二個碳原子的上述定義的芳基基團(tuán)。c6-c12芳基基團(tuán)可以如對芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“c6-c10芳基”指含有六至十個碳原子的上述定義的芳基基團(tuán)。c6-c10芳基基團(tuán)可以如對芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，芳基為c6-c18芳基。

在某些實施方案中，芳基為c6-c12芳基。

在某些實施方案中，芳基為c6-c10芳基。

“雜芳基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的五至十八元的芳環(huán)基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包含稠合的或橋聯(lián)的環(huán)體系；并且雜芳基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任意地被氧化；氮原子可以任意地季銨化。實例包括但不限于氮雜卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜卓基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2,3-二氮雜萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及苯硫基。

雜芳基基團(tuán)可以是任意取代的，亦即取代或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；-氨基甲?；-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“五元至十八元雜芳基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的五至十八元的芳環(huán)基團(tuán)。五元至十八元雜芳基基團(tuán)可以如對雜芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“五元至十二元雜芳基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的五至十二元的芳環(huán)基團(tuán)。五元至十二元雜芳基基團(tuán)可以如對雜芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

“五元至十元雜芳基”指由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的五至十元的芳環(huán)基團(tuán)。五元至十元雜芳基基團(tuán)可以如對雜芳基基團(tuán)定義的那樣被任意地取代。

在某些實施方案中，雜芳基為五元至十八元雜芳基。

在某些實施方案中，雜芳基為五元至十二元雜芳基。

在某些實施方案中，雜芳基為五元至十元雜芳基。

“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3至18元非芳環(huán)基團(tuán)，其由2至12個碳原子和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子組成。除非在說明書中另外具體規(guī)定，雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)體系，其可包括稠合或橋環(huán)體系；且可任意氧化雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子；且所述雜環(huán)基可為部分或完全飽和的。這樣的雜環(huán)基的實例包括但不限于二氧雜戊環(huán)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基以及1,1-二氧代-硫代嗎啉基。

“羰基”指碳原子與氧原子用雙鍵相連的基團(tuán)(即c(＝o)基團(tuán))。

“烷基羰基”指-c(＝o)r，其中r為上文定義的烷基基團(tuán)。烷基羰基的實例包括但不限于-c(＝o)ch3、-c(＝o)ch2ch3、-c(＝o)cf3、-c(＝o)ccl3、-c(＝o)cclh2和-c(＝o)ch2cn。本申請的烷基羰基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“烯基羰基”指-c(＝o)r，其中r為上文定義的烯基基團(tuán)。烯基羰基的實例包括但不限于-c(＝o)ch＝ch2、-c(＝o)ch＝chch3、-c(＝o)ch＝cf2、-c(＝o)ch＝ccl2和-c(＝o)ch＝chch2cn。本申請的烯基羰基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲酰基、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；⒒虬▎?和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“炔基羰基”指-c(＝o)r，其中r為上文定義的炔基基團(tuán)。炔基羰基的實例包括但不限于-c(＝o)c≡ch、-c(＝o)ch2c≡ch、-c(＝o)c≡cf和-c(＝o)c≡cch2cn。本申請的炔基羰基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺酰基、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“芳基羰基”指-c(＝o)r，其中r為上文定義的芳基基團(tuán)。芳基羰基的實例包括但不限于-c(＝o)ph、-c(＝o)(phcf3)、-c(＝o)(phome)和-c(＝o)(phno2)。本申請的芳基羰基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“雜芳基羰基”指-c(＝o)r，其中r為上文定義的雜芳基基團(tuán)。雜芳基羰基的實例包括但不限于、2-噻吩甲?；?、2-呋喃甲酰基本申請的雜芳基羰基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲酰基、n-氨基甲?；?、o-硫代氨基甲?；-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺酰基、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“磺?；敝?s(＝o)2r基團(tuán)，其中r可以是上文定義的烷基、環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羥基、氨基等基團(tuán)?；酋；膶嵗ǖ幌抻?s(＝o)2ch3(甲磺?；?、-s(＝o)2cf3、-s(＝o)2ch2ch3和4-甲基苯磺?；?甲苯磺酰基)。當(dāng)被取代時，取代基團(tuán)是單獨地并且獨立地選自下列的一個或多個基團(tuán)：烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、o-氨基甲?；?、n-氨基甲酰基、o-硫代氨基甲?；?、n-硫代氨基甲?；?、c-酰氨基、n-酰氨基、s-亞磺酰氨基、n-亞磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵代甲烷磺?；?、或包括單-和二-取代的氨基基團(tuán)在內(nèi)的氨基，及其被保護(hù)的衍生物。每當(dāng)取代基被描述為被“任意取代的”時，取代基可被上述取代基之一取代。

“前藥”旨在指可以在生理條件下或通過溶劑分解轉(zhuǎn)化成本申請的生物活性化合物的化合物。因而，術(shù)語“前藥”指藥物可接受的本申請化合物的代謝前體。在對需要前藥的個體給藥時，前藥可以是無活性的，但在體內(nèi)前藥可以轉(zhuǎn)化成本申請的活性化合物。前藥通?？稍隗w內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以獲得本申請的母體化合物，例如通過血液中的水解。前藥化合物通常在哺乳動物的有機(jī)體中提供溶解度、組織相容性或緩釋的優(yōu)點(參見bundgard,h.,designofprodrugs(前藥的設(shè)計)(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam))。

higuchi,t.,etal,“pro-drugsasnoveldeliverysystems(作為新穎輸送系統(tǒng)的前藥),”a.c.s.symposiumseries,(1975),vol.14和bioreversiblecarriersindrugdesign(藥物設(shè)計的生物可逆載體),ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供了前藥的討論，本文引入二者的全部內(nèi)容作為參考。

術(shù)語“前藥”還旨在包括當(dāng)將該前藥對哺乳動物個體給藥時，可以體內(nèi)釋放本申請活性化合物的任何共價鍵結(jié)合的載體?？梢酝ㄟ^這樣的方式修飾存在于本申請化合物中的官能團(tuán)來制備本申請化合物的前藥，以致使用常規(guī)操作或在體內(nèi)均可以是修飾斷裂而形成本申請的母體化合物。前藥包含本申請化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與任意基團(tuán)成鍵，在對哺乳動物個體給予本申請化合物的前藥時，所述的成鍵基團(tuán)會斷裂以分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實例包括但不限于本申請化合物中的醇或胺官能團(tuán)的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽的衍生物等。

“任意的”或“任意地”指后續(xù)敘述的狀況可能出現(xiàn)或可能不出現(xiàn)，并且該敘述包括所述事件或狀況發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任意取代的芳基”指芳基基團(tuán)可能被取代或可能不被取代，并且該敘述包括取代的芳基基團(tuán)和未取代的芳基基團(tuán)。

“藥物可接受的載體”包括但不限于已經(jīng)被美國食品與藥品管理局認(rèn)可的而可用于人類或動物的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、香味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲壓劑、溶劑或乳化劑等對組成藥物組合物無副作用的各種形式的載體。

“藥物可接受的鹽”包括“藥物可接受的酸加合鹽”和“藥物可接受的堿加合鹽”。

“藥物可接受的酸加合鹽”指保持游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述酸加合鹽是在生物學(xué)或其它方面合適的并且是使用無機(jī)酸或有機(jī)酸來形成的，所述無機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機(jī)酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“藥物可接受的堿加合鹽”指保持游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的那些鹽，所述堿加成鹽是在生物學(xué)或其它方面合適的。向游離酸中加入無機(jī)堿或有機(jī)堿來制備這些鹽。由無機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。由有機(jī)堿衍生的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、包括天然存在的取代的胺在內(nèi)的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、芐胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。

結(jié)晶經(jīng)常會產(chǎn)生本申請化合物的溶劑化物。正如本文所用的那樣，術(shù)語“溶劑化物”指包含帶有一個或多個溶劑分子的一個或多個本申請化合物分子的聚集體。溶劑可以是水，在這種狀況下，所述溶劑化物是水合物。或者，溶劑可以是有機(jī)溶劑。因此，本申請化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及以相應(yīng)的溶劑化形式存在。本申請化合物可以是真正的溶劑化物，但在其它情況下，本申請化合物可以僅保有不定的水或該化合物是水和某些不定的溶劑的混合物。

“多晶型物”是指具有相同化學(xué)式但具有不同結(jié)構(gòu)的組分。

“藥物組合物”指本申請化合物與通常被本領(lǐng)域所接受的將生物活性化合物輸送至諸如人類等哺乳動物的介質(zhì)所形成的制劑。這樣的介質(zhì)包括所有藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

含有通式(i)化合物或通式(ia)的藥物組合物，可按配方制造且作為以下劑型使用：供口服給藥的片劑、膠囊或酏劑；供直腸給藥的栓劑；供注射給藥的無菌溶液，懸浮液；供透皮給藥的貼片以及皮下沉積物等。注射劑可以下列常規(guī)形式制備：溶液或懸浮液、在注射前適合制成溶液或懸浮液的固體劑型、或乳劑。適合的賦形劑是，例如，水、鹽水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽等。另外，如果需要，所述的注射用藥物組合物可包含較少量的無毒性輔助物，例如濕潤劑、ph緩沖劑等。如果需要，也可使用吸收增強(qiáng)劑(例如，脂質(zhì)體)。

用于非腸道給藥的制劑包括以水溶性形式存在的所述活性化合物的水溶液。另外，所述活性化合物的懸浮液可制備成合適的油狀注射懸液。適合的親脂性溶劑或載體包括諸如芝麻油的脂肪油，或其它諸如大豆油、柚油或杏仁油的有機(jī)油，或諸如油酸乙酯或甘油三酯的合成的脂肪酸酯，或脂質(zhì)體。水性注射懸液可包含增加所述懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任意地，所述的混懸液可包含適合的穩(wěn)定劑或提高所述化合物的溶解性的試劑，使得可制備高濃度的溶液。

用于口服的藥物制劑可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體賦形劑結(jié)合，任意地碾磨所得的混合物，以及加工該顆?；旌衔铮绻枰?，在加入適合的輔助劑后得到了片劑或糖衣劑核。適合的賦形劑是，具體而言，諸如糖的填充劑，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和\或者聚乙烯吡咯酮(pvp)。如果需要，可加入崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或諸如藻酸鈉的藻酸鹽。對糖衣劑核進(jìn)行適合的包被。為了這個目的，可使用濃縮的糖溶液，該溶液可任意地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和\或二氧化鈦、紫膠漆溶液和適合的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了識別或表示活性化合物劑量的不同組合的特征，可向片劑或糖衣劑包衣中加入染料或色素。使用本領(lǐng)域中公知的方法可制造這些制劑。

本申請還涉及在制藥領(lǐng)域中公知的用于包括眼內(nèi)的、鼻內(nèi)的和耳內(nèi)的輸送的各種藥物組合物。藥物配方包括所述活性化合物的水性眼用溶液，其可以諸如滴眼劑的水溶性形式存在，或以結(jié)冷膠或水凝膠；眼用軟膏；眼用混懸液，例如微粒，懸浮在液體載體介質(zhì)中的包含藥物的小聚合粒子，脂溶性制劑，和微球；以及眼用嵌入劑。為了穩(wěn)定性和舒適性，這些合適的藥物制劑最經(jīng)常和優(yōu)選地制造成無菌的、等滲的和緩沖的制劑。藥物組合物也包括滴劑和噴霧劑，其常在許多方面模擬鼻分泌物來確保正常纖毛作用的維持。正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的那樣，合適的制劑最常和優(yōu)選地是等滲的，保持ph值5.5到6.5的輕度緩沖的，且最經(jīng)常和優(yōu)選地包括抗菌性防腐劑和適當(dāng)?shù)乃幬锓€(wěn)定劑。用于耳內(nèi)轉(zhuǎn)運的藥物制劑包括懸浮液和在耳內(nèi)局部應(yīng)用的軟膏。用于這些耳用制劑的普通溶劑包括甘油和水。

通式(i)化合物、通式(ia)化合物或包含通式(i)化合物或通式(ia)化合物的藥物組合物可通過口服或非口服途徑給藥。當(dāng)口服給藥時，它可以以膠囊、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿劑或其它劑型給藥。當(dāng)非口服給藥時，它可以以水性懸浮液、油性制劑等或以滴劑、栓劑、油膏劑、軟膏劑等給藥，當(dāng)注射給藥時，通過皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)等方式給藥。

“治療有效量”指當(dāng)對哺乳動物，優(yōu)選對人類給藥時，本申請化合物足以有效治療(如下定義)哺乳動物的的疾病或疾病狀態(tài)的量。根據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、以及待治療哺乳動物的年齡，構(gòu)成“治療有效量”的本申請化合物的量將會不同，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其自身的知識以及本公開可以依慣例確定本申請化合物的量。

