本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及藥物多晶型及其制備方法，具體涉及脫氫苯基阿夕斯丁類(lèi)化合物的多晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮屬于脫氫苯基阿夕斯丁類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

該化合物又稱(chēng)為plinabulin(kpu-2，npi-2358)，由美國(guó)nereus制藥公司研制，是源自海洋曲霉菌的低分子環(huán)二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，是一種微管蛋白結(jié)合劑。plinabulin可結(jié)合到微管蛋白的秋水仙素結(jié)合位點(diǎn)附近，作用于細(xì)胞，使細(xì)胞停在有絲分裂早期，而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。同時(shí)，它也抑制微管形成，及內(nèi)皮細(xì)胞和mm細(xì)胞的遷移，使腫瘤脈管系統(tǒng)功能失常。目前該候選藥物已在美國(guó)完成臨床ii期，正在中國(guó)及美國(guó)開(kāi)展臨床iii期實(shí)驗(yàn)。

目前申報(bào)臨床的劑型只有添加促溶劑的注射用濃溶液，這一因素嚴(yán)重制約了其在臨床藥物中的應(yīng)用。而藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見(jiàn)現(xiàn)象，同一藥物分子的不同晶型在外觀、熔點(diǎn)、溶解度、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而直接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，對(duì)藥品多晶型的研究篩選很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了脫氫苯基阿夕斯丁類(lèi)化合物的多晶型及其制備方法。本發(fā)明對(duì)按報(bào)道工藝制得的plinabulin進(jìn)行了x射線粉末衍射測(cè)試，并將此晶型定義為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，本發(fā)明在此基礎(chǔ)上對(duì)(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型進(jìn)行了研究。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角的誤差為±0.2°。

所述β晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖2一致。

本發(fā)明提供了所述的β晶型的制備方法，包括以下步驟：使用體積比為v水：v有機(jī)溶劑＝1：1000至3：100的水和有機(jī)溶劑為混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到所述混合溶劑中在40℃-100℃加熱條件下完全溶解，達(dá)到飽和，在避光條件下，經(jīng)靜置冷卻至15℃-30℃、自然揮發(fā)獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型。

進(jìn)一步的，所述混合溶劑水和甲醇的v水：v甲醇＝1：10000至1：100；完全溶解的溫度為60℃-80℃。

進(jìn)一步的，所制備的β晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子甲醇，晶體外觀為立方體狀，經(jīng)x射線單晶衍射分析屬單斜晶系、空間群為p2(1)/n、解析結(jié)構(gòu)式與圖3一致，熔點(diǎn)為264.0℃-264.9℃。

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角誤差為±0.2°。

所述晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖4一致。

本發(fā)明還提供了所述的γ晶型的制備方法，包括以下步驟：使用體積比為v水：v有機(jī)溶劑＝3：100至1：5的水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入混合溶劑中在60℃-100℃下完全溶解，在避光條件下，經(jīng)靜置冷卻至15℃-30℃，自然揮發(fā)獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。

進(jìn)一步的，所述混合溶劑中水和甲醇的體積比為v水：v甲醇＝3：100至1：20。

進(jìn)一步的，所制備的γ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子甲醇，晶體外觀為針柱狀，經(jīng)x射線單晶衍射分析屬于單斜晶系、空間群為p2(1)/n、解析結(jié)構(gòu)式與圖5一致，熔點(diǎn)為263.2℃-264.0℃。

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角誤差為±0.2°。

所述晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖6一致。

本發(fā)明還提供了所述δ晶型的制備方法，包括以下步驟：使用水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮進(jìn)行重結(jié)晶，冷卻攪拌析晶得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型，此晶型為一水合物，熔點(diǎn)為：263.5-266.5℃。

進(jìn)一步的，所述混合溶劑中水和異丙醇的體積比為v水：v異丙醇＝1：100至99：100。

本發(fā)明還提供了(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的單晶制備方法，包括以下步驟：使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、水的單一溶劑或至少兩種混合的溶劑，在25-100℃加熱條件下將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，達(dá)到飽和，在避光條件下，經(jīng)靜置冷卻至10-50℃、自然揮發(fā)獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型。

進(jìn)一步的，所用溶劑為水和異丙醇的體積比為v水：v異丙醇＝1：200至7：20。

進(jìn)一步的，所用溶劑為水和乙醇的體積比為v水：v乙醇＝1：200至1：2。

進(jìn)一步的，制得的所述δ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子水，外觀為長(zhǎng)柱狀或針柱狀，經(jīng)x射線單晶衍射分析為單斜晶系單晶、空間群為p2(1)/n、解析結(jié)構(gòu)式與圖8一致，熔點(diǎn)為263-267℃。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和技術(shù)效果是：針對(duì)(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮臨床劑型單一的缺陷，本發(fā)明對(duì)(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型進(jìn)行研究，在α晶型的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了β、γ和δ三種晶型，其中β、γ和δ三種晶型可制備成單晶，三種晶型具有構(gòu)象分明、純度高、方法重現(xiàn)性好的優(yōu)點(diǎn)，這對(duì)于開(kāi)展plinabulin生物有效性研究、劑型的多樣化開(kāi)發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖2是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖3是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的x射線單晶衍射結(jié)構(gòu)解析圖。

