本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種來(lái)司尼達(dá)的三乙胺鹽結(jié)晶化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸(Lesinurad)，是美國(guó)ArdeaBiosciences公司開(kāi)發(fā)的新型尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)因子1(URAT1)抑制劑，可有效降低血液中尿酸濃度，進(jìn)而緩解因高尿酸而引起的痛風(fēng)癥狀。痛風(fēng)是由于血液中尿酸水平異常升高所致的一種進(jìn)行性疾病，可引起關(guān)節(jié)結(jié)締組織內(nèi)部、周圍及腎臟內(nèi)部出現(xiàn)針狀尿酸晶體并沉積，導(dǎo)致炎癥、關(guān)節(jié)損傷、間歇性疼痛及腎臟損害等。臨床上常用的可降低血漿尿酸水平的藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇和非布索坦以及尿酸排泄促進(jìn)劑丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆，但是這些藥物治療手段常因毒副作用較大和應(yīng)答效果不佳而受到一定限制，因此開(kāi)發(fā)新型降尿酸藥顯得尤為迫切。研究顯示約有90％的痛風(fēng)患者為低尿酸排泄型。尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)因子1(URAT1)是存在于腎臟中的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可調(diào)節(jié)尿酸排泄，該蛋白的缺陷與痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，可通過(guò)調(diào)節(jié)URAT1活性來(lái)增加腎臟對(duì)尿酸的排泄，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。ArdeaBiosciences公司開(kāi)發(fā)的Lesinurad是一種口服有效的URAT1抑制劑，能通過(guò)抑制URAT1的活性而增加腎臟尿酸排泄，每日僅需給藥一次。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床結(jié)果證實(shí)，Lesinurad與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用可加速痛風(fēng)患者的尿酸消除。本品可被良好耐受，安全性較高。化學(xué)結(jié)構(gòu)為：WO2012092395A2公開(kāi)了2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的結(jié)晶多晶型形式1和形式2。多晶型形式1的特征在于其X射線粉末衍射圖在10.32、18.84及20.752θ±0.1°處存在峰。多晶型形式2的特征在于，其X射線粉末衍射圖在10.46、18.76及19.832θ±0.1°處存在峰。WO2011085009A2公開(kāi)了2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸鈉的結(jié)晶多晶型及固體中間型。包括2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸鈉多晶型A，多晶型B，多晶型Bˊ，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸鈉固體中間相1，固體中間相2，固體中間相3。CN103755651A公開(kāi)了2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸鈣鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙二黃酸鹽、羥基乙磺酸鹽、精氨酸鹽。其中所述結(jié)晶形式中的每一種的特征在于其X射線粉末衍射圖具有如下表中所示的峰。鹽的類型鹽的結(jié)晶形式角度(°2θ)鈣鹽晶型A8.5°，4.2°，17.1°鉀鹽晶型A23.8°，11.8°，23.1°鹽酸鹽晶型A10.6°，20.2°，9.2°鹽酸鹽晶型B23.8°，21.4°，23.0°乙磺酸鹽晶型A21.8°，21.6°，18.8°甲磺酸鹽晶型A23.8°，18.6°，6.1°甲磺酸鹽晶型B7.2°，22.4°，5.7°乙二磺酸鹽晶型A21.9°，9.4°，15.7°乙二磺酸鹽晶型B17.6°，11.8°，21.5°羥基乙磺酸鹽晶型A6.0°，18.2°，23.4°精氨酸鹽晶型A8.9°，17.3°，5.9°CN103626710A公開(kāi)了2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和脯氨酸的共晶型A，其X射線粉末衍射圖中在2θ值為21.9±0.2°、18.1±0.2°、20.2±0.2°處具有特征峰。2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和乙醇酸的共晶型B，其X射線粉末衍射圖中在2θ值為21.3±0.2°、20.9±0.2°、17.9±0.2°處具有特征峰。一個(gè)原料藥在采用不同的結(jié)晶工藝往往會(huì)得到不同的晶型，原料藥晶型的改變能夠影響其化學(xué)和物理特性。進(jìn)而影響制劑的溶出行為，影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，所以探索多晶型的研究十分有必要。我們經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)一種更加穩(wěn)定的晶型，該晶型經(jīng)過(guò)考察，穩(wěn)定性顯著提高，技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種來(lái)司尼達(dá)的三乙胺鹽結(jié)晶化合物及其制備方法，該化合物結(jié)構(gòu)式為為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°和32.48°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明還提供了一種2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的制備方法，具體步驟為：a)將2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸溶于溶劑A，加入活性炭脫色30分鐘，過(guò)濾，洗滌；b)將上述得到的濾液攪拌控溫滴加三乙胺，然后滴加析晶溶劑B使其析晶，繼續(xù)降溫至-5℃～5℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶至析晶完全；c)抽濾，收集晶體，洗滌，真空干燥，得到結(jié)晶化合物。