本文所用的“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋患有相關(guān)疾病或病癥的哺乳動物，優(yōu)選人類中治療相關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，并且包括：

(i)預(yù)防疾病或疾病狀態(tài)在哺乳動物中發(fā)生，尤其是當(dāng)該哺乳動物易感于所述疾病狀態(tài)，但尚未被診斷出患有這種疾病狀態(tài)時；

(ii)抑制疾病或疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)生；或者

(iii)緩解疾病或疾病狀態(tài)，即使疾病或疾病狀態(tài)消退。

正如本文所用的那樣，術(shù)語“疾病”和“疾病狀態(tài)”可以相互交換使用，或者可以是不同的，因為特殊的疾病或疾病狀態(tài)可能并沒有已知的致病因子(因此不能用病因?qū)W解釋)，因此其不被公認(rèn)為是疾病，而是被認(rèn)為是不期望的疾病狀態(tài)或病癥，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)鑒定出或多或少的特定系列的癥狀。

本申請化合物或其藥物可接受性鹽可以含一個或多個不對稱中心，并且因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、以及其它立體異構(gòu)形式，可以根據(jù)絕對立體化學(xué)將其定義為(r)-或(s)-，或氨基酸的(d)-或(l)-。本申請旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及其外消旋形式和光學(xué)純的形式?？墒褂檬中院铣勺?chiralsynthon)或手性試劑制備旋光的(+)和(-)、(r)-和(s)-、或(d)-和(l)-異構(gòu)體，或使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行拆分，如使用手性柱的hplc。當(dāng)本文所述的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意味著化合物包括e和z幾何異構(gòu)體。同樣，還意味著包括所有的互變異構(gòu)形式。

“立體異構(gòu)體”指由相同的鍵鍵合的相同的原子組成的，但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的化合物。本申請涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物。

本文中所用的“接觸”指使兩種或多種物質(zhì)靠近至可以相互作用。

本申請一方面涉及通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途：

其中，

x1選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；?；

x2、x3和x4各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的氨基或任意取代的磺?；?；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺?；⑷我馊〈姆蓟?、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

條件是：

x1、x2、x3和x4不同時為氫；以及

當(dāng)x1、x2、x3和x4中之一為鹵素時，其余的x1選自氫、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；?，其余的x2、x3和x4各自獨立地選自氫、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的氨基或任意取代的磺?；?，但不能同時為氫。

在某些實施方案中，x1選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或-s(＝o)2-r7，x2、x3和x4各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、-so3h、-nr3-c(＝o)-r4、-nr5-s(＝o)2-r6或-s(＝o)2-r7；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

r3和r5各自獨立地選自氫、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基；

r4選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

r6和r7各自獨立地選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的氨基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；

z為1至2的整數(shù)；以及

條件是：

x1、x2、x3和x4不同時為氫；以及

當(dāng)x1、x2、x3和x4中之一為鹵素時，其余的x1選自氫、硝基、亞硝基、-so3h或-s(＝o)2-r7，其余的x2、x3和x4各自獨立地選自氫、硝基、亞硝基、氨基、-so3h、-nr3-c(＝o)-r4、-nr5-s(＝o)2-r6或-s(＝o)2-r7，但不能同時為氫。

在某些實施方案中，x為1、2或3。

在某些實施方案中，y為1、2、3或4。

在某些實施方案中，z為1或2。

在某些實施方案中，x1獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的芳基氨基取代的磺?；蛉我馊〈耐榛〈幕酋；?，x2、x3和x4各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、任意取代的烷基羰基取代的氨基、任意取代的烯基羰基取代的氨基、任意取代的炔基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基取代的氨基、任意取代的環(huán)烷基羰基取代的氨基、任意取代的芳基羰基取代的氨基、任意取代的雜環(huán)基羰基取代的氨基、任意取代的氨基羰基取代的氨基、任意取代的雜芳基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基羰基取代的氨基、任意取代的烷基磺?；〈陌被?、任意取代的烯基磺?；〈陌被?、任意取代的炔基磺酰基取代的氨基、任意取代的烷氧基磺酰基取代的氨基、任意取代的芳基磺?；〈陌被?、任意取代的雜環(huán)基磺?；〈陌被?、任意取代的雜芳基磺?；〈陌被⑷我馊〈陌被酋；〈陌被?、任意取代的芳基氨基取代的磺?；蛉我馊〈耐榛〈幕酋；?。

在某些實施方案中，x1選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺?；?；x2、x3和x4各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h、烷基羰基取代的氨基、羥基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、鹵素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、鹵代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、雜環(huán)基羰基取代的氨基、烷基磺?；〈陌被?、芳烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、硝基取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的芳基磺?；〈陌被?、鹵素取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的氨基磺酰基取代的氨基、芳基氨基取代的磺?；蛲檠趸〈耐榛〈幕酋；?/p>

在某些實施方案中，r1選自氫、亞硝基、烷基、芳基取代的烷基、芳基、烷基羰基或芳基羰基。

在某些實施方案中，x為1，并且x2選自鹵素、硝基、亞硝基、氨基、-so3h、烷基羰基取代的氨基、羥基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、芳基取代的烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、芳基羰基取代的氨基、鹵素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、鹵代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、雜環(huán)基羰基取代的氨基、雜芳基羰基取代的氨基、烷基磺?；〈陌被?、芳烷基磺?；〈陌被?、芳基磺?；〈陌被?、硝基取代的芳基磺?；〈陌被?、烷基取代的芳基磺?；〈陌被?、鹵素取代的芳基磺?；〈陌被?、烷基取代的氨基磺?；〈陌被?、芳基氨基取代的磺?；蛲檠趸〈耐榛〈幕酋；?。

在某些實施方案中，y為4，并且x3為氫。

在某些實施方案中，z為2，并且x4為氫。

在某些實施方案中，x1為氫、硝基或鹵素。

在某些實施方案中，x為2，并且x2中的一個為氫，x2中的另一個選自氨基、硝基、亞硝基、-so3h、br、cl、甲基羰基氨基、異丙基羰基氨基、異丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羥基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、嗎啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、2-氯苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺?；被?、苯基磺酰基氨基、2-硝基苯基磺酰基氨基、4-硝基苯基磺酰基氨基、4-甲基苯基磺?；被?-氯苯基磺?；被?、2,4-二氯苯基磺?；被⒈郊谆酋；被⒍谆被酋；被?、苯基氨基磺?；蚣籽趸谆酋；?。

在某些實施方案中，r2為烷基。

在某些實施方案中，r2為c1-c6烷基。

在某些實施方案中，r2為甲基。

在某些實施方案中，r1為烷基，并且r2為烷基。

在某些實施方案中，r1為c1-c6烷基，并且r2為c1-c6烷基。

在某些實施方案中，r1甲基，并且r2為甲基。

在某些實施方案中，r1為烷基，并且r2為氫。

在某些實施方案中，r1為c1-c6烷基，并且r2為氫。

在某些實施方案中，r1為甲基，并且r2為氫。

在某些實施方案中，x1為鹵素，x2、x3和x4各自獨立地選自硝基、亞硝基、氨基、-so3h、-nr3-c(＝o)-r4、-nr5-s(＝o)2-r6或-s(＝o)2-r7。

在某些實施方案中，x1為鹵素，x2選自硝基和/或磺酸基，x3和x4為氫，x為1。

在某些實施方案中，x為1，x2位于c-14位。

在某些實施方案中，x為2，x2分別位于c-10位和c-14位。

在某些實施方案中，x3和x4為氫。

在某些實施方案中，r1選自氫、亞硝基、任意取代的c1-c6烷基、任意取代的苯基羰基或任意取代的c1-c6烷基羰基。

在某些實施方案中，r1選自氫、甲基、芐基、苯甲?；喯趸蛞阴；?。

在某些實施方案中，r1選自氫、甲基、芐基、苯甲?；喯趸蛞阴；?；和/或

r2為甲基；和/或

x1為氫、硝基或鹵素(鹵素優(yōu)選為br或cl)；和/或

x為1或2，且至少一個x2為氫、氨基、硝基、亞硝基、-so3h、br、cl、甲基羰基氨基、異丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羥基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、嗎啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、2-氯苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺?；被?、2-硝基苯基磺?；被?、4-硝基苯基磺?；被?、4-甲基苯基磺?；被?、4-氯苯基磺?；被?,4-二氯苯基磺?；被?、苯甲基磺酰基氨基、二甲基氨基磺?；被?、苯基氨基磺?；蚣籽趸谆酋；?；和/或

y為3，且x3為氫；和/或

z為2，且x4為氫，

條件是：

x1、x2、x3和x4不同時為氫，以及

當(dāng)x1、x2、x3和x4中之一為鹵素時，其余的x1、x2、x3和x4不同時為氫。

本申請另一方面涉及通式(ia)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途：

其中，

r1選自亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基或任意取代的磺酰基；以及

r2選自氫、任意取代的烷基、亞硝基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的芳基羰基或任意取代的雜芳基羰基或任意取代的磺?；?/p>

在某些實施方案中，r1選自鹵素取代的烷基羰基、鹵素取代的烯基羰基、鹵素取代的炔基羰基、鹵素取代的環(huán)烷基羰基、鹵素取代的芳基羰基或鹵素取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自氰基取代的烷基羰基、氰基取代的烯基羰基、氰基取代的炔基羰基、氰基取代的環(huán)烷基羰基、氰基取代的芳基羰基或氰基取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自羥基取代的烷基羰基、羥基取代的烯基羰基、羥基取代的炔基羰基、羥基取代的環(huán)烷基羰基、羥基取代的芳基羰基或羥基取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自硝基取代的烷基羰基、硝基取代的烯基羰基、硝基取代的炔基羰基、硝基取代的環(huán)烷基羰基、硝基取代的芳基羰基或硝基取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自任意取代的烷基取代的烷基羰基、任意取代的烷基取代的烯基羰基、任意取代的烷基取代的炔基羰基、任意取代的烷基取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的烷基取代的芳基羰基或任意取代的烷基取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自任意取代的烷氧基取代的烷基羰基、任意取代的烷氧基取代的烯基羰基、任意取代的烷氧基取代的炔基羰基、任意取代的烷氧基取代的環(huán)烷基羰基、任意取代的烷氧基取代的芳基羰基或任意取代的烷氧基取代的雜芳基羰基。

在某些實施方案中，r1選自三氟甲基羰基、氯甲基羰基或3-三氟甲基苯基羰基。

以上實施方案中的各基團(tuán)或取代基可以任意組合。

本申請再一方面涉及化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途，其中所述化合物選自：化合物h-01至化合物h-55。

本申請又一方面涉及藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途，所述藥物組合物包含通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物，以及藥物可接受的載體。

能夠用于本申請的藥物組合物的劑型的示例性實例包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、乳劑、膏劑、注射劑和輸注劑。

本申請再一方面涉及通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物與另一種抗腫瘤藥物的組合在制備用于治療或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途。

本申請所述另一種抗腫瘤藥物可以選自環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、鬼臼毒素、長春堿、紫杉醇、阿霉素等。在某些實施方案中，所述另一種抗腫瘤藥物為阿霉素或紫杉醇。通式(i)化合物與阿霉素或紫杉醇聯(lián)合用藥在治療腫瘤方面能獲得協(xié)同作用。

本申請另一方面涉及治療或預(yù)防腫瘤的方法，其包括對有需要的個體給予治療有效量的通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物。

在某些實施方案中，所述個體為哺乳動物。在某些實施方案中，所述個體為人類。

本申請的再一方面涉及用于治療或預(yù)防腫瘤的通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物。

本申請的又一方面涉及抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法，所述方法包括使腫瘤細(xì)胞與治療有效量的通式(i)化合物、通式(ia)化合物、化合物h-01至h-55中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物接觸。

在上述本申請涉及的各方面中，所述腫瘤可以選自舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌、輸尿管癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌癌、皮膚癌、血管瘤、腦癌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)癌及其轉(zhuǎn)移癌，優(yōu)選為舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤或前列腺癌。

在上述本申請涉及的各方面中，所述腫瘤可以為耐藥性腫瘤。所述耐藥性腫瘤可以是耐藥性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、肉瘤、卵巢癌、輸尿管癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌癌、皮膚癌、血管瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，優(yōu)選為耐藥性的乳腺癌、黑色素瘤、白血病或人前列腺癌。所述耐藥性腫瘤能夠耐環(huán)磷酰胺類、柔紅霉素類、鬼臼毒素類、長春堿類、紫杉醇類、阿霉素類、孕激素類、三苯氧胺類等等，例如，耐環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、鬼臼毒素、長春堿、紫杉醇、阿霉素等。耐藥性細(xì)胞系的具體實例包括但不限于乳腺癌細(xì)胞系mda-mb-231、黑色素瘤細(xì)胞系wm9和人前列腺癌細(xì)胞系pc3。

