本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

Bruton酪氨酸激酶(Bruton Tyrosine kinase,BTK)是一種非受體酪氨酸激酶，屬于Tec家族成員，主要表達(dá)于B細(xì)胞，是B細(xì)胞信號(hào)通路的重要因子，影響機(jī)體內(nèi)B細(xì)胞的發(fā)育與成熟。在免疫系統(tǒng)中，B細(xì)胞可以識(shí)別抗原，向T細(xì)胞遞呈抗原，協(xié)助T細(xì)胞激活；B細(xì)胞還可以制造自身抗體(RF，CCP)和分泌炎癥因子(IL-6，IFN，TNF)加速疾病進(jìn)程。BTK是B細(xì)胞行使免疫功能的關(guān)鍵因子，對(duì)B細(xì)胞的分化、發(fā)育、增殖、凋亡過程極為重要，抑制BTK能有效阻滯惡性B細(xì)胞的遷移和粘附，并導(dǎo)致B細(xì)胞的凋亡，因此BTK是B細(xì)胞相關(guān)腫瘤如血液瘤和淋巴瘤的有效靶點(diǎn)。BTK在炎癥反應(yīng)中也扮演重要的角色，與人中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能均有關(guān)聯(lián)。此外，BTK還參與過敏反應(yīng)的過程，在肥大細(xì)胞參與的IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中行使主要功能。2013年11月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的小分子BTK抑制劑Ibrutinib上市，Ibrutinib還被相繼批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血癥(CLL)和Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)。根據(jù)Thomson Pharma數(shù)據(jù)庫信息，截止2015年底，多種結(jié)構(gòu)類型的小分子BTK抑制劑已在研發(fā)，與BTK靶點(diǎn)治療藥物有關(guān)的國際PCT專利申請(qǐng)數(shù)量有近100件，其中進(jìn)入中國的申請(qǐng)有近40件。目前處于臨床II期有4個(gè)(分別為Spebrutinib(CC-292，AVL-292)，ONO-4059,ACP-196和HM-71224)；處于臨床I期有3個(gè)(MSC-2364447,PRN1008和BGB-3111)，結(jié)構(gòu)信息均未知。另外還有多個(gè)被廣泛報(bào)道的化合物，如RN-486,CGI-1746和GC-0834。BTK對(duì)B細(xì)胞的發(fā)育和生物功能的作用至關(guān)重要，開發(fā)BTK抑制劑將能有效治療血液瘤，淋巴瘤以及自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多樣性硬化癥，以及紅斑狼瘡)。但是目前BTK抑制劑的價(jià)值并未被完全開發(fā)，且臨床適應(yīng)癥較為狹窄，因此需要繼續(xù)研發(fā)高選擇性,高生物活性，低毒性的BTK抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物及其醫(yī)藥用途，用于一類結(jié)構(gòu)新穎的BTK不可逆抑制劑，且通過對(duì)BTK激酶活性及BTK激酶的選擇性的測(cè)定，證實(shí)化合物對(duì)BTK激酶活性具有明顯的不可逆抑制作用，對(duì)BTK的抑制具有明顯的選擇性，通過對(duì)白血病細(xì)胞系的體外細(xì)胞增殖測(cè)定，顯示本發(fā)明公開的化合物對(duì)白血病細(xì)胞具有不同的抑制作用。經(jīng)測(cè)定，該類化合物還對(duì)膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎(rCIA)模型有較好的抗關(guān)節(jié)炎活性。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)如下所示：