優(yōu)選地，步驟a)中，所述溶劑A為乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲醇或者乙醇，2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸和溶劑A的重量體積比為1:2～7g/ml。優(yōu)選地，步驟b)中，2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸與三乙胺的摩爾比1:0.9～1.5；析晶溶劑B為一氯甲烷、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、或環(huán)己烷，2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸與析晶溶劑的重量體積比為1:15～20g/ml；降溫幅度為每分鐘1℃～2℃，養(yǎng)晶溫度為-5℃～5℃，養(yǎng)晶時(shí)間為0.5～3h。優(yōu)選的，步驟c)中，干燥溫度為25-65℃，干燥時(shí)間為3～8h。研究表明，在X射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)晶條件、粒徑和其它測(cè)定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢(shì)取向效果而變化。因此，衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的一種來(lái)司尼達(dá)的三乙胺鹽結(jié)晶化合物及其制備方法，其粉末X射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的相對(duì)位置，可見(jiàn)其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過(guò)對(duì)本發(fā)明提供的一種來(lái)司尼達(dá)的三乙胺鹽結(jié)晶化合物及其制備方法的三乙胺鹽結(jié)晶化合物，進(jìn)行研究來(lái)解釋和說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案：2、元素分析儀器：VarioELcube元素分析儀；測(cè)量元素為C、H、O、S、N；DIOENXDX-500型離子色譜儀；測(cè)量元素為Br。元素理論值％實(shí)測(cè)值％C54.6554.66H5.795.80N11.0911.08S6.346.35O6.336.32Br15.8115.80元素分析結(jié)果表明2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物組成確定為2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽，測(cè)量不確定度在允許范圍內(nèi)。2、晶型檢測(cè)取本發(fā)明制備得到的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在12.49°、13.44°、15.63°、16.25°、17.82°、19.69°、21.09°、22.19°、27.52°、和32.48°。處顯示有特征峰。3、差熱分析及熱重分析對(duì)本發(fā)明制備的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物進(jìn)行DSC和TG分析，結(jié)果如附圖2所示；結(jié)果表明，本品在150℃前沒(méi)有吸收峰，說(shuō)明樣品中無(wú)結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑；本品在224℃處有吸熱峰。本品經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定：223～225℃，從側(cè)面證明了其為一種不同的晶型。4、水分分析采用卡式水分測(cè)定儀測(cè)定，2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽的含水量為0.05％。5、純度檢測(cè)經(jīng)HPLC純度檢測(cè)，本發(fā)明制備得到的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的純度可達(dá)到99.85～99.95％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明所提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物；(2)本發(fā)明所提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物，溶解性，穩(wěn)定性、流動(dòng)性均得到了改善，很好地改善了其在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計(jì)和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量；(3)本發(fā)明所提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物制備方法簡(jiǎn)單易操作，所用試劑毒性低，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明制備的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的X射線粉末衍射圖譜；圖2本發(fā)明制備的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的TG-DSC圖譜。具體實(shí)施例以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1：2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的制備取Lesinurad(分子量404.28，摩爾0.2474)原料100g加入反應(yīng)瓶中，加入400ml乙酸甲酯溶液，加入5g活性炭攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，少量乙酸甲酯洗滌。