本申請另一方面涉及通式(ii)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物：

其中，

x5選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或任意取代的磺?；?；

x6選自-oh、鹵素、-cn、-nh-c(＝o)-nh-r8、-o-c(＝o)-r9、-o-s(＝o)2-r10、-nh-c(＝s)-nh-r11、-nh-c(＝o)or12、-oc(＝o)nhr13、-oc(＝o)or14、-or15、-nh-p(＝o)r16r17、-nhc(＝s)r18、-nhc(＝o)r19或-oc(＝o)r20；

r8至r20各自獨立地選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基、任意取代的炔基羰基、任意取代的氨基或任意取代的芳氧基；

n為0、1、2或3；

r3和r4各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

條件是：

當(dāng)x5為氫或鹵素時，n不為0；

任選地，當(dāng)x6為鹵素時，x5不為氫。

在某些實施方案中，x5選自氫、鹵素、硝基、亞硝基、-so3h或-s(＝o)2-r21，r,21選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的氨基。

在某些實施方案中，r3和r4各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基。

在某些實施方案中，r8至r20各自獨立地選自任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的c6-c18芳基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基的取代基取代的c3-c10環(huán)烷基；任意被1-3個選自鹵素、-oc(＝o)c1-c6烷基、-oc(＝o)c2-c6烯基或c6-c18芳基取代的c1-c6烷基；任意被1-3個選自鹵素和c6-c18芳基取代的c2-c6烯基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的3-18元雜環(huán)基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的5-18元雜芳基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的c6-c18芳氧基；任意被1-3個選自鹵素、-oc(＝o)c1-c6烷基、-oc(＝o)c2-c6烯基或c6-c18芳基取代的c1-c6烷氧基羰基；和任意取代的n(c1-c6烷基)2。

在某些實施方案中，r8至r20各自獨立地選自任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的苯基或萘基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基的取代基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；任意被1-3個選自鹵素、-oc(＝o)c1-c6烷基、-oc(＝o)c2-c6烯基、苯基或萘基取代的c1-c6烷基；任意被1-3個選自鹵素、苯基或萘基取代的c2-c6烯基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的5元雜環(huán)基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的5元雜芳基；任意被1-3個選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6鹵代烷氧基和硝基的取代基取代的苯氧基或萘氧基；任意被1-3個選自鹵素、-oc(＝o)c1-c6烷基、-oc(＝o)c2-c6烯基、苯基或萘基取代的c1-c6烷氧基羰基；和n(c1-c6烷基)2。

在某些實施方案中，r3和r4各自獨立地選自氫、亞硝基、c1-c6烷基、芐基、苯甲酰基或乙?；?/p>

在某些實施方案中，r8至r20各自獨立地選自-oh、-f、-cn、-ch2ph、-ch2ch2ph、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2ch2cl、-ch＝c(ch3)2、-c(＝o)oc2h5、叔丁基、-ch2ch2oc(＝o)c(＝ch2)ch3、苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、2,4,6-三氯苯基、-ch＝ch-ph、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4-二氯苯基、萘基、-n(ch3)2、2-惡唑烷酮基或噻吩基。

在某些實施方案中，r3和r4各自獨立地選自甲基、芐基、乙?；?、苯甲酰基或取代的苯甲?；?。

在某些實施方案中，n為1且x6位于c14位上。

在某些實施方案中，x5為氫。

在某些實施方案中，x6選自-oh、-f、-cn、-nh-c(＝o)-nh-r8、-o-c(＝o)-r9或-o-s(＝o)2-r10、-nh-c(＝s)-nh-r11、-nh-c(＝o)or12、-oc(＝o)nhr13、-oc(＝o)or14、-nh-p(＝o)r16r17、-nhc(＝s)r18、-nhc(＝o)r19或-oc(＝o)r20；

r8選自-ch2ph、4-氯苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-ch2ch2cl、叔丁基、-ch2ch2oc(＝o)c(＝ch2)ch3、4-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-三氟甲基苯基、-ch2ch2ph、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或萘基；

r9選自苯基、4-氟苯基、-ch＝c(ch3)2、3-氯苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、叔丁基、-ch＝ch-ph、萘基或噻吩基；

r10選自2-硝基苯基、2,4-二氯苯基或4-甲基苯基；

r11選自-c(＝o)oc2h5；

r12選自苯基或4-硝基苯基；

r13選自芐基、叔丁基或環(huán)己基；

r14選自4-硝基苯基、苯基或芐基；

r16和r17均為2-惡唑烷酮基、苯氧基或苯基；

r18至r20為-n(ch3)2；

n為1且x6位于c14位上；

r3為甲基、芐基、乙?；?、苯甲?；蛉〈谋郊柞；灰约?/p>

r4為甲基。

本申請還涉及化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物，其中所述化合物選自：化合物h-56至化合物h-106。

本申請還涉及藥物組合物，其包含通式(ii)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物，以及藥物可接受的載體。

在某些實施方案中，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、乳劑、膏劑、注射劑或輸注劑。

本申請還涉及通式(ii)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物或上述藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途。

本申請還涉及通式(ii)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽及其代謝物或上述藥物組合物與另一種抗腫瘤藥物的組合在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途。

在某些實施方案中，所述另一種抗腫瘤藥物選自阿霉素、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、鬼臼毒素、長春堿等，優(yōu)選為阿霉素或紫杉醇。

在某些實施方案中，所述腫瘤選自舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肉瘤、卵巢癌、輸尿管癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌癌、皮膚癌、血管瘤、腦癌或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌或其轉(zhuǎn)移癌，優(yōu)選為舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌或肝癌。

在某些實施方案中，所述腫瘤為耐藥性腫瘤。

在某些實施方案中，所述耐藥性腫瘤為耐藥性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病、白血病、肝癌、肉瘤、卵巢癌、輸尿管癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、內(nèi)分泌癌、皮膚癌、血管瘤或神經(jīng)膠質(zhì)瘤等，優(yōu)選為耐藥性的乳腺癌、黑色素瘤或人前列腺癌；優(yōu)選為耐藥性的乳腺癌、黑色素瘤、人前列腺癌、舌癌、胰腺腺癌、宮頸癌、喉癌、腎癌、紅白血病或白血病。所述耐藥性腫瘤能夠耐環(huán)磷酰胺類、柔紅霉素類、鬼臼毒素類、長春堿類、紫杉醇類、阿霉素類、孕激素類、三苯氧胺類等等，例如，耐環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、鬼臼毒素、長春堿、紫杉醇、阿霉素等。耐藥性細(xì)胞系的具體實例包括但不限于乳腺癌細(xì)胞系mda-mb-231、黑色素瘤細(xì)胞系wm9、人前列腺癌細(xì)胞系pc3、人紅白血病耐藥細(xì)胞株hel、白血病耐藥細(xì)胞株k562、人胰腺癌耐藥細(xì)胞株bxpc-3、人舌癌耐藥細(xì)胞株tca8113、宮頸癌耐藥細(xì)胞株hela、腎癌耐藥細(xì)胞株grc-1、喉癌耐藥細(xì)胞株hep-2。

本申請另一方面涉及治療或預(yù)防腫瘤的方法，其包括對有需要的個體給予治療有效量的通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物。

在某些實施方案中，所述個體為哺乳動物。在某些實施方案中，所述個體為人類。

本申請的再一方面涉及用于治療或預(yù)防腫瘤的通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物。

本申請的又一方面涉及抑制腫瘤細(xì)胞生長的方法，所述方法包括使腫瘤細(xì)胞與治療有效量的通式(ii)化合物、化合物h-56至h-106中任一化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物或者上述藥物組合物接觸。

以下例示了本申請的通式(i)化合物的各種制備方法。

制備通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物的方法，

其中，

x1、x2、x3和x4各自獨立地為硝基；或者x1、x2、x3和x4各自獨立地為氫或硝基，條件是：x1、x2、x3和x4不同時為氫；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺?；?、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

其中所述方法包括將小檗胺、漢防己甲素或漢防己乙素進(jìn)行硝化反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用乙酸酐與硝酸的混酸進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用非極性溶劑作為溶劑進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。

能夠用于上述硝化反應(yīng)的非極性溶劑的示例性實例包括但不限于二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷。

在某些實施方案中，在約-10℃至約5℃的溫度下進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。

在某些實施方案中，在約0℃下進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。

在某些實施方案中，在惰性氣體的氛圍中進(jìn)行所述硝化反應(yīng)。

能夠用于上述硝化反應(yīng)的惰性氣體的示例性實例包括但不限于氬氣、氦氣和氮氣。

制備通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物的方法，

其中，

x1、x2、x3和x4各自獨立地為氨基；或者x1、x2、x3和x4各自獨立地為氫或氨基，條件是：x1、x2、x3和x4不同時為氫；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

其中所述方法包括將小檗胺、漢防己甲素或漢防己乙素進(jìn)行硝化反應(yīng)，然后將所得硝化產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用nabh4進(jìn)行所述還原反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用nicl2·6h2o為催化劑進(jìn)行所述還原反應(yīng)。

在某些實施方案中，在約-15℃至約0℃的溫度下進(jìn)行所述還原反應(yīng)。

在某些實施方案中，在冰浴中進(jìn)行所述還原反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用極性非質(zhì)子溶劑作為溶劑進(jìn)行所述還原反應(yīng)。

能夠用于上述還原反應(yīng)的非質(zhì)子溶劑的示例性實例包括但不限于四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)和二甲基甲酰胺。

制備通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物的方法，

其中，

x1、x2、x3和x4各自獨立地為羰基取代的氨基；或者x1、x2、x3和x4各自獨立地為氫或-nr3-c(＝o)-r4，條件是：x1、x2、x3和x4不同時為氫；

r1選自氫、任意取代的烷基、亞硝基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的磺?；?、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

其中所述方法包括將小檗胺、漢防己甲素或漢防己乙素進(jìn)行硝化反應(yīng)，將所得硝化產(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)，以及將所得還原產(chǎn)物進(jìn)行?；磻?yīng)。

在某些實施方案中，使用酰鹵化合物或磺酰鹵化合物進(jìn)行所述?；磻?yīng)。

在某些實施方案中，使用堿性溶劑作為溶劑進(jìn)行所述?；磻?yīng)。

能夠用于上述酰化反應(yīng)的堿性溶劑的示例性實例包括但不限于吡啶、二乙胺的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液。

在某些實施方案中，在約0℃至室溫的溫度下進(jìn)行所述?；磻?yīng)。

在某些實施方案中，在冰浴中進(jìn)行所述?；磻?yīng)。

在某些實施方案中，在惰性氣體的氛圍中進(jìn)行所述?；磻?yīng)。

能夠用于上述?；磻?yīng)的惰性氣體的示例性實例包括但不限于氬氣、氦氣和氮氣。

制備通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物的方法，

其中，

x1、x2、x3和x4各自獨立地為磺酸基；或者x1、x2、x3和x4各自獨立地為氫或-so3h，條件是：x1、x2、x3和x4不同時為氫；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

其中所述方法包括將小檗胺、漢防己甲素或漢防己乙素進(jìn)行磺化反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用硫酸鹽和濃硫酸進(jìn)行所述磺化反應(yīng)。

在某些實施方案中，使用非極性溶劑作為溶劑進(jìn)行所述磺化反應(yīng)。

能夠用于本申請的非極性溶劑的示例性實例包括但不限于二氯甲烷作、氯仿和1,2-二氯乙烷。

在某些實施方案中，在約-15℃至約0℃的溫度下進(jìn)行所述磺化反應(yīng)。

在某些實施方案中，在冰浴中進(jìn)行所述磺化反應(yīng)。

制備通式(i)化合物、其單一立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的混合物、其前藥、其藥物可接受的鹽或其代謝物的方法，

其中，

x1、x2、x3和x4各自獨立地為氫或-nh-s(＝o)2-r6，條件是：x1、x2、x3和x4不同時為氫；

r1和r2各自獨立地選自氫、亞硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的雜芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；

r6選自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的環(huán)烷基、任意取代的芳基、任意取代的雜芳基、任意取代的雜環(huán)基或任意取代的氨基；

x為1至3的整數(shù)；

y為1至4的整數(shù)；以及

z為1至2的整數(shù)；

其包括方法包括將小檗胺、漢防己甲素或漢防己乙素與濃硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，再與鐵粉發(fā)生還原反應(yīng)生成氨基，氨基繼而與酰氯在堿的催化下進(jìn)行反應(yīng)得到上述通式(i)化合物。

實施例

雖然任何本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠依據(jù)上述公開的一般技術(shù)來制備本申請化合物，但為方便起見，本說明書中的其它地方提供更加詳細(xì)的本申請化合物的合成技術(shù)。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知合成中所使用的所有試劑及反應(yīng)條件并且可以由普通的商品來源獲得。

