本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種芳基酰胺類化合物的制備方法及其凈化提純方法。
背景技術(shù)：
芳基酰胺類化合物是一類重要的有機化合物，在很多有生物活性的化合物及天然產(chǎn)物中都存在類似結(jié)構(gòu)，在農(nóng)藥及醫(yī)藥方面都有廣泛應(yīng)用。
文獻(xiàn)Angelo, N., Y. ，參考《有機化學(xué)》2002年第645期152頁(J. Organo.Chem.2002,645,152)公開的通過鈀催化鹵代芳烴與伯胺及仲胺反應(yīng)合成芳基酰胺，其方法包括制備過程和凈化提成過程。
一、制備過程如下：
以碘苯為底物(4 mmol)，加入仲胺或伯胺(2 mL)，鈀與苯并噻唑絡(luò)合物(4 mol%)、CO氣體保護(hù)下，以DMA (6 mL)為溶劑，在80 oC反應(yīng)2 h，得到芳基酰胺粗產(chǎn)品。
二、凈化提純過程如下：
加入稀HCl溶液中和，乙醚萃取得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)品冷卻，真空抽濾，濃縮，通過柱層色譜得到純凈的硫代醛類化合物。
上述合成方法具有合成效率高的優(yōu)點，然而該方法需要一種預(yù)先準(zhǔn)備的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的鈀絡(luò)合物；此外，該方法選用的胺局限于伯胺和仲胺，價廉易得的叔胺無法使用，故使用上述合成方法不利于工業(yè)化普及。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種芳基酰胺類化合物的制備方法及其凈化提純方法，該制備方法具有工藝過程簡單、成本低、產(chǎn)率高、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種芳基酰胺類化合物的制備方法，其特征在于：以下述式（I）和式（II）為底物，以苯甲腈為溶劑，在過渡金屬鈀鹽和氧化劑銅鹽的作用下，于一個大氣壓的一氧化碳?xì)夥罩?，加熱?00℃反應(yīng)16-24h后制得粗產(chǎn)品，其化學(xué)反應(yīng)式如下：
其中，底物式（I）中的Ar為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對腈基苯基中的任意一種，底物式（II）為脂肪族伯、仲、叔胺中的任意一種。
進(jìn)一步的，所述式（I）與式（II）的摩爾比為1:2。
進(jìn)一步的，所述式（II）的量為2-3當(dāng)量。
進(jìn)一步的，所述催化劑為二苯甲腈氯化鈀。
進(jìn)一步的，所述過渡金屬鈀鹽與底物式（I）的摩爾百分比為5 %-10 %。
進(jìn)一步的，所述氧化劑為氧化銅。
進(jìn)一步的，所述氧化劑的量為2-3當(dāng)量。
發(fā)明目的二：本發(fā)明提供了一種針對由芳基酰胺類化合物的制備方法制得的粗產(chǎn)品的凈化提純方法，其特征在于，包括以下步驟：①對粗產(chǎn)品進(jìn)行過濾、除溶劑及固體殘留物，獲得粗產(chǎn)物，②對粗產(chǎn)物采用硅膠柱層析，經(jīng)洗脫液淋洗，收集流出液，③合并含有產(chǎn)物的流出液，④對合并后的流出液進(jìn)行濃縮去溶劑，最后經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。
采用上述方案，本發(fā)明采用的底物為碘代芳烴、烷基伯、仲、叔胺等價格便宜的產(chǎn)品，采用的催化劑為二苯甲腈氯化鈀，比起現(xiàn)有技術(shù)中的預(yù)先準(zhǔn)備的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的鈀絡(luò)合物，本發(fā)明具有反應(yīng)過程更簡單的優(yōu)點，另外氧化劑采用的氧化銅為常見產(chǎn)品；本發(fā)明芳基酰胺類化合物的制備方法，以簡單易得的烷基叔胺提供胺源，實現(xiàn)叔胺脫烷基化過程，并在過渡金屬鈀的催化下與碘代芳烴及一氧化碳?xì)怏w發(fā)生羰基化反應(yīng)過程，一鍋內(nèi)合成芳基酰胺。該制備方法具有工藝流程簡單、成本低的優(yōu)點，此外，本發(fā)明的底物適用范圍廣，各種伯胺、仲胺和叔胺都能在該條件下反應(yīng)得到相應(yīng)芳基酰胺產(chǎn)物，原子經(jīng)濟(jì)利用率高，合成體系廉價且不需要配體，本發(fā)明適宜工業(yè)化普及；上述制得的粗產(chǎn)品經(jīng)凈化提純得到目標(biāo)產(chǎn)物，上述凈化提純方法具有操作簡便、提純效果好的優(yōu)點。
具體實施方式
本發(fā)明的具體實施例如下所示。
芳基酰胺類化合物的制備方法，包括以下步驟：以碘代芳烴為底物，在底物中加入胺，底物與胺的摩爾比為1:2；胺的量為2-3當(dāng)量；然后以苯甲腈為溶劑溶解，并在銅類氧化劑氧化銅，優(yōu)選的，氧化銅的量為2-3當(dāng)量；以及在鈀催化劑PdCl2(PhCN)2的催化下，優(yōu)選的PdCl2(PhCN)2的摩爾百分比為5%-10%；同時于一大氣壓下CO氣氛中，于100℃下加熱反應(yīng)16-24小時制得粗產(chǎn)品，其化學(xué)反應(yīng)式如下：
其中，底物通式中的Ar為苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、鄰甲苯基、對碘苯基、鄰碘苯基、對腈基苯基的其中一種；胺為脂肪族伯、仲、叔胺。
反應(yīng)結(jié)束冷卻后，對由上述方法制得的粗產(chǎn)品進(jìn)行凈化提純，包括以下步驟：
對粗產(chǎn)品進(jìn)行過濾獲得濾液，對濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除溶劑，獲得剩余物；
對剩余物采用硅膠柱層析，用乙酸乙酯和石油醚配置的混合洗脫液淋洗，按實際梯度收集流出液；
經(jīng)TLC檢測后，合并含有產(chǎn)物的流出液；
對合并后的流出液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾濃縮去除溶劑，最后經(jīng)真空干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。
表1-實施例配比表
具體實施例1：變量為碘苯
將61.2毫克（0.3 mmol）碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-苯甲酰胺，產(chǎn)率62%。
具體實施例2：變量為對甲碘苯
將65.4毫克（0.3 mmol）對甲碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲基苯甲酰胺，產(chǎn)率92%。
具體實施例3：
