本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體為一種非天然色氨酸衍生物的合成制備方法。
背景技術(shù)：
色氨酸在醫(yī)藥、食品、飼料等方面具有廣泛的用途。L-色氨酸是人體必須的氨基酸，其在人體中的生理作用早為人們所知。而D-色氨酸由于其顯著的生理特性，被用來合成多種多肽藥物，在醫(yī)藥方面正發(fā)揮著越來越重要的作用。
色氨酸及其衍生物的合成方法很多，主要是從吲哚出發(fā)，經(jīng)過3-吲哚醛，再與馬尿酸、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲等物質(zhì)進(jìn)行縮合；縮合物經(jīng)還原、水解得到色氨酸。另一種合成方法為，由蘆竹堿與胺基或硝基取代的丙二酸酯縮合,縮合物經(jīng)脫羧、還原、水解制得色氨酸，所用原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)條件苛刻，步驟冗長。
因此對(duì)于非天然色氨酸衍生物合成方法的研究具有重要的意義，需要改進(jìn)現(xiàn)有合成非天然色氨酸衍生物的方法，以解決上述問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于，提供一種合成非天然色氨酸衍生物的新方法。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是，現(xiàn)有技術(shù)中非天然色氨酸衍生物的合成步驟多，原料價(jià)格高，反應(yīng)條件苛刻。
下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作具體說明。
本發(fā)明所述的非天然色氨酸衍生物結(jié)構(gòu)式如式(A)所示，其中R為4位、5位或6位取代的鹵素、甲氧基或氰基；更優(yōu)選的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
本發(fā)明的制備方法采用吲哚的衍生物為原料，與疊氮乙酸乙酯反應(yīng)得到中間體，用堿水解后，再經(jīng)過鈀碳還原得目標(biāo)化合物。吲哚的衍生物結(jié)構(gòu)式如式(B)：
吲哚的衍生物在4位、5位或6位被鹵素、甲氧基或氰基取代；優(yōu)選為，在4位被甲氧基取代，在5位被氟、氯、溴或氰基取代，在6位被氟、氯或溴取代。即，R為4位、5位或6位取代的鹵素、甲氧基或氰基；更優(yōu)選的，R＝5-F、5-Cl，5-Br、5-CN、6-F、6-Cl、6-Br或4-OCH3。
所述非天然色氨酸衍生物的合成路線如下：
上述非天然色氨酸衍生物制備方法包括如下步驟：
(1)吲哚的衍生物與2-疊氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸鉍溶解于有機(jī)溶劑，除氧、在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下反應(yīng)2～6小時(shí)；反應(yīng)完全后淬滅反應(yīng)，萃取反應(yīng)液，取有機(jī)相洗滌干燥，得到粗產(chǎn)品化合物2；吲哚的衍生物與2-疊氮丙烯酸乙酯、三氟甲基磺酸鉍的摩爾比為2：0.9～1.1：0.02～0.1，更優(yōu)選為1：1～1.05：0.04～0.08；
(2)化合物2溶解于醇，滴加堿溶液，繼續(xù)反應(yīng)1.5～5小時(shí)，反應(yīng)完全后濃縮去除醇，萃取反應(yīng)液，取水相調(diào)節(jié)pH至4～5，過濾取固體，得到粗產(chǎn)品化合物3；化合物2和堿的摩爾比為1：2.5～4，更優(yōu)選為1：3～3.5；所述的堿為KOH或NaOH。
(3)化合物3溶解于醇，加入鈀碳催化劑，通入氫氣(1atm)反應(yīng)6～10小時(shí)，反應(yīng)完全后過濾取濾液，濃縮重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。鈀碳催化劑的用量為化合物3的3wt％～12wt％，優(yōu)選為5wt％；鈀碳催化劑中，鈀的含量為5wt％～15wt％，優(yōu)選為10wt％。
優(yōu)選的，步驟(1)所述有機(jī)溶劑為乙腈。
優(yōu)選的，步驟(2)中，所述的醇優(yōu)選為甲醇。
優(yōu)選的，步驟(3)中，所述的醇優(yōu)選為甲醇或乙醇。
優(yōu)選的，步驟(1)～(3)的反應(yīng)在室溫、常壓(1atm)下進(jìn)行。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：
(1)本發(fā)明通過設(shè)計(jì)新的合成路線，提供了一種制備非天然色氨酸衍生物的新方法，總收率約50％。
(2)本發(fā)明所用的的原料和試劑均市售可得，起始原料成本低，；原料易得、反應(yīng)條件溫和，選擇性高，后處理具有很好的可操作性，收率較高，并且容易放大生產(chǎn)，更為環(huán)保，大幅度降低成本。
具體實(shí)施方式
以下通過具體實(shí)施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。所用的原料和實(shí)際均為市售產(chǎn)品。
實(shí)施例1
5-溴-DL-色氨酸的反應(yīng)合成路線如下：
(1)化合物2的制備
將5-溴-吲哚即化合物1(200g，1.02mol)、2-疊氮丙烯酸乙酯(151.01g，1.07mol)，三氟甲基磺酸鉍(33.5g，0.05mol)溶解在1200ml的乙腈中，室溫反應(yīng)3小時(shí)，TCL檢測反應(yīng)完全后，用水淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯600ml*2萃取2次，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，然后加無水硫酸鈉干燥，濃縮有機(jī)相，得到粗產(chǎn)品化合物2(292.3g)，收率約為85％。
(2)化合物3的制備
將上步得到的化合物3(250g，約0.74mol)溶解在1500ml的甲醇中，然后滴加KOH(124.56，2.22mol)的水溶液(1mol/L)，滴加完畢后室溫反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)完全后，濃縮掉大部分甲醇，然后乙酸乙酯600ml萃取一次，水相用HCl水溶液(1mol/L)調(diào)節(jié)的PH值至4-5，此時(shí)析出最多的粗產(chǎn)品化合物3，過濾然后真空干燥，得到粗產(chǎn)品化合物3(183.0g)，收率約為80％。
(3)化合物4的制備
將化合物3(150g，約0.48mol)溶解到750ml的甲醇中，加入10％的Pd/C(7.5g)，氫氣置換3次，氫氣常壓(1atm)下、室溫反應(yīng)8小時(shí)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，過濾反應(yīng)液，濃縮濾液，并真空干燥后得到產(chǎn)品化合物4(101.9g)，收率約為75％。1H NMR(400MHz,D20)δ7.16(s,1H),6.54(s,3H),3.01(s,1H),2.57(s,1H),2.29(s,1H).
分別用6-氯-吲哚、4-甲氧基-吲哚和5-氰基-吲哚代替實(shí)施例1中的5-溴-甲氧基-吲哚，其他反應(yīng)條件不變，獲得相應(yīng)的非天然色氨酸衍生物?？偸章?5％～55％。產(chǎn)物及其1H NMR譜圖如表1所示。
表1