實施例1

漢防己甲素硝化衍生物h-27的制備

0℃下配置混酸溶液，ar保護(hù)下，向10ml圓底燒瓶中加入1.5ml(ch3co)2o，攪拌下緩慢滴加濃硝酸0.6ml，攪拌5min后將溫度降至-10℃，向混酸溶液中緩慢滴加500mg(0.8mmol)漢防己甲素的3ml無水氯仿溶液，15min滴加完，tlc檢測，70min反應(yīng)完全，加水終止反應(yīng)。濃氨水調(diào)ph至堿性，氯仿萃取完全，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體610mg。氯仿:甲醇＝50:1過柱純化，得純品化合物h-27(496mg，收率92％)。

使用與實施例1類似的方法制得h-28(收率43％)，其中加入混酸比例不變，體積為4ml，反應(yīng)時間延長到200min。

實施例2

漢防己甲素硝化還原衍生物h-29的制備

取h-27干燥樣品100mg(0.15mmol)于25ml圓底燒瓶中，加入2ml四氫呋喃攪拌至樣品完全溶解，0℃下，向反應(yīng)體系中加入1ml甲醇溶解的10.8mg(0.046mmol)nicl2·6h2o，攪拌，加入28.4mg(0.75mmol)nabh4固體，冰浴下反應(yīng)20min后，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)物傾倒入冰水中，氯仿萃取三次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體96mg。氯仿：甲醇＝50:1過柱純化，得h-29(78mg，收率78％)，h-30(12mg，收率12％)。

實施例3

漢防己甲素酰胺化和磺酰胺化衍生物的制備

取干燥h-29樣品50mg(0.08mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，0℃加入1.5ml吡啶，攪拌溶解樣品，再加入1.5倍量的酰氯，tlc檢測反應(yīng)，3h至4h反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將混合反應(yīng)液倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)節(jié)ph至堿性，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體氯仿：甲醇＝40:1過柱，分離得純品。

除了使用相應(yīng)的酰氯原料以外，使用與實施例3相同的方法得到甲素酰胺和磺酰胺類化合物26個(h-01至h-26,收率40％～80％不等)。

實施例4

漢防己乙素芐基衍生物的制備

實驗操作：取漢防己乙素干燥樣品50mg(0.08mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，加入2ml無水dmf，再加入7mgnah(0.16mmol,55％)，攪拌均勻，滴加20μlbnbr(0.16mmol)，室溫反應(yīng)8h，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加入飽和nh4cl終止反應(yīng)，將混合液傾倒入冰水中，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體過200至300目硅膠(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得純品h-31(15mg，收率21％)。

實施例5

漢防己乙素硝化衍生物的制備

實驗操作：0℃下配置混酸溶液，ar保護(hù)下，向10ml圓底燒瓶中加入0.8ml(ch3co)2o，攪拌下緩慢滴加濃硝酸0.5ml，攪拌5min后將溫度降至-10℃，向混酸溶液中緩慢滴加50mg(0.07mmol)h-31的1ml無水氯仿溶液，10min滴加完，tlc檢測1.5h反應(yīng)完全，加水終止反應(yīng)。濃氨水調(diào)ph至堿性，氯仿萃取完全，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體48mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1過柱純化，得純品h-32(46mg，收率92％)。

取漢防己乙素干燥樣品500mg(0.8mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，加入10ml無水dmf，再加入70mgnah(1.6mmol,55％)，攪拌均勻，滴加180μl苯甲酰氯(1.6mmol)，室溫反應(yīng)8h，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加入飽和nh4cl終止反應(yīng)，將混合液傾倒入冰水中，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體過200至300目硅膠(18g)，氯仿：甲醇＝30:1，得純品(508mg)。

在0℃下配置混酸溶液，ar保護(hù)下，向10ml圓底燒瓶之后加入0.8ml(ch3co)2o，攪拌下緩慢滴加濃硝酸0.5ml，攪拌5min后將溫度降至-10℃，向混酸溶液中緩慢滴加50mg(0.07mmol)苯甲?；臐h防己乙素的1ml無水氯仿溶液，10min滴加完，tlc檢測1.5h反應(yīng)完全，加水終止反應(yīng)。濃氨水調(diào)ph至堿性，氯仿萃取完全，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體48mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1過柱純化，得純品h-33(48mg，收率94％)。

實施例6

漢防己乙素硝化產(chǎn)物的還原衍生物的制備

實驗操作：

a、取干燥樣品h-33100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mlacoh攪拌至樣品完全溶解，分三次加入還原鐵粉74mg(1.32mmol)，升溫至60℃，tlc檢測，5.5h反應(yīng)完全。停止攪拌，降至室溫，將反應(yīng)混合溶液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至堿性，氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體79mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1過柱純化，得純品h-33還原產(chǎn)物h-34(60mg,65％)。

b、取上步反應(yīng)干燥樣品h-3460mg(0.08mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，0℃加入1.5ml吡啶，攪拌溶解樣品，再加入16μl(0.12mmol)鄰氯苯甲酰氯，tlc檢測反應(yīng)，4h反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將混合反應(yīng)液倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)節(jié)ph至堿性，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體58mg，氯仿：甲醇：二乙胺＝40:1:0.1過柱，分離得純品h-35(35mg，收率：50％)。

實施例7

硝化混合取代衍生物

實驗操作：取干燥樣品h-27100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0ml三氟乙酸攪拌至樣品完全溶解，冰浴下分兩次加入n-溴代丁二酰亞胺57mg(0.32mmol)，繼續(xù)冰浴反應(yīng)30min后升溫至室溫，4h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至10后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-27的還原產(chǎn)物h-36(83mg,收率75％)。

實施例8

化合物h-37、h-38和h-39的制備

取干燥樣品漢防己甲素100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)無水na2so4，再加入2.0ml二氯甲烷攪拌至樣品完全溶解，冰浴下于15min內(nèi)滴加27μl(1.5mmol)濃硫酸，繼續(xù)冰浴反應(yīng)1h后升溫至室溫，10h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至10后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-37(95mg,收率90％)。

取干燥樣品化合物h-37100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，再加入2.0ml二甲基甲酰胺攪拌至樣品完全溶解，冰浴下于15min內(nèi)滴加11μl(1.5mmol)二氯亞砜，繼續(xù)冰浴反應(yīng)1h后滴加溶解有14mg苯胺的1ml二甲基甲酰胺溶液，升溫至100℃反應(yīng)10h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)ph至7后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-38(87mg,收率75％)。

除使用溶解有9.0μl甲醇的二甲基甲酰胺溶液替代溶解有14mg苯胺的1ml二甲基甲酰胺溶液外，使用制備化合物h-38的方法制備得到化合物h-39(收率81％)。

實施例9

化合物h-40、化合物h-41、化合物h-43和化合物h-44的制備

取干燥樣品化合物h-37100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，再加入2.0ml三氟乙酸攪拌至樣品完全溶解，冰浴下分兩批加入50mgn-溴代丁二酰亞胺，繼續(xù)冰浴反應(yīng)30min后恢復(fù)至室溫，反應(yīng)5h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)ph至7后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-40(78mg)。

除使用65mgn-溴代丁二酰亞胺代替32mgn-溴代丁二酰亞胺，使用濃硫酸代替混酸外，使用制備化合物h-40的方法制備得到化合物h-41。

除使用混酸代替濃硫酸與na2so4外，除使用32mgn-氯代丁二酰亞胺代替32mgn-溴代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-40的方法制備得到化合物h-43。

除使用混酸代替濃硫酸與na2so4外，除使用65mgn-氯代丁二酰亞胺代替32mgn-溴代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-40的方法制備得到化合物h-44。

實施例10

化合物h-42的制備

0℃，ar保護(hù)下，向10ml圓底燒瓶中加入2ml二氯甲烷溶解的50mg甲素樣品，攪拌5min后將溫度降至-10℃，向其中緩慢滴加0.6ml濃硝酸，15min滴加完，tlc檢測，13h反應(yīng)完全，加水終止反應(yīng)。濃氨水調(diào)ph至堿性，氯仿萃取完全，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體610mg。氯仿：甲醇＝50:1過柱純化，得純品h-42(33mg,收率65％)。

實施例11

化合物h-45和化合物h-52的制備

1.取漢防己乙素干燥樣品500mg(0.8mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，加入10ml無水dmf，再加入70mgnah(1.6mmol,55％)，攪拌均勻，滴加180μl苯甲酰氯(1.6mmol)，室溫反應(yīng)8h，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加入飽和nh4cl終止反應(yīng)，將混合液傾倒入冰水中，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體過200至300目硅膠(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得純品(512mg)。

2.取第一步干燥樣品100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.2mg(0.015mmol)無水na2so4，再加入2.0ml二氯甲烷攪拌至樣品完全溶解，冰浴下于15min內(nèi)滴加27μl(1.5mmol)濃硫酸，繼續(xù)冰浴反應(yīng)1h后升溫至室溫，10h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至10后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-45(95mg,收率80％)。

除使用實施例1所述混酸代替濃硫酸和na2so4外，使用制備化合物h-45的方法制備得到化合物h-52(收率87％)。

實施例12

化合物h-46、化合物h-47、化合物h-48、化合物h-49、化合物h-50和化合物h-51的制備

實驗方法：1.取漢防己乙素干燥樣品500mg(0.8mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，加入10ml無水dmf，再加入70mgnah(1.6mmol,55％)，攪拌均勻，滴加180μl苯甲酰氯(1.6mmol)，室溫反應(yīng)8h，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加入飽和nh4cl終止反應(yīng)，將混合液傾倒入冰水中，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體過200至300目硅膠(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得純品(512mg)。

2.取第一步干燥樣品100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，再加入2.0ml三氟乙酸攪拌至樣品完全溶解，冰浴下分兩批加入25mgn-氯代丁二酰亞胺，繼續(xù)冰浴反應(yīng)30min后恢復(fù)至室溫，反應(yīng)5h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)ph至7后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-46(56mg,收率51％)。

除使用50mgn-氯代丁二酰亞胺代替25mgn-氯代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-46的方法制備得到化合物h-47(收率46％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，32mgn-溴代丁二酰亞胺代替25mgn-氯代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-46的方法制備得到化合物h-48(收率63％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，65mgn-溴代丁二酰亞胺代替25mgn-氯代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-46的方法制備得到化合物h-49(收率49％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，50mgn-氯代丁二酰亞胺代替25mgn-氯代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-46的方法制備得到化合物h-50(收率41％)。

除使用乙酸酐代替苯甲酰氯，80mgn-氯代丁二酰亞胺代替25mgn-氯代丁二酰亞胺外，使用制備化合物h-46的方法制備得到化合物h-51(收率38％)。

實施例13

化合物h-53的制備

1.取漢防己乙素干燥樣品500mg(0.8mmol)于10ml圓底燒瓶中，ar保護(hù)下，加入10ml無水dmf，再加入70mgnah(1.6mmol,55％)，攪拌均勻，滴加113μl乙酰氯(1.6mmol)，室溫反應(yīng)9h，tlc檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加入飽和nh4cl終止反應(yīng)，將混合液傾倒入冰水中，氯仿萃取3次，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，所得固體過200至300目硅膠(15g)，氯仿：甲醇＝30:1，得乙?；宜?512mg)。

2.取第一步所得乙?；瘽h防己乙素100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)無水na2so4，再加入2.0ml二氯甲烷攪拌至樣品完全溶解，冰浴下于15min內(nèi)滴加27μl(1.5mmol)濃硫酸，繼續(xù)冰浴反應(yīng)1h后升溫至室溫，10h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至10后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-53(82mg,79％收率)。

實施例14

化合物h-54的制備

1.取干燥樣品漢防己甲素100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，再加入2.0ml三氟乙酸攪拌至樣品完全溶解，冰浴下分兩批加入25mgn-氯代丁二酰亞胺，繼續(xù)冰浴反應(yīng)30min后恢復(fù)至室溫，反應(yīng)5h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)ph至7后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品93mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到氯代漢防己甲素(86mg)。

2.取干燥樣品氯代漢防己甲素50mg(0.08mmol)于10ml圓底燒瓶中，再加入2.0ml三氟乙酸攪拌至樣品完全溶解，冰浴下分兩批加入25mgn-溴代丁二酰亞胺，繼續(xù)冰浴反應(yīng)30min后恢復(fù)至室溫，反應(yīng)5h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和nahco3水溶液調(diào)ph至7后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品41mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-54(35mg,收率48％)。

