本發(fā)明涉及克唑替尼中間體、制備方法以及克唑替尼的制備方法，屬于化學(xué)制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
克唑替尼(Crizotinib)是目前最新、療效最好的治療漸變性淋巴瘤激酶陽性的局部晚期和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的藥物，由美國輝瑞公司研發(fā)。其化學(xué)名稱為：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。具有式(CZT-11)結(jié)構(gòu)：
美國輝瑞公司的專利申請US20060128724公布的合成方法：
該方法路線長，反應(yīng)過程中需要對中間體化合物5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶中的氨基進(jìn)行保護(hù)，需要上兩個BOC，浪費(fèi)原料；繼而用硼酸酯偶聯(lián)，脫BOC保護(hù)基得到3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，與4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基哌啶發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再經(jīng)脫BOC反應(yīng)得到克唑替尼。該路線需要經(jīng)過兩次脫BOC反應(yīng)，反應(yīng)復(fù)雜。路線中的兩次偶聯(lián)反應(yīng)均需要通過柱層析進(jìn)行提純，反應(yīng)周期長，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
專利WO2006021881中提供了一種(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成方法：
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮經(jīng)過硼氫化鈉還原得到消旋的1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，用醋酸酐酯化后應(yīng)用豬肝脂酶拆分得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯和(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇；(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇磺酸酯化并在醋酸鉀的作用下構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯；(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯用氫氧化鈉水解得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。路線中用到了價格昂貴的豬肝脂酶，反應(yīng)復(fù)雜，需要通過柱層析進(jìn)行提純，反應(yīng)周期長，同樣不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有工藝路線的缺陷，提供了一種克唑替尼及其中間體的制備方法，具體是具有式(CZT-5)結(jié)構(gòu)、式(CZT-9)結(jié)構(gòu)和式(CZT-11)結(jié)構(gòu)化合物的合成方案并得以實(shí)現(xiàn)。采用本發(fā)明的方法，避免了繁復(fù)的拆分環(huán)節(jié)，縮短了生產(chǎn)周期，簡化了純化方法，從而使得克唑替尼及其中間體的生產(chǎn)成本大幅降低。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
第一方面，本發(fā)明提供了一種克唑替尼中間體，其具有CZT-5所示的結(jié)構(gòu)：
第二方面，本發(fā)明提供了一種如前述的克唑替尼中間體的制備方法，其包括如下步驟：
A1、具有式(CZT-1)結(jié)構(gòu)的化合物在L-脯氨酸和還原劑作用下反應(yīng)，得到具有式(CZT-2)結(jié)構(gòu)的化合物；
A2、具有式(CZT-2)結(jié)構(gòu)的化合物與3-羥基-2-硝基吡啶發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，得到具有式(CZT-3)結(jié)構(gòu)的化合物；
A3、具有式(CZT-3)結(jié)構(gòu)的化合物用還原劑還原，得到具有式(CZT-4)結(jié)構(gòu)的化合物：
A4、具有式(CZT-4)結(jié)構(gòu)的化合物溴代，得到具有式(CZT-5)結(jié)構(gòu)的克唑替尼中間體：