圖4是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖5是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的x射線單晶衍射結(jié)構(gòu)解析圖。

圖6是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖7是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的熱重分析譜圖。

圖8是本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的x射線單晶衍射結(jié)構(gòu)解析圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。

實(shí)施例1

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的制備

其具體制備過(guò)程工藝包括以下步驟：

1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制備

將90g(796mmol)異氰基乙酸乙酯加入到1000ml四氫呋喃,緩慢滴加145g(955mmol)dbu，然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐，滴畢室溫下攪拌反應(yīng)48h。反應(yīng)畢，減壓濃縮。萃取，加適量1500ml二氯甲烷，依次用800ml10％碳酸鈉、800ml10％檸檬酸、800ml飽和食鹽水洗，1000ml二氯甲烷反萃水相兩次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，半小時(shí)后抽濾，減壓濃縮。過(guò)硅膠(200～300目)柱(ea:pe＝1:10、1:8、1:5)，得黃色液體177g為所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯，收率113％。

2)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制備

將157g(796mmol)5-(叔丁基)-1h-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mmol)甲酰胺，油浴180℃攪拌回流反應(yīng)30h。冷卻到室溫，萃取，加入800ml10％碳酸鈉，加入500ml石油醚萃取并棄掉有機(jī)層，再用乙酸乙酯(1000ml*3)萃取三次，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水(800ml*2)洗兩次，水相用乙酸乙酯(500ml*2)反萃兩次，合并有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾，減壓濃縮。打漿，加入1000ml水?dāng)嚢?，抽濾，濾餅水洗，50℃真空干燥。得土黃色固體71g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯，收率45％。

3)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇的制備

在-10℃冷肼中，將40g(1054mmol)氫化鋁鋰加到干燥的300ml四氫呋喃中，將用200ml四氫呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯緩慢滴加到氫化鋁鋰的混濁液中，滴畢移至室溫下攪拌反應(yīng)3h。冰水淬滅反應(yīng)，用量杯量取適量的冰，將反應(yīng)液逐滴滴入。抽濾，濾餅依次用水(1000ml*2)洗兩次、四氫呋喃(500ml*2)洗兩次，無(wú)水乙醇(500ml*2)洗兩次，減壓濃縮，無(wú)水乙醇帶水。得淡黃色固體51g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇，收率93％。

4)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛的制備

將50g(324mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇加到500ml二氯甲烷中，再加入282g(3242mmol)二氧化錳，室溫下攪拌反應(yīng)24h。抽濾，加硅藻土，濾餅用無(wú)水乙醇(500ml*3)洗三次，減壓濃縮。得淡黃色固體43g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛，收率87％。

5)n,n-二乙?；哙?2,5-二酮的制備

將50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下攪拌回流反應(yīng)30h，減壓濃縮。再用二氯甲烷溶解，鋪硅藻土及硅膠溶過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，減壓濃縮，70℃用乙酸乙酯溶解重結(jié)晶，得褐色固體74g為所述n,n-二乙?；哙?2,5-二酮，收率85％。

6)(z)-1-乙?；?3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的制備

將1g(6.5mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛加入到7mldmf，再加入2.59g(13mmol)n,n-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮氮?dú)獗Ｗo(hù)排三次氣，加入3.19g(9.8mmol)碳酸銫，氮?dú)獗Ｗo(hù)排三次氣，室溫下避光攪拌反應(yīng)20h。將反應(yīng)液傾入(100ml)冰水中，抽濾，濾餅依次用水(100ml*2)、石油醚：乙酸乙酯＝8:1(90ml)洗，濾餅用乙醇和二氯甲烷超聲分散，濾去不溶物，減壓濃縮，無(wú)水乙醇帶水。再用乙酸乙酯(50ml)打漿。得棕黃色固體0.89g為所述(z)-1-乙?；?3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率46.9％。

7)(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的制備

將0.85g(2.9mmol)(z)-1-乙?；?3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到dmf，再加入0.56g(5.25mmol)苯甲醛氮?dú)獗Ｗo(hù)排三次氣，加入碳酸銫0.95g(2.9mmol)氮?dú)獗Ｗo(hù)排三次氣，程序升溫到80℃避光攪拌反應(yīng)24h。將反應(yīng)液傾入冰水(100ml)中，抽濾，濾餅依次用100ml*2水、90ml石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗，濾餅用乙醇(30ml)和乙酸乙酯(100ml)超聲分散，濾去不溶物，減壓濃縮，無(wú)水乙醇帶水。50ml用乙酸乙酯分散，靜置于-30℃過(guò)夜。抽濾，濾餅用冰乙酸乙酯(5ml)洗滌，得黃色粉末狀固體0.59g，此晶型為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，收率60.1％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),12.22(s,1h),10.00(s,1h),7.84(s,1h),7.52(d,j＝8hz,2h),7.39(t,j＝8hz,2h),7.32(t,j＝8hz,1h),6.86(s,1h)，6.73(s,1h),1.37(s,9h)；ms(esi)m/z338.1715(m+h)⁺(calcdforc19h21n4o2338.1722)。如圖1所示，α晶型的x射線粉末2θ角衍射峰主要特征峰有：8.446°，11.546°，12.285°，13.161°，14.855°，16.043°，16.647°，17.136°，17.639°，18.130°，18.459°，19.473°，19.804°，20.742°，21.343°，22.338°，23.235°，24.868°，25.145°，27.596°。