其中：X選自O(shè)，NH；Y選自CH，N；Ring A選自

進(jìn)一步，所述的化合物(I)的類似物如下：

一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物的制備方法，該化合物(I)的合成路線如下所示：

其中，X，Y，Ring A與通式(I)中的限定相同；

詳細(xì)步驟如下：

a)2-氰基吡咯與氫化鈉，氯胺以二甲基甲酰胺為溶劑在室溫下反應(yīng)24小時(shí)得化合物II；

b)：化合物II在氫氧化鉀的水溶液中室溫反應(yīng)12小時(shí)得化合物III；

c)：化合物III在吡啶為溶劑的條件下與二氧雜環(huán)乙烷，氯甲酸乙酯在110℃反應(yīng)2小時(shí)得化合物IV；

d)：化合物IV在乙醇為溶劑的條件下與乙醇鈉在80℃反應(yīng)2小時(shí)得化合物V；

e)：化合物V在二異丙基乙胺(DIPEA)為催化劑的條件下與三氯氧磷在120℃反應(yīng)48小時(shí)得化合物VI；

f)：化合物VI在甲醇，四氫呋喃為混合溶劑的條件下，經(jīng)碳酸鉀催化與化合物VII在50℃反應(yīng)10-18小時(shí)取代得化合物VIII；

g)：化合物VIII與4-(4-甲基哌嗪)苯胺在三氟乙酸，叔丁醇為溶劑的條件下在100℃反應(yīng)10-18小時(shí)得化合物IX；

h)：化合物IX在鋅粉，乙酸，甲醇，四氫呋喃的反應(yīng)條件下，室溫還原反應(yīng)24小時(shí)得化合物X；

i)：化合物X與丙烯酰氯在哌啶，四氫呋喃的溶劑體系下室溫反應(yīng)6-8小時(shí)得目標(biāo)產(chǎn)物I。

所述的一類吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物在制備治療關(guān)節(jié)炎或白血病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益的技術(shù)效果：

該類化合物是一類新的能夠作為BTK抑制劑的化合物，且通過對(duì)BTK激酶活性及BTK激酶的選擇性的測(cè)定，證實(shí)本發(fā)明公開的化合物對(duì)BTK激酶活性具有明顯的不可逆抑制作用，對(duì)BTK的抑制具有明顯的選擇性。通過對(duì)白血病細(xì)胞系的體外細(xì)胞增殖測(cè)定，顯示本發(fā)明公開的化合物對(duì)白血病細(xì)胞具有不同的抑制作用。經(jīng)測(cè)定，該類化合物還對(duì)膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎(rCIA)模型有較好的抗關(guān)節(jié)炎活性。因此，本發(fā)明化合物可用于制備治療關(guān)節(jié)炎或白血病的藥物。

附圖說明

圖1本發(fā)明代表化合物(5)對(duì)BTK及相關(guān)通路蛋白的抑制活性。

圖2本發(fā)明代表化合物(5)對(duì)BTK的抑制具有時(shí)間依賴性。

圖3膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎(rCIA)模型的體內(nèi)活性測(cè)定：(a)關(guān)節(jié)炎指數(shù)(b)體重指數(shù)(c)胸腺指數(shù)和(d)脾臟指數(shù)。

具體實(shí)施例

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步敘述。

實(shí)施例1

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(1)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.186-188℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.17(1H,s),9.02(1H,s),8.67(1H,s),7.15-7.34(2H,m),6.45-6.96(6H,m),6.64(1H,d),6.51(1H,m),6.17-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝15.6Hz),5.51(1H,d,J＝6.8Hz),4.43(2H,t),3.39(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.64(2H,m)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,100.8,86.6,58.5,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₆H₂₈N₈O[M+H]⁺,468.2386；found,468.2392.

實(shí)施例2

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(2)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.165-167℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.33(1H,s),9.25(1H,s),8.79(1H,s),7.19-7.38(2H,m),6.44-6.95(6H,m),6.66(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.02(1H,d,J＝12.5Hz),5.50(1H,d,J＝8.7Hz),3.46(4H,t),2.38(4H,t),2.26(3H,s)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,101.1,57.4,52.1,46.8；HRMS(ESI)calcd.for C₂₆H₂₈N₈O[M+H]⁺,468.2386；found,468.2392.

實(shí)施例3

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(3)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.170-172℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.29(1H,s),9.18(1H,s),8.82(1H,s),7.18-7.37(2H,m),6.44-6.95(6H,m),6.65(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.04(1H,d,J＝14.4Hz),5.53(1H,d,J＝9.8Hz),3.47(4H,t),2.80(4H,t),1.93(1H,s)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,142.8,139.7,136.8,131.2,129.9,128.6,126.9,122.8,118.2,113.7,111.9,110.3,108.2,101.1,53.8,45.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₆N₈O[M+H]⁺,454.2230；found,454.2235.

實(shí)施例4

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(4)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.195-197℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.31(1H,s),9.15(1H,s),8.70(1H,s),7.18-7.37(3H,m),6.70-6.93(4H,m),6.62(1H,d),6.53(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.03(1H,d,J＝13.8Hz),5.51(1H,d,J＝6.4Hz),4.14(2H,t),3.07(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.64(2H,m)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,86.6,58.5,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₇N₉O[M+H]⁺,469.2339；found,469.2343.

實(shí)施例5

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(5)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.172-174℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.26(1H,s),9.18(1H,s),8.82(1H,s),7.16-7.35(3H,m),6.72-6.95(4H,m),6.62(1H,d),6.51(1H,m),6.16-6.25(2H,m),6.04(1H,d,J＝15.8Hz),5.51(1H,d,J＝9.0Hz),3.17(4H,t),2.38(4H,t),2.27(3H,s)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,57.3,52.2,46.7；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₇N₉O[M+H]⁺,469.2339；found,469.2342.