實施例15

化合物h-55的制備

1.取漢防己甲素樣品100mg(0.15mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.13mg(0.015mmol)無水na2so4，再加入2.0ml二氯甲烷攪拌至樣品完全溶解，冰浴下于15min內(nèi)滴加27μl(1.5mmol)濃硫酸，繼續(xù)冰浴反應(yīng)1h后升溫至室溫，10h后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合液傾倒入冰水中，飽和na2co3水溶液調(diào)ph至10后以氯仿萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾，減壓回收氯仿，得粗品102mg。以氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，制備得到化合物h-37(95mg)。

2.0℃下配置混酸溶液，ar保護(hù)下，向10ml圓底燒瓶中加入0.15ml(ch3co)2o，攪拌下緩慢滴加濃硝酸0.06ml，攪拌5min后將溫度降至-10℃，向混酸溶液中緩慢滴加50mg(0.08mmol)h-37的3ml無水氯仿溶液，15min滴加完，tlc檢測，70min反應(yīng)完全，加水終止反應(yīng)。濃氨水調(diào)ph至堿性，氯仿萃取完全，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收氯仿溶液，得固體610mg。氯仿：甲醇＝50:1過柱純化，得純品h-55(39mg,收率65％)。

實施例16

硬膠囊的制備

取化合物h-325g、藥用淀粉75g、微晶纖維素20g，將藥用淀粉先干燥，過120目篩，再與化合物h-32、微晶纖維素混合，過兩次120目篩，填入硬膠囊中，制成1000粒本發(fā)明膠囊。每粒硬膠囊含主藥成分0.5mg。

實施例17

包衣片的制備

取化合物h-285g、羥丙甲纖維素6g、羧甲淀粉鈉10g，微晶纖維素8g，乳糖115g、淀粉50g，硬脂酸鎂1g；將主藥與輔料充分混勻后投入高速攪拌機(jī)中，噴霧加水適量，整粒，水分控制在3-4％，然后壓片，制成1000片，包薄膜衣。

實施例18

溶液的制備

取化合物h-305g，加入400ml聚乙二醇200溶解，再加入適量蒸餾水進(jìn)行稀釋，然后再加入適量蔗糖并調(diào)整體積至1000ml，攪勻，過濾，灌裝成10ml或20ml每只，滅菌包裝。

生物學(xué)實施例1-5

1.乳腺癌耐藥細(xì)胞株mda-mb-231模型篩選

測試化合物：如表1-1、1-2、1-3中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似、具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)、阿霉素(adm)、紫杉醇(ptx)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對mda細(xì)胞的抑制作用，具體結(jié)果如下表1-1、1-2、1-3所示。

表1-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表1-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

表1-3

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；ptx表示紫杉醇；紫杉醇(ptx)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

2.黑色素瘤耐藥細(xì)胞株wm9模型篩選

測試化合物：如表2-1、2-2、2-3中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似、具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)、阿霉素(adm)、紫杉醇(ptx)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對wm9細(xì)胞的抑制作用，具體結(jié)果如下表2-1、2-2、2-3所示。

表2-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表2-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

表2-3

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；ptx表示紫杉醇；紫杉醇(ptx)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

3.人前列腺癌耐藥細(xì)胞株pc3模型篩選

測試化合物：如表3-1、3-2、3-3中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)、阿霉素(adm)、紫杉醇(ptx)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對pc3細(xì)胞的抑制作用，具體結(jié)果如下表3-1、3-2、3-3所示。

表3-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表3-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

表3-3

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；ptx表示紫杉醇；紫杉醇(ptx)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

4.人紅白血病細(xì)胞株hel、白血病細(xì)胞株k562模型篩選

測試化合物：如表4、5中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對hel細(xì)胞株、k562細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表4、5所示。

表4

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表5

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

5.人喉癌細(xì)胞株hep-2、人舌癌細(xì)胞株tca8113、人胰腺癌細(xì)胞株bxpc-3、宮頸癌細(xì)胞株hela、腎癌細(xì)胞株grc-1模型篩選

測試化合物：如表6-10中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對hep-2細(xì)胞株、tca8113細(xì)胞株、bxpc-3細(xì)胞株、hela細(xì)胞株、grc-1細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表6-10所示。

表6

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表7

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表8

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表9

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表10

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

實施例19

漢防己甲素磷酰胺類衍生物制備

實驗操作：

取干燥樣品h-29100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mldcm在室溫中攪拌至樣品完全溶解，加入相應(yīng)的磷酰氯0.15mmol,tlc檢測，2h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-56至h-58(產(chǎn)率75％～55％)。

實施例20

漢防己甲素脲或硫脲類衍生物制備

實驗操作：

取干燥樣品h-29100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mldcm在室溫中攪拌至樣品完全溶解，加入相符合的異氰酸酯或異硫氰酸酯0.15mmol,tlc檢測，2h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-59至h-79(產(chǎn)率75％～55％)。

實施例21

漢防己甲素重氮衍生物制備

實驗操作：

a取干燥樣品h-29200mg于10ml圓底燒瓶中，加入5ml(4m)h2so4在室溫中攪拌至樣品完全溶解后置于冰浴中，溫度降至0～5℃后快速滴加28mgnano2水溶液,用淀粉碘化鉀檢查是否反應(yīng)完全，在滴入0.6mmol的氟硼酸，至白色固體吸出，攪拌30min后，將反應(yīng)液過濾取濾渣在150℃條件下干燥。在將干燥后的固體放入250ml的燒杯中加入一定量的dcm后用飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體128mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-80(90mg,45％)。

b取干燥樣品h-29200mg于10ml圓底燒瓶中，加入5ml(4m)h2so4在室溫中攪拌至樣品完全溶解后置于冰浴中，溫度降至0～5℃后快速滴加28mgnano2水溶液,用淀粉碘化鉀檢查是否反應(yīng)完全，在滴入含有大量飽和碳酸鈉的1.2mmolcucn，tlc檢測，數(shù)3后反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入250ml的燒杯中加入一定量的dcm后用飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體110mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-81(80mg,40％)。

實施例22

漢防己甲素羥基衍生物制備

實驗操作：

取干燥樣品h-29500mg于25ml圓底燒瓶中，加入10ml(4n)h2so4在室溫中攪拌至樣品完全溶解后置于冰浴中，溫度降至0～5℃后快速滴加70mgnano2水溶液,用淀粉碘化鉀檢查是否完全反應(yīng)，應(yīng)將上述重氮鹽滴入110℃的10ml(10n)h2so4中攪拌，tlc檢測，30min反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液倒入250ml的燒杯中加入一定量的dcm后用飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體300mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-82(280mg,56％)。

取干燥樣品h-91100mg和dmap(0.05mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mldcm在室溫中攪拌至樣品完全溶解，加入相符合的酰氯0.2mmol,tlc檢測，2h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體80mg。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-83至h-97(產(chǎn)率75％～55％)。

實施例23

漢防己甲素氨基甲酸酯、碳酸酯衍生物制備

實驗操作：

a取干燥樣品h-29100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mldcm在室溫中攪拌至樣品完全溶解，加入相符合的氯甲酸酯0.20mmol,tlc檢測，4h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-98至h-99(產(chǎn)率60％～45％)。

b取干燥樣品h-91100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0ml甲苯攪拌至樣品完全溶解，加入相符合的異氰酸酯0.20mmol在油浴中升溫至95℃回流攪拌,tlc檢測，5h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液中的甲苯除去，加入dcm溶解后傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-100至h-103(產(chǎn)率60％～50％)。

c取干燥樣品h-91100mg(0.13mmol)于10ml圓底燒瓶中，加入2.0mldcm在室溫中攪拌至樣品完全溶解，加入相符合的氯甲酸酯0.20mmol,tlc檢測，4h反應(yīng)完全。停止攪拌，將反應(yīng)混合溶液傾倒入飽和nahco3水溶液調(diào)ph至堿性，dcm萃取，飽和nacl溶液洗滌，無水mgso4干燥，過濾蒸干，回收dcm，得固體。氯仿：甲醇：二乙胺＝50:1:0.1過柱純化，得純品h-104至h-106(產(chǎn)率65％～45％)。

生物學(xué)實施例6

人肝癌細(xì)胞株mhcc97l模型篩選

測試化合物：如表11中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：用含10％胎小牛血清得培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔1000-10000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)培養(yǎng)細(xì)胞：同一般培養(yǎng)條件，培養(yǎng)3-5天(可根據(jù)試驗?zāi)康暮鸵鬀Q定培養(yǎng)時間)。

(3)呈色：培養(yǎng)3-5天后，每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩10分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值，記錄結(jié)果，以時間為橫坐標(biāo)，吸光值為縱坐標(biāo)繪制細(xì)胞生長曲線。

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對mhcc97l細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表11所示。

表11

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；sora表示陽性對照索拉菲尼。

生物學(xué)實施例7

乳腺癌耐藥細(xì)胞株mda-mb-231、黑色素瘤耐藥細(xì)胞株wm9、人前列腺癌耐藥細(xì)胞株pc3模型篩選

測試化合物：如表12-14中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對mda-mb-231細(xì)胞株、wm9細(xì)胞株、pc3細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表12-14所示。

表12-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表12-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

表13-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表13-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

表14-1

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表14-2

hy表示漢防己乙素；hj表示漢防己甲素；adm表示阿霉素；阿霉素(adm)的濃度為3.5μm，本申請化合物的濃度為5μm。

生物學(xué)實施例8

人紅白血病hel、白血病細(xì)胞k562模型篩選

測試化合物：如表15-16中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對hel細(xì)胞株、k562細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表15-16所示。

表15

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表16

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

生物學(xué)實施例9

人胰腺癌細(xì)胞株bxpc-3、人舌癌細(xì)胞細(xì)胞株tca8113、宮頸癌細(xì)胞株hela、腎癌細(xì)胞株grc-1、喉癌細(xì)胞株hep-2模型篩選

測試化合物：如表12中所列的本申請的雙芐基異喹啉衍生物

篩選方法：四氮唑鹽還原法(mtt法)

(1)接種細(xì)胞：收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用含10％胎牛血清dmem培養(yǎng)液配成單個細(xì)胞懸液，以每孔5000個細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積200μl。

(2)給藥：貼壁細(xì)胞需先貼壁24小時后再給藥。試驗應(yīng)設(shè)陽性、陰性對照組和空白對照，陽性對照為化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，具有相同或類似作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，本實驗選擇順鉑(ddp)、漢防己甲素(hj)、漢防己乙素(hy)為陽性對照，陰性對照為溶媒對照(化合物溶媒為dmso，配制控制dmso≤1‰，則可忽略溶劑dmso對細(xì)胞的影響)。

(3)呈色：受試物與細(xì)胞共培養(yǎng)72小時后，每孔加mtt溶液(5mg/ml用pbs<ph＝7.4)20μl。繼續(xù)孵育1-4小時，終止培養(yǎng)，小心吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，對于懸浮細(xì)胞需要離心后再吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液。每孔加150μldmso，振蕩15分鐘，使結(jié)晶物充分溶解。

(4)比色：選擇490nm波長，在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值(od值)，記錄結(jié)果，將od值作為反映細(xì)胞活性及代謝狀況的參數(shù)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示。

(5)抑制率計算：組間比較的t檢驗法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各實驗組和對照組均設(shè)6個孔，每一實驗至少重復(fù)3次。生長抑制率用以下公式計算：

模型原理：活細(xì)胞的線粒體中存在與nadp相關(guān)的脫氫酶，可將黃色的mtt還原為不溶性的藍(lán)紫色甲瓚(formanzan)，死細(xì)胞中此酶消失，mtt不被還原。本模型根據(jù)mtt的還原程度，來檢測樣品對腫瘤細(xì)胞的作用情況。

實驗結(jié)果：使用上述方法，測試了本申請制備得到的若干化合物對bxpc-3細(xì)胞株、tca8113細(xì)胞株、hela細(xì)胞株、grc-1細(xì)胞株、hep-2細(xì)胞株的抑制作用，具體結(jié)果如下表17-21所示。