實(shí)施例2

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型的制備

具體制備過(guò)程包括以下步驟：稱(chēng)取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20ml甲醇和0.1ml水的混合溶液作溶劑，在70℃下溶解，過(guò)濾到結(jié)晶皿中，用保鮮膜覆蓋結(jié)晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細(xì)管扎16個(gè)孔，室溫下避光靜置揮發(fā)，72小時(shí)后有β晶型晶體析出，過(guò)濾，干燥，得立方狀固體148mg，收率為74％。所得β晶型經(jīng)x射線粉末衍射測(cè)試，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖如圖2所示。所得β晶型的熔點(diǎn)為264.0-264.9℃。

所得β晶型經(jīng)檢測(cè)為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子甲醇，x射線單晶衍射測(cè)試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.45mm×0.43mm×0.32mm，測(cè)試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數(shù)據(jù)收集范圍4.05-66.40度。晶體學(xué)參數(shù)的測(cè)試結(jié)果如下表1，解析結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3所示。

表1晶體學(xué)參數(shù)

實(shí)施例3

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的制備

具體制備過(guò)程包括以下步驟：稱(chēng)取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20ml甲醇和0.8ml水的混合溶液作溶劑，在68℃下溶解，過(guò)濾到結(jié)晶皿中，加入晶種，用保鮮膜覆蓋結(jié)晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細(xì)管扎16個(gè)孔，室溫下避光靜置揮發(fā)，72小時(shí)后有γ晶型晶體析出，過(guò)濾，干燥，得針柱狀固體98mg，收率為49％。所得γ晶型經(jīng)x射線粉末衍射測(cè)試，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖見(jiàn)圖4所示，所得γ晶型的熔點(diǎn)為263.2-264.0℃。

所得γ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子甲醇，x射線單晶衍射測(cè)試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.45mm×0.30mm×0.23mm，測(cè)試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數(shù)據(jù)收集范圍4.05-66.40度。晶體學(xué)參數(shù)的測(cè)試結(jié)果如下表2，解析結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5所示。

表2晶體學(xué)參數(shù)表

本發(fā)明所得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型構(gòu)象(如圖2)和γ晶型構(gòu)象(如圖4)中的氫鍵溶劑分子不限于甲醇，包括其他烷烴飽和醇，不飽和醇，烷烴飽和胺，不飽和胺等易與羰基氫鍵結(jié)合的分子。

實(shí)施例4

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的制備

具體制備過(guò)程包括以下步驟：稱(chēng)取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮固體(1.00g，2.96mmol)，用60ml異丙醇在80℃條件下溶解，趁熱過(guò)濾，將濾液置于80℃氛圍下，滴加12ml水，將澄清的溶液置于室溫下攪拌析晶6小時(shí)，過(guò)濾，干燥，得黃色粉末狀結(jié)晶固體0.96g，收率為91.61％。所得δ晶型經(jīng)x射線粉末衍射測(cè)試，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖見(jiàn)圖6所示，所得δ晶型的熔點(diǎn)為264.5-266.3℃。

所得δ晶型為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的一水合物，測(cè)試水分含量為5.326％，圖7是熱重分析譜圖的支持?jǐn)?shù)據(jù)。

表3為本發(fā)明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α、β、γ和δ晶型xrd粉末衍射數(shù)據(jù)。

表3α、β、γ和δ晶型的xrd粉末衍射數(shù)據(jù)

實(shí)施例5

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型單晶的制備

具體制備過(guò)程包括以下步驟：稱(chēng)取(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用15ml無(wú)水乙醇和1ml水的混合溶劑于65℃下溶解，過(guò)濾到結(jié)晶皿中，用保鮮膜覆蓋結(jié)晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細(xì)管扎16個(gè)孔，25℃下避光靜置揮發(fā)，72小時(shí)后由δ晶型晶體析出，過(guò)濾，干燥，得長(zhǎng)柱狀固體52mg，收率為49.5％，所得δ晶型的熔點(diǎn)為264.2-265.3℃。

δ晶型經(jīng)檢測(cè)為單晶，其中個(gè)一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結(jié)合一分子水，x射線單晶衍射測(cè)試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.41mm×0.40mm×0.30mm，測(cè)試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數(shù)據(jù)收集范圍4.06-66.19度。晶體學(xué)參數(shù)的測(cè)試結(jié)果如下表4，解析結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖8所示。

表4晶體學(xué)參數(shù)

以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其進(jìn)行限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，依然可以對(duì)前述實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明所要求保護(hù)的技術(shù)方案的精神和范圍。