實(shí)施例6

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(6)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.164-166℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.08(1H,s),8.91(1H,s),8.78(1H,s),7.18-7.38(3H,m),6.73-6.96(4H,m),6.64(1H,d),6.50(1H,m),6.14-6.23(2H,m),6.03(1H,d,J＝10.2Hz),5.53(1H,d,J＝6.8Hz),3.19(4H,t),2.80(4H,t),1.92(1H,t)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,161.6,149.5,143.8,142.8,136.8,135.4,134.6,131.2,129.9,126.9,122.8,118.2,113.3,111.9,110.3,108.2,101.1,51.2,45.8；HRMS(ESI)calcd.for C₂₄H₂₅N₉O[M+H]⁺,455.2182；found,455.2182.

實(shí)施例7

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(7)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.188-190℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.26(1H,s),9.15(1H,s),7.16-7.32(4H,m),6.44-6.69(3H,m),6.62(1H,d),6.45(1H,m),6.09-6.21(2H,m),6.03(1H,d,J＝12.5Hz),5.52(1H,d,J＝7.4Hz),4.47(2H,t),3.39(2H,t),2.39(2H,s),2.27(3H,s),1.65(2H,m)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.4,113.8,110.6,107.2,86.7,58.6,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₆H₂₇N₇O₂[M+H]⁺,469.2226；found,469.2230.

實(shí)施例8

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(8)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.176-178℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.05(1H,s),9.12(1H,s),7.18-7.35(4H,m),6.44-6.70(3H,m),6.67(1H,d),6.48(1H,m),6.10-6.22(2H,m),6.04(1H,d,J＝11.9Hz),5.51(1H,d,J＝7.7Hz),3.47(4H,t),2.38(4H,t),2.29(3H,s)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,113.8,111.9,110.6,107.2,57.4,52.2,46.7；HRMS(ESI)calcd.for C₂₆H₂₇N₇O₂[M+H]⁺,469.2226；found,469.2231.

實(shí)施例9

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(9)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.182-184℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.08(1H,s),8.91(1H,s),7.15-7.33(3H,m),6.46-6.69(5H,m),6.65(1H,d),6.50(1H,m),6.14-6.25(2H,m),6.05(1H,d,J＝13.6Hz),5.52(1H,d,J＝7.9Hz),3.48(4H,s),2.80(4H,t),1.92(1H,t)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,113.7,111.9,110.6,107.2,54.2,45.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₅N₇O₂[M+H]⁺,455.2070；found,422.2075.

實(shí)施例10

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(10)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.196-198℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.21(1H,s),9.03(1H,s),7.18-7.34(4H,m),6.68-6.80(3H,m),6.64(1H,d),6.50(1H,m),6.13-6.25(2H,m),6.06(1H,d,J＝14.1Hz),5.55(1H,d,J＝10.2Hz),4.13(2H,s),3.10(2H,t),2.38(2H,t),2.27(3H,s),1.69(2H,m)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.6,107.2,86.7,58.6,57.8,42.4,19.9；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₆N₈O₂[M+H]⁺,470.2179；found,470.2185.

實(shí)施例11

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(11)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.191-193℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.18(1H,s),9.23(1H,s),7.16-7.33(4H,m),6.69-6.80(3H,m),6.62(1H,d),6.51(1H,m),6.11-6.23(2H,m),6.03(1H,d,J＝12.5Hz),5.54(1H,d,J＝7.4Hz),3.17(4H,t),2.39(4H,t),2.26(3H,s)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.1,161.7,155.6,145.3,143.8,137.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.6,107.2,57.3,52.1,46.8；HRMS(ESI)calcd.for C₂₅H₂₆N₈O₂[M+H]⁺,470.2179；found,470.2183.

實(shí)施例12

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪母核化合物BTK不可逆抑制劑化合物(12)的制備

白色結(jié)晶粉末，M.P.202-204℃.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.14(1H,s),9.12(1H,s),7.15-7.31(4H,m),6.68-6.79(3H,m),6.60(1H,d),6.49(1H,m),6.10-6.21(2H,m),6.02(1H,d,J＝11.6Hz),5.53(1H,d,J＝8.5Hz),3.68(4H,t),3.19(4H,t)；¹³C-NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:166.8,162.2,161.7,155.6,145.3,143.8,140.1,135.5,134.6,131.3,130.0,126.9,122.8,118.2,117.6,111.9,110.5,107.2,66.5,53.5；HRMS(ESI)calcd.for C₂₄H₂₃N₇O₃[M+H]⁺,487.1863；found,487.1869.