作為優(yōu)選方案，步驟A1的反應(yīng)溫度為0℃，所述的還原劑為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋰鋁中的一種或者幾種；步驟A3中所述的還原劑為氫氣，三苯基膦，三甲基膦，三丁基膦，硼氫化鋰，硼氫化鉀、硼氫化鈉、四氫鋰鋁、鐵粉、鋅粉中的一種或者幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟A2的反應(yīng)溫度為25℃。
作為優(yōu)選方案，步驟A4的反應(yīng)溫度為-15～-10℃。
第三方面，本發(fā)明提供了另外一種克唑替尼中間體，其具有CZT-9所示的結(jié)構(gòu)：
第四方面，本發(fā)明提供了一種前述的克唑替尼中間體的制備方法，其包括如下步驟：
B1、具有式(CZT-6)結(jié)構(gòu)的化合物與甲基磺酰氯在堿的作用下反應(yīng)，得到具有式(CZT-7)結(jié)構(gòu)的化合物：
B2、具有式(CZT-7)結(jié)構(gòu)的化合物和4-溴吡唑在堿作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到具有式(CZT-8)結(jié)構(gòu)的化合物：
B3、具有式(CZT-8)結(jié)構(gòu)的化合物用連硼酸頻那醇酯和格式試劑反應(yīng)，得到具有式(CZT-9)結(jié)構(gòu)的克唑替尼中間體：
作為優(yōu)選方案，步驟B2中所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種。
作為優(yōu)選方案，步驟B3中所述的甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂中的一種。
第五方面，本發(fā)明提供了一種制備克唑替尼的方法，其包括如下步驟：
C1、具有式(CZT-5)結(jié)構(gòu)和式(CZT-9)結(jié)構(gòu)的化合物在催化劑和堿的作用下發(fā)生鈴木反應(yīng)，得到具有式(CZT-10)結(jié)構(gòu)的化合物：
C2、具有式(CZT-10)結(jié)構(gòu)的化合物用酸脫保護(hù)，得到具有式(CZT-11)結(jié)構(gòu)的化合物克唑替尼：
作為優(yōu)選方案，步驟C1的反應(yīng)溫度為70℃，所述的催化劑為鈀碳、醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、二茂鐵二氯化鈀中的一種或幾種；所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或幾種。
作為優(yōu)選方案，步驟C2的反應(yīng)溫度為25℃
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
1、本發(fā)明設(shè)計(jì)了一條新的合成路線來制備具有式(CZT-5)和式(CZT-9)結(jié)構(gòu)的克唑替尼中間體，進(jìn)而通過具有式(CZT-5)和(CZT-9)結(jié)構(gòu)的中間體合成克唑替尼，并得以實(shí)現(xiàn)；這條路線反應(yīng)選擇性好、可控性強(qiáng)、純化簡單等有益效果，非常有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)；
2、利用本發(fā)明的路線和方法，大幅縮短了克唑替尼及其中間體的生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)收率和效率，從而使得克唑替尼及其中間體的生產(chǎn)成本大幅降低。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1、化合物(CZT-2)的制備；
2.07公斤化合物(CZT-1)和120克L-脯氨酸溶解在20升干燥的無水乙醇中，降溫到0度，分批次、緩慢加入900克硼氫化鈉，加入完成后保持0度反應(yīng)5小時。過濾，濃縮，得到2.1公斤粗品，減壓蒸餾得到1.82公斤油狀物(CZT-2)，收率87％，e.e值大于99％。
實(shí)施例2、化合物(CZT-3)的制備；
1.82公斤化合物(CZT-2)、1.23公斤3-羥基-2-硝基吡啶和2.60公斤三苯基膦溶解在15.0升干燥甲苯中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-20度。在3小時內(nèi)緩慢加入2.04公斤DIAD的2.62升甲苯溶液，保持體系溫度在-20度至-10度之間，加入完成后緩慢升溫到25度反應(yīng)2小時。加入0.16升水淬滅反應(yīng)，冷卻到-5度，過濾，濾液減壓濃縮。用7.5升無水乙醇重結(jié)晶，得到2.50公斤化合物(CZT-3)，收率85％。
實(shí)施例3、化合物(CZT-4)的制備；
2.45公斤化合物(CZT-3)溶解在24.5升無水乙醇和24.5升冰醋酸中，加入2.04公斤鐵粉，室溫反應(yīng)5小時，墊硅藻土過濾，濾渣用10升乙酸乙酯洗滌。濾液中加入75升乙酸乙酯，依次用50升×3的水，50升×2的碳酸氫鈉溶液和50升的飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥后過濾，減壓濃縮得到2.35公斤化合物(CZT-4)，收率99％。