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率91%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (d, J =8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J =8.5 Hz,2H),3.60(s,3H),3.28(s,2H),3.09(s,2H),1.38(m ,4H),1.09(m,4H),0.77(s,3H),0.64(s, 3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ: 171.0, 159.9, 129.3, 127.9, 112.9, 54.6, 48.4, 44.0, 30.2, 29.2, 19.3, 13.2; LRMS(EI70ev)m/z(%): 263(M+,7), 220(6), 135(100), 107(7), 77(9).
具體實施例4：變量為二乙胺
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)二乙胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率95%。
具體實施例5：變量為正丁胺
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，4308毫克(0.6 mmol)正丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N-丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率62%。
具體實施例6：變量為PdCl2(PhCN)210%
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，11.4毫克(0.1 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率93%。
具體實施例7：變量PdCl2(PhCN)28%
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，9.2毫克(0.08 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率92%。
具體實施例8：變量為三丁胺2.5當(dāng)量
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，64.5毫克(0.75 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率81%。
具體實施例9：變量為三丁胺3當(dāng)量
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，116.1毫克(0.9 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率75%。
具體實施例10：變量為氧化銅2當(dāng)量
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 48毫克（0.6 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率78%。
具體實施例11：變量為氧化銅2.5當(dāng)量
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 60毫克（0.75 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率83%。
具體實施例12：變量為反應(yīng)時間20h
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)20小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率91%。
具體實施例13：變量為反應(yīng)時間24h
將70.2毫克（0.3 mmol）對碘苯甲醚，77.4毫克(0.6 mmol)三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)24小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率91%。
具體實施例14：變量為2-甲基碘苯
將65.4毫克（0.3 mmol）2-甲基碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-2-甲基苯甲酰胺，產(chǎn)率62%。
具體實施例15：變量為1,4-二碘苯
將99毫克（0.3 mmol）1,4-二碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色固體N1,N1,N4,N4-四丁基二酰胺，產(chǎn)率55%。
具體實施例16：變量為1,2-二碘苯
將99毫克（0.3 mmol）1,2-二碘苯，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N1,N1,N2,N2-四丁基肽酰胺，產(chǎn)率40%。
具體實施例17：變量為對碘苯甲腈
將68.7毫克（0.3 mmol）對碘苯甲腈，111毫克（0.6 mmol）三丁胺，5.7毫克(0.05 mmol)PdCl2(PhCN)2, 72毫克（0.9 mmol）氧化銅加入反應(yīng)試管中，再加入2 mL PhCN，抽出反應(yīng)管中氣體填入1大氣壓下CO氣體保護(hù)，100 oC下反應(yīng)16小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，石油醚淋洗，TLC檢測，合并含有產(chǎn)物的流出液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到黃色液體N,N-二丁基-4-腈基苯甲酰胺，產(chǎn)率50%。
針對上述實施例，對比實施例1-3、14-17，其變量為碘代芳烴不同，其產(chǎn)率各自分別為62%、92%、91%、62%、40%、50%，說明該方法具有較好的底物適應(yīng)性，其中，產(chǎn)物產(chǎn)率有高、有低，說明該產(chǎn)物產(chǎn)率高低與底物中的取代基、取代基位置不同等均有關(guān)系；
參照上述實施例3，實施例4-5區(qū)別于實施例3的變量為胺，實施例4-5的胺分別為：二丁胺、正丁胺，得到的產(chǎn)物分別為N,N-二丁基-4-甲氧基苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率分別為95%、62%。
參照上述實施例3，實施例6-7區(qū)別于實施例3的變量為PdCl2(PhCN)2的量，產(chǎn)率分別為93%、92%。
參照上述實施例3，實施例8-9區(qū)別于實施例3的變量為胺的量，產(chǎn)率分別為81%、75%。
參照上述實施例3，實施例10-11區(qū)別于實施例3的變量為氧化銅的量，產(chǎn)率分別為75%、83%。
參照上述實施例3，實施例12-13區(qū)別于實施例3的變量為反應(yīng)條件，產(chǎn)率分別為91%、91%。