實(shí)施例13

本發(fā)明化合物對(duì)Ramos細(xì)胞和BTK激酶活性測(cè)試：

本發(fā)明合成的代表化合物1-12經(jīng)Ramos細(xì)胞和BTK激酶活性測(cè)試，結(jié)果見表1所示：

表1本發(fā)明化合物對(duì)Ramos細(xì)胞和BTK激酶的IC₅₀值

結(jié)論：本發(fā)明的化合物(5)對(duì)BTK激酶活性具有明顯的抑制作用，化合物(4)次之。

實(shí)施例14

本發(fā)明代表化合物的免疫印跡試驗(yàn)：

根據(jù)化合物對(duì)Ramos細(xì)胞和BTK激酶活性測(cè)試結(jié)果，選取上述活性較好的化合物(5)對(duì)BTK激酶及其相關(guān)的上(Syk)、下游(PLCγ2和ERK)信號(hào)通路磷酸化的抑制作用。結(jié)果如下圖1所示：

結(jié)論：結(jié)果表明化合物(5)能夠明顯的抑制BTK自身的磷酸化以及下游的PLCγ2和ERK的磷酸化水平(呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性)而對(duì)上游的Syk無影響。

Western blot實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，化合物(5)對(duì)BTK的抑制作用有明顯的時(shí)間依賴性，能夠與Ramos細(xì)胞中的BTK激酶發(fā)生不可逆的結(jié)合作用。如下圖2所示：

實(shí)施例15

本發(fā)明化合物對(duì)激酶的選擇性活性的測(cè)定：

選擇活性較好的6個(gè)化合物測(cè)試了激酶選擇性，結(jié)果見表2所示：

表2本發(fā)明化合物對(duì)激酶的選擇性活性的測(cè)定結(jié)果

結(jié)論：表2結(jié)果顯示化合物(5)對(duì)與BTK同源的ITK(Inducible T-cell Kinase，是T淋巴細(xì)胞中相應(yīng)的Tec家族激酶)抑制作用的IC₅₀值大于1μM，說明化合物(5)對(duì)BTK激酶的選擇性很高。

實(shí)施例16

本發(fā)明化合物對(duì)膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎(rCIA)模型的體內(nèi)活性測(cè)定：

造模：DAY0，取10ml不完全弗氏佐劑IFA和10ml膠原，于冰上用勻漿器進(jìn)行乳化，直至乳劑滴入水中不散。于大鼠尾巴皮內(nèi)多點(diǎn)注射，每只大鼠注射0.3ml乳劑，使皮膚表面形成局部鼓包。分組：觀察模型發(fā)病情況，發(fā)病后(約Day14)，測(cè)量各大鼠后兩肢體積，并對(duì)四肢進(jìn)行關(guān)節(jié)炎評(píng)分，記錄體重。挑選2分及以上的動(dòng)物分層隨機(jī)分成5組，每組8只，并標(biāo)記隨機(jī)分組。給藥及測(cè)量：根據(jù)以上組別給藥，持續(xù)14天。給藥期間每周兩次稱量大鼠體重，以足跖測(cè)量儀測(cè)量大鼠后肢足體積，并進(jìn)行評(píng)分。體重：各動(dòng)物體重分別與Day14的體重進(jìn)行比較計(jì)算，得RBW(相對(duì)體重)，計(jì)算各組平均值及SD，并作圖。脾臟與胸腺：摘取大鼠的胸腺和脾臟，用濾紙吸干殘血后，稱重(mg)，分別除以大鼠體重(g)，再乘以10，得到胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)。評(píng)分：計(jì)算各大鼠四肢評(píng)分之和，計(jì)算各組平均值及SD，并作圖。統(tǒng)計(jì)分析：動(dòng)物體重及足體積采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；關(guān)節(jié)炎評(píng)分采用STATA軟件對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，見圖3。其中NG(Normal group，對(duì)照組),MG p(Model grou，模型組)，LDG(Low-dose group，低劑量組，1mg/kg),MDG p(Middle-dose grou，中劑量組，3mg/kg),HDG(High-dose group，高劑量組，10mg/kg)。圖3，膠原誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎(rCIA)模型的體內(nèi)活性測(cè)定：(a)關(guān)節(jié)炎指數(shù)(b)體重指數(shù)(c)胸腺指數(shù)和(d)脾臟指數(shù)。

結(jié)論：通過弗氏佐劑與Ⅱ型骨膠原蛋白誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型評(píng)價(jià)了化合物(5)的抗關(guān)節(jié)炎效果，經(jīng)21天連續(xù)給藥。中等劑量(3mg/kg)和大劑量組(10mg/kg)給藥組從第6天和第8天開始顯著抑制關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。1mg/kg在15天開始至治療結(jié)束顯著抑制關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。