表17

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表18

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表19

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表20

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

表21

hy*表示漢防己乙素；hj*表示漢防己甲素；ddp*表示順鉑。

化合物波譜數(shù)據(jù)：

(一)化合物質(zhì)譜數(shù)據(jù)：

(二)化合物氫譜數(shù)據(jù)：

h-01¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.02(1h,s,-conh-),7.90(1h,s,h-13),7.30(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.59(1h,d,j＝2.8hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.32(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.99(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.94(3h,s,12-och3),3.82(1h,dd,j＝5.2,11.2hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.51(3h,s,2-nch3)。

h-02¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.27(1h,s,-conh-),7.81(1h,s,h-13),7.36(1h,dd,j＝1.6,10.0hz,h-14′),7.24(1h,dd,j＝2.4,10.4hz,h-13′),6.63(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.62(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.25(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),4.04(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.97(3h,s,12-och3),3.84(1h,d,j＝6.0hz,h-1),3.72(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.62(3h,s,2′-nch3),2.47(3h,s,2-nch3)。

h-03¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.80(1h,s,-conh-),8.10(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.60(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.59(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.21(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝1.6,8.4hz,h-10′),5.88(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.93(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.81(1h,dd,j＝5.2,11.2hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.33(3h,s,6′-och3),3.07(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.17(3h,s,2-nch3)。

h-04¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.76(1h,s,h-13),7.32(1h,dd,j＝1.6,7.6hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.8,8.0hz,h-13′),6.63(1h,d,j＝2.8hz,h-11′),6.61(1h,s,h-10),6.49(1h,s,h-5′),6.26(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),4.04(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.96(3h,s,12-och3),3.84(1h,dd,j＝5.2,10.4hz,h-1),3.72(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.63(3h,s,2′-nch3),2.49(3h,s,2-nch3)。

h-05¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.42(1h,s,conh),7.80(1h,s,h-13),7.32(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.63(1h,s,h-10),6.61(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.48(1h,s,h-5′),6.25(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),4.04(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.97(3h,s,12-och3),3.80(1h,dd,j＝5.6,10.8hz,h-1),3.72(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.08(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.47(3h,s,2-nch3)。

h-06¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.30(1h,s,conh),7.75(1h,s,h-13),7.32(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.62(1h,s,h-10),6.60(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.48(1h,s,h-5′),6.26(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),4.04(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.96(3h,s,12-och3),3.82(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.09(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.47(3h,s,2-nch3)。

h-07¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):10.39(1h,s,conh),7.82(1h,s,h-13),7.31(1h,d,j＝7.2hz,h-14′),7.20(1h,d,j＝8.0hz,h-13′),6.62(1h,s,h-10),6.61(1h,s,h-11′),6.47(1h,s,h-5′),6.32(1h,s,h-5),6.15(1h,d,j＝8.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝8.8hz,h-1′),3.95(3h,s,12-och3),3.82(1h,dd,j＝5.2,10.4hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.08(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.41(3h,s,2-nch3)。

h-08¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):11.93(1h,s,conh),7.72(1h,s,h-13),7.30(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-13′),6.60(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.52(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.97(1h,s,h-1′),3.94(3h,s,12-och3),3.92(2h,m,ch2),3.83(1h,m,h-1),3.74(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.46(3h,s,2-nch3)。

h-09¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.36(1h,s,conh),8.11(1h,s,h-13),7.78(1h,d,j＝15.6hz,ch＝ch),7.30(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.61(1h,s,h-10),6.58(1h,d,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.51(1h,s,ch＝ch),6.47(1h,s,h-5′),6.33(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),4.06(1h,d,j＝8.8hz,h-1′),3.98(3h,s,12-och3),3.80(1h,m,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.48(3h,s,6′-och3),3.09(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.58(3h,s,2-nch3)。

h-10¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.24(1h,s,conh),8.05(1h,s,h-13),7.30(1h,d,j＝7.6hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-13′),6.59(1h,s,h-10),6.56(1h,s,h-11′),6.47(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.13(1h,d,j＝7.6hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),4.01(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.95(3h,s,12-och3),3.80(1h,dd,j＝5.2,10.8hz,h-1),3.74(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.09(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.51(3h,s,2-nch3)。

h-11¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):11.88(1h,s,conh),7.99(1h,s,h-13),7.29(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-13′),6.59(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.12(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.88(1h,s,h-8′),3.99(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.96(3h,s,12-och3),3.80(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.50(3h,s,2-nch3)。

h-12¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.47(1h,s,conh),7.88(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5),6.31(1h,s,h-5′),6.14(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.98(1h,s,h-1′),3.95(3h,s,12-och3),3.81(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.47(3h,s,2-nch3)。

h-13¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.36(1h,s,conh),7.86(1h,s,h-13),7.30(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.8,8.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5),6.31(1h,s,h-5′),6.13(1h,dd,j＝2.4,8.8hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.98(1h,m,h-1′),3.93(3h,s,12-och3),3.79(1h,m,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.50(3h,s,2-nch3)。

h-14¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):13.49(1h,s,conh),7.90(1h,s,h-13),7.33(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝2.8,8.0hz,h-13′),6.61(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.60(1h,s,h-10),6.49(1h,s,h-5′),6.32(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝2.0,8.8hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,12-och3),3.87(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1′),3.75(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-och3),2.62(3h,s,2′-nch3),2.49(3h,s,2-nch3)。

h-15¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.44(1h,s,conh),7.86(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝3.2,8.4hz,h-13′),6.64(1h,d,j＝2.8hz,h-11′),6.62(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝8.8hz,h-1′),3.96(3h,s,12-och3),3.81(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.37(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.54(3h,s,2-nch3)。

h-16¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.07(1h,s,-conh-),7.68(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝3.2,8.4hz,h-13′),6.23(1h,s,h-10),6.30(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.48(1h,s,h-5′),6.28(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝2.0,10.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),4.06(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.95(3h,s,12-och3),3.81(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.73(3h,s,6-och3),3.38(3h,s,6′-och3),3.09(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.54(3h,s,2-nch3)。

h-17¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.36(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.06(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.96(1h,s,h-13),6.88(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.80(1h,s,h-10),6.52(1h,s,h-5′),6.35(1h,d,j＝2.0hz,h-10′),6.33(1h,s,h-5),5.93(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,12-och3),3.85(1h,m,h-1′),3.75(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.20(3h,s,7-och3),2.17(3h,s,2′-nch3),2.07(3h,s,2-nch3)。

h-20¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.28(1h,d,j＝6.8hz,h-14′),7.25(1h,s,h-13),7.15(1h,d,j＝8.0hz,h-13′),6.55(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-11′),6.46(1h,s,h-10),6.40(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.12(1h,d,j＝7.6hz,h-10′),5.84(1h,s,h-8′),3.93(3h,s,12-och3),3.84(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.79(1h,dd,j＝5.2,11.2hz,h-1),3.73(3h,s,6-och3),3.35(3h,s,6′-och3),3.07(3h,s,7-och3),2.59(3h,s,2′-nch3),2.49(3h,s,2-nch3)。

h-21¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.25(1h,d,j＝2.0hz,h-14′),7.16(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.90(1h,s,h-13),6.50(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.48(1h,s,h-10),6.44(1h,s,h-5′),6.36(1h,s,h-5),6.11(1h,dd,j＝1.6,8.4hz,h-10′),5.88(1h,s,h-8′),4.14(1h,d,j＝9.6hz,h-1′),3.88(1h,m,h-1),3.79(3h,s,12-och3),3.77(3h,s,6-och3),3.38(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-och3),2.69(3h,s,2′-nch3),2.58(3h,s,2-nch3)。

h-22¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.27(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.16(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.84(1h,s,h-13),6.51(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.48(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.33(1h,s,h-5),6.12(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.88(1h,s,h-8′),4.02(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.78(3h,s,12-och3),3.77(1h,s,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.38(3h,s,6′-och3),3.10(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.58(3h,s,2-nch3)。

h-23¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.33-7.29(7h,m,h-ph,13,14′),7.22(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.54(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.49(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.24(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝2.0,8.8hz,h-10′),5.86(1h,s,h-8′),3.94(3h,s,12-och3),3.78(2h,m,h-1′,1),3.73(3h,s,6-och3),3.34(3h,s,6′-och3),3.08(3h,s,7-och3),2.58(3h,s,2′-nch3),2.30(3h,s,2-nch3)。

h-24¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.29(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.24(1h,s,h-13),7.18(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.56(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.46(1h,s,h-10),6.41(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.85(1h,s,h-8′),3.94(3h,s,12-och3),3.83(2h,m,h-1′,1),3.74(3h,s,6-och3),3.35(3h,s,6′-och3),3.08(3h,s,7-och3),2.58(3h,s,2′-nch3),2.50(3h,s,2-nch3)。

h-25¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.28(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.61(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-11′),6.50(1h,s,h-13),6.46(1h,s,h-10),6.31(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.12(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.94(1h,m,h-1′),3.88(3h,s,12-och3),3.81(1h,m,h-1),3.74(3h,s,6-och3),3.35(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-och3),2.88(6h,s,ch3),2.59(3h,s,2′-nch3),2.42(3h,s,2-nch3)。

h-26¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):10.19(1h,s,-conh-),7.32(1h,s,h-13),7.29(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.59(1h,s,h-10),6.58(1h,d,j＝2.4hz,h-11′),6.46(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.12(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.93(3h,s,12-och3),3.74(3h,s,6-och3),3.35(3h,s,6′-och3),3.09(3h,s,7-och3),2.60(3h,s,2′-nch3),2.43(3h,s,2-nch3)。

h-27¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.42(1h,s,h-13),7.37(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.12(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.77(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.52(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.28(1h,d,j＝2.0hz,h-10′),5.98(1h,s,h-8′),3.98(3h,s,12-och3),3.91(1h,dd,j＝6.0,10.8hz,h-1′),3.75(3h,s,6-och3),3.66(1h,m,h-1),3.38(3h,s,6′-och3),3.18(3h,s,7-och3),2.63(3h,s,2′-nch3),2.21(3h,s,2-nch3)。

h-28¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.42(1h,s,h-13),7.39(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.15(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-13′),6.77(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.55(1h,s,h-10),6.52(1h,s,h-5′),6.30(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),6.00(1h,s,h-8′),3.99(3h,s,12-och3),3.79(3h,s,6-och3),3.44(3h,s,6′-och3),3.21(3h,s,7-och3),2.66(3h,s,2′-nch3),2.20(3h,s,2-nch3)。

h-29¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.28(1h,d,j＝9.6hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-13′),6.60(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-11′),6.50(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.29(1h,s,h-13),6.12(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.94(1h,d,j＝9.2hz,h-1′),3.87(3h,s,12-och3),3.80(1h,dd,j＝5.2,11.2hz,h-1),3.73(3h,s,6-och3),3.35(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-och3),2.61(3h,s,2′-nch3),2.42(3h,s,2-nch3)。

h-30¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.33(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.60(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.50(1h,s,h-13),6.47(1h,s,h-10),6.32(1h,s,h-5),6.31(1h,s,h-5′),6.04(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.92(1h,m,h-1′),3.88(3h,s,12-och3),3.80(1h,m,h-1),3.75(3h,s,6-och3),3.49(3h,s,6′-och3),3.36(3h,s,7-och3),2.66(3h,s,2′-nch3),2.42(3h,s,2-nch3)。

h-31¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.02(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-14′),6.98(1h,d,j＝8.0hz,h-13′),6.90(1h,d,j＝2.0hz,h-14),6.88(1h,d,j＝4.0hz,h-13),6.65(1h,s,h-10),6.55(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-11′),6.53(1h,s,h-5′),6.48(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-10′),6.33(1h,s,h-5),5.68(1h,s,h-8′),3.89(3h,s,12-och3),3.80(3h,s,6-och3),3.76(1h,d,j＝4.8hz,h-1′),3.44(3h,s,6′-och3),2.83(3h,s,2′-nch3),2.60(3h,s,2-nch3)。

h-32¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.42(1h,s,h-13),7.37(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.13(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.75(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-11′),6.52(1h,s,h-10),6.51(1h,s,h-5′),6.33(1h,s,h-5),6.29(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.85(1h,s,h-8′),3.99(3h,s,12-och3),3.81(2h,m,h-1′,1),3.72(3h,s,6-och3),3.38(3h,s,6′-och3),2.49(3h,s,2′-nch3),2.22(3h,s,2-nch3)。

h-33¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.42(1h,s,h-13),7.34(1h,d,j＝7.6hz,h-14′),7.30(1h,d,j＝3.2hz,h-13′),6.74(1h,d,j＝3.2hz,h-11′),6.60(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.40(1h,s,h-5),6.22(1h,m,h-10′),5.75(1h,s,h-8′),3.98(3h,s,12-och3),3.74(1h,m,h-1′),3.69(3h,s,6-och3),3.59(1h,m,h-1),3.53(3h,s,6′-och3),2.24(3h,s,2′-nch3),1.91(3h,s,2-nch3)。

h-34¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.37(1h,d,j＝8.0hz,h-14′),7.24(1h,s,h-13),7.17(1h,d,j＝6.8hz,h-13′),6.56(1h,m,h-11′),6.41(1h,s,h-10),6.34(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.03(1h,dd,j＝8.0,3.2hz,h-10′),5.80(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.63(3h,s,6-och3),3.39(3h,s,6′-och3),2.22(3h,s,2′-nch3),2.05(3h,s,2-nch3)。