實(shí)施例4、化合物(CZT-5)的制備；
2.30公斤化合物(CZT-4)溶解在23.0升干燥二氯甲烷中，冷卻到-15度，緩慢加入1.40公斤N-溴代丁二酰亞胺的9.5升乙腈溶液，保持體系溫度低于-10度。保持-15度至-10度之間反應(yīng)1小時，加入4.5升飽和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，分液，水相用5升二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到2.8公斤粗品。用8.5升甲醇重結(jié)晶得到2.35公斤類白色固體(CZT-5)，收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.10(m，1H)，6.86(d，1H)，6.01(q，1H)，4.84(br s，2H)，1.84(d，3H)。
ESI/MS+(m/z):377.95[M＝377.93]。
實(shí)施例5、化合物(CZT-7)的制備；
1.53公斤化合物(CZT-6)溶解在10升干燥二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢加入2.5升三乙胺，保持體系溫度低于20度。加入完成后，降溫到-10度，緩慢加入1.05升甲基磺酰氯，保持溫度低于5度，加入完成后升溫到室溫反應(yīng)1小時。加入5升水，攪拌30分鐘后分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮，重結(jié)晶得到1.8公斤白色固體化合物(CZT-7)，收率88％。
實(shí)施例6、化合物(CZT-8)的制備；
2.08公斤碳酸銫、0.78公斤4-溴吡唑溶解在4升N-甲基吡咯烷酮中，加熱到80度，加入1.8公斤化合物(CZT-7)的5升N-甲基吡咯烷酮溶液，反應(yīng)12小時。冷卻到室溫，加入50升甲基叔丁基醚和50升水，劇烈攪拌1小時。分液后，有機(jī)相用20升*4水洗滌，干燥后加入50升正己烷，室溫?cái)嚢?小時。過濾，干燥得到1.35公斤化合物(CZT-8)，收率77％。
實(shí)施例7、化合物(CZT-9)的制備；
1.3公斤化合物(CZT-8)溶解在6.5升干燥四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫到-10度，緩慢加入3.2升2N異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液，加入完成后升溫至20度，加入1.0公斤連硼酸頻那醇酯的6.5升四氫呋喃溶液，控制溫度在20度至30度之間，加入完成后室溫反應(yīng)9小時。加入9升乙酸乙酯和10升水，攪拌2小時，分液，干燥濃縮。重結(jié)晶得到1.2公斤白色固體(CZT-9)。收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，4.27(m，3H)，2.90(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33(s，12H)。
ESI/MS+(m/z):377.35[M＝377.25]。
實(shí)施例8、化合物(CZT-10)的制備；
496克化合物(CZT-5)、591克化合物(CZT-9)和3.8克四丁基溴化銨溶解在3.4升甲苯中，氮?dú)庵脫Q，依次加入1.4公斤碳酸銫、3.0升水、9.6克Pd(dppf)Cl2，升溫到70度反應(yīng)5小時。降溫到25度，去除水相，加入3升正己烷，劇烈攪拌1小時，墊硅藻土過濾，濃縮，重結(jié)晶得到545克白色固體(CZT-10)，收率76％。
實(shí)施例9、化合物(CZT-11)的制備；
545克化合物(CZT-10)溶解在0.55升無水乙醇和4.95升二氯甲烷中，降溫到0度，緩慢加入1.5升10mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液，保持體系溫度在0度至5度，加入完成后升溫到25度反應(yīng)3小時。加入2.75升水，保持體系溫度低于30度攪拌30分鐘，分液，有機(jī)相用1.3升水洗滌，合并水相。加入5.5升40％氫氧化鈉水溶液和3.0升乙酸乙酯，攪拌30分鐘后分液，有機(jī)相干燥后，過濾，濃縮，重結(jié)晶得到360克白色固體(CZT-11，Crizotinib)。收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.89(d，1H)，6.09(q，1H)，4.79(br s，2H)，4.21(m，1H)，3.26(m，2H)，2.78(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90(m，2H)，1.87(d，3H)，1.63(br s，1H)。
ESI/MS+(m/z):449.51[M＝449.12]。
以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。