濾液升溫至35-40℃，攪拌滴加三乙胺的乙酸甲酯溶液(22.53g三乙胺加入93ml乙酸甲酯溶液，分子量：101.19,密度0.73)，控溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加析晶溶劑一氯甲烷1500ml，滴加完畢降溫至-5℃～5℃，降溫幅度為每分鐘1℃～2℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶0.5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，控溫25℃真空干燥8小時(shí)，得112.9g(505.7)類白色固體，收率90.3％。實(shí)施例2：2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的制備取Lesinurad原料100g加入反應(yīng)瓶中，加入500ml乙醇溶液，加入5g活性炭攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，少量乙醇洗滌。濾液升溫至35-40℃，攪拌滴加三乙胺的乙醇溶液(25.03g三乙胺加入137ml乙醇溶液)，控溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加析晶溶劑二氯甲烷2000ml，滴加完畢降溫至-5℃～5℃，降溫幅度為每分鐘1℃～2℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶1.5小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，控溫45℃真空干燥5小時(shí)，得115.4g類白色固體，收率92.3％。實(shí)施例3：2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的制備取Lesinurad原料100g加入反應(yīng)瓶中，加入700ml乙醇溶液，加入5g活性炭攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，少量乙醇洗滌。濾液升溫至35-40℃，攪拌滴加三乙胺的乙醇溶液(37.54g三乙胺加入257ml乙醇溶液)，控溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加析晶溶劑正庚烷1750ml，滴加完畢降溫至-5℃～5℃，降溫幅度為每分鐘1℃～2℃，保溫?cái)嚢桊B(yǎng)晶3小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，控溫65℃真空干燥3小時(shí)，得117.2g類白色固體，收率93.7％。下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明：實(shí)驗(yàn)例1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例采用固定漏斗法測(cè)定各實(shí)施例樣品的休止角，從而評(píng)價(jià)本發(fā)明提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的流動(dòng)性。具體方法如下：將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，取實(shí)施例1-5批制備的樣品，從固定的漏斗中自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1：流動(dòng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果樣品12345平均值θ(°)33.531.832.732.633.532.9從表1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明實(shí)施例1-5制備得到的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的流動(dòng)性很好，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時(shí)易于混合均勻。實(shí)驗(yàn)例2：溶解度測(cè)定試驗(yàn)品：本發(fā)明實(shí)施例1-3所制備的樣品；表2本發(fā)明的晶型在水中溶解性試驗(yàn)結(jié)果按照專利CN103755651A的敘述制備該品種的鈣鹽晶型A、鉀鹽晶型A、鹽酸鹽晶型A、乙磺酸鹽晶型A、甲磺酸鹽晶型A、羥基乙磺酸鹽晶型A、精氨酸鹽晶型A。分別檢測(cè)其溶解性。結(jié)果如表2，從中可以看出，25℃下，本發(fā)明2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的在水中的溶解度與的溶解性顯著提高。實(shí)驗(yàn)例3：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)實(shí)施例1～3所制備的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物中的有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)分析(中國(guó)藥典2015版第二部)，結(jié)果見(jiàn)表3。表3：各實(shí)施例樣品雜質(zhì)檢測(cè)分析結(jié)果樣品總雜(％)最大單雜(％)含量(％)實(shí)施例10.270.0799.91實(shí)施例20.120.0999.90實(shí)施例30.170.1099.88實(shí)驗(yàn)例4、穩(wěn)定性試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物的穩(wěn)定性。1、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表4。表4：加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)從表4看出，本發(fā)明2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有明顯升高，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品穩(wěn)定性好。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見(jiàn)表5。表5：長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±5％)從表5看出，本發(fā)明2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸的三乙胺鹽結(jié)晶化合物在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3