h-35¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.77(1h,s,-conh-),7.56-8.07(5h,m,h-bz),7.37(1h,d,j＝8.0hz,h-14′),7.24(1h,s,h-13),7.17(1h,d,j＝6.8hz,h-13′),6.56(1h,m,h-11′),6.41(1h,s,h-10),6.34(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.03(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.80(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.96-3.67(3h,m,h-1′,1,3b),3.63(3h,s,6-och3),3.43(1h,s,h-3′b),3.39(3h,s,6′-och3),2.22(3h,s,2′-nch3),2.14(2h,m,h-15b,4a),2.05(3h,s,2-nch3)。

h-36¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.45(1h,s,h-13),7.43(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.17(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-13′),6.78(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),6.13(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.63(3h,s,6-och3),3.39(3h,s,6′-och3),2.22(3h,s,2′-nch3),2.05(3h,s,2-nch3)。

h-37¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):12.32(1h,s,h-s),7.81(1h,s,h-13),7.35(1h,dd,j＝1.6,8.2hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝2.5,8.2hz,h-13’),6.75(1h,s,h-10),6.68(1h,dd,j＝2.5,8.4hz,h-11’),6.52(1h,s,h-5’),6.43(1h,s,h-5),6.19(1h,dd,j＝1.7,8.4hz,h-10’),5.94(1h,s,h-8’),3.97(3h,s,12-och3),3.91(1h,dd,j＝5.9,10.6hz,h-1’),3.78(3h,s,6-och3),3.42(1h,m,h-1),3.38(3h,s,6′-och3),3.18(3h,s,7-och3),2.84(3h,s,2′-nch3),2.65(3h,s,2-nch3)。

h-38¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.55(2h,dd,j＝2.2,8.8hz,h-ph),7.35(1h,dd,j＝7.4,14.8hz,h-ph),7.18(2h,t,j＝8.0,15.2hz,h-ph),7.09(1h,d,j＝2.0hz,h-14′),7.05(1h,s,h-13),7.01(1h,dd,j＝2.8,8.0hz,h-13′),6.55(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-11′),6.46(1h,s,h-10),6.40(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.12(1h,dd,j＝2.0,8.8hz,h-10′),5.84(1h,s,h-8′),3.93(3h,s,12-och3),3.85(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.73(3h,s,6-och3),3.42(1h,m,h-15′b),3.35(3h,s,6′-och3),3.07(3h,s,7-och3),＝2.58(3h,s,2′-nch3),2.50(3h,s,2-nch3)。

h-39¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.78(1h,s,h-13),7.50(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14’),7.25(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-13’),6.75(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11’),6.66(1h,s,h-10),6.65(1h,s,h-5’),6.45(1h,s,h-5),6.24(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10’),6.02(1h,s,h-8’),4.00(3h,s,12-och3),3.82(1h,dd,j＝5.7,10.6hz,h-1′),3.79(3h,s,6-och3),3.48(1h,m,h-1),3.45(3h,s,14-so2-och3),3.20(3h,s,6′-och3),3.06(3h,s,7-och3),2.78(3h,s,2′-nch3),2.57(3h,s,2-nch3)。

h-40¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.45(1h,s,h-13),7.43(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.11(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-13′),6.86(1h,s,h-10),6.78(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.85(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.29(3h,s,6′-och3),3.28(3h,s,7-och3),2.64(3h,s,2′-nch3),2.21(3h,s,2-nch3).

h-41¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.36(1h,s,h-13),7.32(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-13′),6.78(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.85(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.29(3h,s,6′-och3),3.28(3h,s,7-och3),2.65(3h,s,2′-nch3),2.24(3h,s,2-nch3).

h-42¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.40(1h,dd,j＝1.6,6.4hz,h-14′),7.23(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-13′),6.86(1h,s,h-14),6.85(1h,s,h-13),6.76(1h,s,h-10),6.74(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.37(1h,dd,j＝1.2,6.0hz,h-10′),5.78(1h,s,h-5),5.42(1h,s,h-8′),3.93(3h,s,12-och3),3.80(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.54(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.14(3h,m,6′-och3),2.62(3h,s,2′-nch3),2.20(3h,s,2-nch3)。

h-43¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.47(1h,s,h-13),7.41(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.35(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-13′),7.02(1h,s,h-10),6.77(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),4.03(3h,s,12-och3),3.86(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.29(3h,s,6′-och3),3.28(3h,s,7-och3),2.64(3h,s,2′-nch3),2.25(3h,s,2-nch3)。

h-44¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.47(1h,s,h-13),7.41(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.35(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-13′),6.77(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),4.03(3h,s,12-och3),3.80(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.54(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.14(3h,m,6′-och3),2.62(3h,s,2′-nch3),2.20(3h,s,2-nch3)。

h-45¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.32(1h,s,14-so3h),7.47-7.78(5h,m,h-bz),7.34(2h,m,h-13′,14′),7.10(1h,s,h-13),6.87(1h,s,h-14),6.77(1h,m,h-11′),6.60(1h,s,h-10),6.44(1h,s,h-5′),6.39(1h,s,h-5),6.24(1h,m,h-10′),5.57(1h,s,h-8′),3.92(3h,s,12-och3),3.69(3h,s,6-och3),3.55(3h,m,h-1′,1,4b),3.48(3h,s,6′-och3),3.14(3h,m,6′-och3),2.62(3h,s,2′-nch3),2.20(3h,s,2-nch3)。

h-46¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.37-7.66(5h,m,h-bz),7.34(2h,m,h-13′,14′),7.10(1h,s,h-13),7.06(1h,s,h-14),6.77(1h,m,h-11′),6.60(1h,s,h-10),6.44(1h,s,h-5′),6.39(1h,s,h-5),6.24(1h,m,h-10′),5.57(1h,s,h-8′),3.92(3h,s,12-och3),3.69(3h,s,6-och3),3.55(3h,m,h-1′,1,4b),3.49(3h,s,6′-och3),3.17(3h,s,2′-nch3),2.68(2h,m,h-15b,4a),2.46(3h,s,2-nch3)。

h-47¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.37-7.66(5h,m,h-bz),7.34(2h,m,h-13′,h-14′),7.10(1h,s,h-13),6.77(1h,m,h-11′),6.60(1h,s,h-10),6.44(1h,s,h-5′),6.39(1h,s,h-5),6.24(1h,m,h-10′),5.57(1h,s,h-8′),3.92(3h,s,12-och3),3.69(3h,s,6-och3),3.55(3h,m,h-1′,1,4b),3.48(3h,s,6′-och3),3.20(3h,s,2′-nch3),2.58(2h,m,h-15b,4a),2.17(3h,s,2-nch3)。

h-48¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.35(1h,dd,j＝1.6,6.4hz,h-14′),7.14(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-13′),6.86(2h,m,h-13,h-14),6.80(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.28(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-10′),5.95(1h,s,h-8′),3.93(3h,s,12-och3),3.82(1h,m,h-1′),3.28(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.00(3h,s,6-och3),2.85(1h,m,h-15′b),2.73(3h,m,6′-och3),2.50(3h,m,2′-nch3),2.15(3h,s,2-nch3)。

h-49¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.36(1h,dd,j＝2.4,8.4hz,h-14′),7.08(1h,m,h-13,h-14),7.02(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-13′),6.85(1h,dd,j＝2.8,8.0hz,h-11′),6.55(1h,s,h-10),6.53(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-10′),5.93(1h,s,h-8′),3.85(3h,s,12-och3),3.50(1h,m,h-1′),3.15(1h,d,j＝3.2hz,h-1),2.80(3h,s,6-och3),2.63(1h,m,h-15′b),2.48(3h,m,6′-och3),2.35(3h,m,2′-nch3),2.11(3h,s,2-nch3)。

h-50¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.41(1h,s,h-13),7.36(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-14′),7.12(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-13′),6.75(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-11′),6.55(1h,s,h-10),6.52(1h,s,h-5′),6.28(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-10′),6.01(1h,s,h-8′),3.98(3h,s,12-och3),3.93(1h,m,h-1′),3.73(3h,s,6-och3),3.68(1h,d,j＝2.0hz,h-1),3.45(1h,m,h-15′b),3.37(3h,m,6′-och3),3.19(3h,m,2′-nch3),2.65(3h,s,2-nch3)。

h-51¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.43(1h,s,h-13),7.41(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-14′),7.16(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-13′),6.78(1h,dd,j＝2.0,6.4hz,h-11′),6.51(1h,s,h-5′),6.32(1h,dd,j＝1.6,6.4hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.92(1h,m,h-1′),3.71(3h,s,6-och3),3.67(1h,s,h-1),3.42(1h,m,h-15′b),3.27(3h,m,6′-och3),2.64(3h,m,2′-nch3),2.21(3h,s,2-nch3)。

h-52¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.41(1h,s,h-13),7.36(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.11(1h,dd,j＝2.4,8.0hz,h-13′),6.75(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.55(1h,s,h-10),6.49(1h,s,h-5′),6.35(1h,s,h-5),6.24(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-10′),6.04(1h,s,h-8′),3.98(3h,s,12-och3),3.85(1h,m,h-1′),3.72(3h,s,6-och3),3.66(1h,s,h-1),3.42(1h,m,h-15′b),3.45(3h,s,6′-och3),3.11(3h,s,7-ch3),2.59(3h,s,2′-nch3),2.32(3h,s,2′-nch3)。

h-53¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):12.31(1h,s,14-so3h),7.83(1h,s,h-13),7.32(1h,dd,j＝2.0,8.4hz,h-14′),7.11(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-13′),6.77(1h,s,h-10),6.67(1h,dd,j＝2.8,8.4hz,h-11′),6.50(1h,s,h-5′),6.39(1h,s,h-5),6.24(1h,dd,j＝1.6,6.8hz,h-10′),5.97(1h,s,h-8′),3.98(3h,s,12-och3),3.90(1h,m,h-1′),3.81(3h,s,6-och3),3.36(3h,s,6′-och3),3.23(1h,m,h-15′b),2.79(3h,s,2′-nch3),2.64(3h,s,2′-nch3)。

h-54¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.38(1h,dd,j＝1.6,8.0hz,h-14′),7.16(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-13′),7.08(1h,s,h-13),6.86(1h,dd,j＝2.4,8.8hz,h-11′),6.57(1h,s,h-5′),6.56(1h,s,h-5′),6.35(1h,dd,j＝1.6,6.4hz,h-10′),6.03(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.85(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.29(3h,s,6′-och3),3.28(3h,s,7-och3),2.64(3h,s,2′-nch3),2.21(3h,s,2-nch3)。

h-55¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.41(1h,dd,j＝2.0,8.0hz,h-14′),7.14(1h,dd,j＝2.0,6.8hz,h-13′),7.08(1h,s,h-13),6.86(1h,dd,j＝2.4,8.8hz,h-11′),6.57(1h,s,h-5′),6.56(1h,s,h-5′),6.35(1h,dd,j＝1.6,6.4hz,h-10′),6.03(1h,s,h-8′),4.00(3h,s,12-och3),3.92(1h,d,j＝10.0hz,h-1′),3.78(1h,dd,j＝5.6,11.2hz,h-1),3.71(3h,s,6-och3),3.45(1h,m,h-15′b),3.29(3h,s,6′-och3),3.28(3h,s,7-och3),2.80(3h,s,2′-nch3),2.17(3h,s,2-nch3).

h-57¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.54(10h,m,2″(-o-ph)2),7.30(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.25(1h,s,h-13),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.47(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.26(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.94(3h,s,21-och3),3.83(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.72(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.33(3h,s,18′-och3),3.09(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.58(3h,s,16′-och3),2.49(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.32(3h,s,16-och3).

h-58¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.94(5h,m,2″-ph),7.49(5h,m,2″-ph′),7.24(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.14(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.87(1h,s,h-13),6.51(1h,s,h-10),6.48(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.44(1h,s,h-5′),6.20(1h,s,h-5),6.07(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.83(1h,s,h-8′),3.77(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.70(3h,s,21-och3),3.59(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.33(3h,s,18′-och3),3.04(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.58(3h,s,16′-och3),2.32(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.08(3h,s,16-och3).

h-59¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.45(1h,s,h-6″),7.35(2h,s,h-5″,h-7″),7.34(2h,s,h-4″,h-8″),7.30(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.29(1h,s,h-13),7.18(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.60(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,21-och3),3.93(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.72(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),,2.54(3h,s,16-och3),2.51(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.25(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-60¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.39(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.28(2h,dd,j＝4.0,12.0hz,h-6″,h-8″),7.25(2h,dd,j＝4.0,12.0hz,h-5″,h-9″),7.13(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.92(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.74(1h,s,h-13),6.71(1h,s,h-10),6.54(1h,s,h-5),6.38(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.24(1h,s,h-5′),5.97(1h,s,h-8′),3.95(1h,d,j＝8.0hz,h-1),3.91(3h,s,21-och3),3.77(1h,dd,j＝8.0,16.0hz,h-1′),3.71(3h,s,18-och3),3.60(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.20(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.18(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.64(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.18(3h,s,16-och3).

h-61¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.52(1h,s,h-13),7.29(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.19(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.14(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,21-och3),3.93(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.72(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),,2.54(3h,s,16-och3),2.51(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.25(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α),2.15(2h,m,h-5″),1.68(2h,m,h-9″),1.60(1h,m,h-7″),2.24(2h,m,h-6″),2.21(2h,m,h-8″).

h-63¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.48(1h,s,h-13),7.29(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.19(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.59(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5),6.30(1h,s,h-5′),6.31(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.13(1h,m,h-9″b),5.88(1h,s,h-8′),5.61(1h,m,h-9″a),4.33(2h,t,j＝4.0,8.0hz,h-4″ch2),4.26(2h,t,j＝4.0,8.0hz,h-5″ch2),3.95(1h,d,j＝8.0hz,h-1),3.91(3h,s,21-och3),3.77(1h,dd,j＝8.0,16.0hz,h-1′),3.71(3h,s,18-och3),3.60(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.20(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.18(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.64(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.18(3h,s,16-och3),1.95(3h,m,h-10″-ch3).

h-64¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.51(1h,s,h-13),7.30(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.55(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5),6.30(1h,s,h-5′),6.14(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.88(1h,s,h-8′),3.95(1h,d,j＝8.0hz,h-1),3.92(3h,s,21-och3),3.82(1h,dd,j＝8.0,16.0hz,h-1′),3.76(3h,s,18-och3),3.60(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.20(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.49(3h,s,16-och3),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α).

h-65¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.53(1h,s,h-13),7.28(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.19(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.57(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.46(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,21-och3),3.93(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.72(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),,2.54(3h,s,16-och3),2.51(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.25(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α),1.40(9h,s,h-3″c(ch3)3).

h-66¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.47(1h,s,h-13),7.31(2h,d,j＝8.0hz,h-5″,h-7″)7.35(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),7.12(2h,d,j＝8.0hz,h-4″,h-8″),6.61(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.15(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.96(3h,s,21-och3),3.82(1h,m,h-3β),3.69(3h,s,18-och3),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.34(3h,s,18′-och3),3.11(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.65(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.47(3h,s,16-och3),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.31(3h,s,7″-ch3).

h-67¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.45(1h,d,j＝8.0hz,h-6″),7.43(1h,d,j＝4.0hz,h-8″),7.31(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),7.18(1h,dd,j＝4.0,12.0hz,h-5″),7.16(1h,dd,j＝4.0,12.0hz,h-5″),6.61(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.38(1h,s,h-13),6.30(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.96(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.93(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.48(3h,s,16-och3).

h-68¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):8.19(1h,s,h-5″),8.17(1h,s,h-7″),7.60(1h,s,h-4″),7.58(1h,s,h-8″),7.43(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.60(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.59(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.93(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.09(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.53(3h,s,16-och3).

h-69¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.73(1h,d,j＝4.0hz,h-7″),7.64(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-8″),7.41(1h,d,j＝8.0hz,h-4″),7.38(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.61(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.93(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.09(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.53(3h,s,16-och3).

h-70¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.44(1h,s,h-13),7.37(1h,m,h-5″),7.36(1h,m,h-7″),7.31(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),7.01(2h,m,h-4″,h-8″),6.61(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.95(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-1′),3.93(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.35(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.32(3h,s,16-och3),2.22(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-71¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.52(1h,m,h-4″),7.45(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.28(1h,s,h-6″),7.20(1h,s,h-7″),7.20(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),7.01(1h,m,h-8″),6.61(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.30(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.95(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-1′),3.93(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.49(3h,s,16-och3),2.35(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.22(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-72¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.55(4h,m,h-4″,h-5″,h-7″,h-8″),7.45(1h,s,h-13),7.31(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.21(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.61(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.59(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.31(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.94(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.52(3h,s,16-och3).

h-73¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.44(1h,s,h-13),7.32(5h,m,5″-ph),7.29(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.51(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.28(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.87(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.34(3h,s,18′-och3),3.09(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.31(3h,s,16-och3).

h-74¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.92(3h,m,h-8″，h-9″，h-10″),7.68(1h,d,j＝5.0hz,h-7″),7.57(1h,s,h-13),7.53(3h,m,h-5″，h-6″，h-7″),7.31(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.22(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.63(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.59(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.24(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.92(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.34(3h,s,18′-och3),3.09(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.29(3h,s,16-och3).

h-75¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.48(1h,s,h-13),7.33(1h,m,h-5″),7.31(1h,m,h-9″),7.29(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.88(1h,m,h-6″),6.86(1h,m,h-8″),6.61(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.57(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.94(3h,s,21-och3),3.79(3h,s,6″-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.44(3h,s,16-och3).

h-76¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.48(1h,s,h-13),7.30(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.28(1h,s,h-5″),7.21(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),7.20(1h,m,h-7″),7.18(1h,m,h-9″),6.87(1h,m,h-8″),6.61(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.47(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.16(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.90(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.94(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.47(3h,s,6″-ch3),2.35(3h,s,16-och3).

h-77¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.50(1h,s,h-13),7.28(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.58(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.13(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.87(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.94(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.35(3h,s,18′-och3),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.58(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.46(3h,s,16-och3),2.01(1h,m,h-4″),1.64(4h,m,5″-2h,8″-2h),1.37(4h,m,6″-2h,7″-2h).

h-79¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.35(1h,s,h-13),7.28(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.19(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.59(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.58(1h,s,h-10),6.45(1h,s,h-5′),6.29(1h,s,h-5),6.11(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),5.86(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝20.0hz,h-1),3.91(3h,s,21-och3),3.73(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.0,15.0hz,h-15′α),3.34(3h,s,18′-och3),3.08(3h,s,19-och3),3.03(6h,s,3″(-ch3)2),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.59(3h,s,16′-och3),2.56(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.42(3h,s,16-och3).

h-82¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.28(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.20(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.57(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.52(1h,s,h-13),6.47(1h,s,h-10),6.37(1h,s,h-5),6.30(1h,s,h-5′),6.15(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),5.89(1h,s,h-8′),3.92(1h,d,j＝8.0hz,h-1),3.89(3h,s,21-och3),3.77(1h,dd,j＝8.0,16.0hz,h-1′),3.75(3h,s,18-och3),3.60(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.38(3h,s,18′-och3),3.20(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.18(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.61(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.33(3h,s,16-och3).

h-84¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):8.05(1h,d,j＝5.0hz,h-8″),7.84(1h,s,h-5″),7.82(1h,s,h-7″),7.72(1h,m,h-6″),7.36(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.08(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.82(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.63(1h,s,h-13),6.54(1h,s,h-10),6.51(1h,s,h-5′),6.34(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),6.29(1h,s,h-5),5.97(1h,s,h-8′),3.96(3h,s,21-och3),3.93(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.72(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),,2.54(3h,s,16-och3),2.51(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.25(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-85¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.33(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.13(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.82(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.64(1h,s,h-13),6.57(1h,s,h-10),6.49(1h,s,h-5′),6.37(1h,s,h-3″),6.28(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.25(1h,s,h-5),5.95(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.95(3h,s,21-och3),3.82(1h,m,h-3β),3.72(3h,s,18-och3),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.36(3h,s,18′-och3),3.08(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.60(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.46(3h,s,16-och3),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.24(6h,s,h-5″,h-6″).

h-86¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):8.26(2h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-5″,h-7″)7.34(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′)7.20(2h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-4″,h-8″),7.17(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.81(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.72(1h,s,h-13),6.66(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.25(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.19(1h,s,h-5),5.95(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.91(3h,s,21-och3),3.82(1h,m,h-3β),3.69(3h,s,18-och3),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.33(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.64(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.41(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α),2.13(3h,s,16-och3).

h-87¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):8.24(1h,m,h-4″),8.12(1h,d,j＝8.0hz,h-6″),7.60(1h,m,h-8″),7.47(1h,t,j＝8.0,16.0hz,h-6″),7.34(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.18(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.81(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.72(1h,s,h-13),6.66(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.25(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.20(1h,s,h-5),5.95(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.96(3h,s,21-och3),3.82(1h,m,h-3β),3.69(3h,s,18-och3),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.34(3h,s,18′-och3),3.11(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.65(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.13(3h,s,16-och3),1.91(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α).

h-88¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.44(2h,s,h-5″,h-7″),7.36(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.10(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.89(1h,s,h-13),6.87(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.61(1h,s,h-10),6.51(1h,s,h-5′),6.36(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),6.27(1h,s,h-5),5.99(1h,s,h-8′),3.95(3h,s,21-och3),3.93(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.75(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.21(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.65(3h,s,16′-och3),2.35(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.24(3h,s,16-och3),2.04(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-89¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):8.20(1h,s,h-4″),8.18(1h,s,h-8″),7.33(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.16(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),7.00(1h,s,h-5″),6.99(1h,s,h-7″),6.83(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.73(1h,s,h-13),6.64(1h,s,h-10),6.48(1h,s,h-5′),6.26(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),6.19(1h,s,h-5),5.96(1h,s,h-8′),3.95(3h,s,21-och3),3.91(3h,s,6″-och3),3.83(1h,dd,j＝7.0,14.0hz,h-1′),3.75(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.21(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.65(3h,s,16′-och3),2.35(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.16(3h,s,16-och3),2.04(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α).

h-92¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.94(1h,d,j＝8.0hz,h-5″),7.65(1h,d,j＝4.0hz,h-6″),7.40(1h,dd,j＝4.0,12.0hz,h-7″),7.36(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.07(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.82(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.54(1h,s,h-13),6.51(1h,s,h-10),6.40(1h,s,h-5′),6.34(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.30(1h,s,h-5),5.95(1h,s,h-8′),4.03(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.76(3h,s,21-och3),3.70(3h,s,18-och3),3.82(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.21(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.63(3h,s,16′-och3),2.51(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.25(3h,s,16-och3),1.91(1h,dd,j＝5.2,16.0hz,h-4α).

h-93¹h-nmr(cdcl3,500mhz)δ(ppm):7.69(1h,s,h-4″),7.68(1h,s,h-8″),7.26(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-14′),7.22(1h,s,h-5″),7.23(1h,s,h-7″),6.99(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-13′),6.71(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-11′),6.40(1h,s,h-13),6.41(1h,s,h-10),6.25(1h,s,h-5′),6.23(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-10′),6.20(1h,s,h-5),5.84(1h,s,h-8′),3.79(1h,dd,j＝5.0,10.0hz,h-1′),3.66(3h,s,21-och3),3.58(3h,s,18-och3),3.73(1h,s,h-1),3.52(1h,m,h-3β),3.43(1h,m,h-3′α),3.26(3h,s,18′-och3),3.24(1h,dd,j＝7.0,16.0hz,h-15′α),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.87(1h,s,nh),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.53(3h,s,16′-och3),2.35(1h,d,j＝17.0hz,h-15b),2.34(3h,s,16-och3),2.22(1h,dd,j＝6.5,20.0hz,h-4α),2.15(3h,s,6″-ch3).

h-95¹h-nmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):9.29(1h,d,j＝8.0hz,h-4″),8.64(1h,d,j＝8.0hz,h-6″),8.12(1h,d,j＝8.0hz,h-10″),7.94(1h,d,j＝8.0hz,h-5″),7.60(3h,m,h-7″,h-8″,h-9″),7.37(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-14′),7.19(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-13′),6.86(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-11′),6.82(1h,s,h-13),6.69(1h,s,h-10),6.49(1h,s,h-5′),6.28(1h,dd,j＝4.0,8.0hz,h-10′),6.14(1h,s,h-5),5.98(1h,s,h-8′),3.98(1h,d,j＝16.0hz,h-1),3.94(3h,s,21-och3),3.74(3h,s,18-och3),3.72(1h,m,h-3β),3.45(1h,m,h-3′α),3.40(1h,dd,j＝5.6,12.8hz,h-15′α),3.37(3h,s,18′-och3),3.10(3h,s,19-och3),2.97(1h,m,h-4′α),2.92(1h,m,h-4β),2.89(1h,m,h-3α),2.86(1h,m,h-3′β),2.79(1h,m,h-15′b),2.72(1h,m,h-4′β),2.68(1h,m,h-15a),2.66(3h,s,16′-och3),2.49(1h,d,j＝13.6hz,h-15b),2.16(3h,s,16-och3).

從前述中可以理解，盡管為了示例性說明的目的描述了本申請的具體實施方案，但是在不偏離本申請的精神和范圍的條件下，本領(lǐng)域所述技術(shù)人員可以作出各種變形或改進(jìn)。這些變形或修改都應(yīng)落入本申請所附權(quán)利要求的范圍。