本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)定型bay-1841788，還涉及一種無(wú)定型bay-1841788與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，又涉及一種含有無(wú)定型bay-1841788的固體分散體與藥用輔料的藥用組合物及其用途。

背景技術(shù)：

bay-1841788，化學(xué)名為n((r)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-(1-羥乙基)-1h-吡唑-3-羰酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：

該藥物是orion公司和拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種非甾體雄激素拮抗劑，用于前列腺癌的治療。該藥物i期和ii期臨床試驗(yàn)取得了良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，2015年以開(kāi)展iii期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)近年內(nèi)即可上市銷售，為廣大前列腺癌患者帶來(lái)新的治療方法。

bay-1841788的療效顯著，中國(guó)專利cn102596910報(bào)道了其合成方法，但其晶型研究目前還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。雖然藥物一般采用多晶型入藥，但是多晶型在水中的溶解度較低，較低的水溶性嚴(yán)重影響了藥物的生物利用度。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開(kāi)發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開(kāi)發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無(wú)定型狀態(tài)，藥物的無(wú)定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。無(wú)定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過(guò)多種技術(shù)手段和方法提高無(wú)定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

由于bay-1841788的無(wú)定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無(wú)定型bay-1841788及其制備方法就顯得十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)定型bay-1841788及其制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種bay-1841788與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無(wú)定型態(tài)的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體，增加了bay-1841788的溶出度，該制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種無(wú)定型bay-1841788，制備方法包括如下步驟：

1)將bay-1841788用溶劑溶解后，溶解溫度為-50～150℃，形成含bay-1841788的溶液，其中，bay-1841788與溶劑的重量比為0.001～100:1；

2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒉襟E1)得到的溶液迅速降溫，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到bay-1841788的無(wú)定型形態(tài)。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

一種bay-1841788與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含bay-1841788與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的bay-1841788為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的x-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788的晶體的特征峰。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹(shù)脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將bay-1841788和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含bay-1841788和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，bay-1841788與溶劑的重量比為0.001～100:1，bay-1841788與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無(wú)定型態(tài)的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹(shù)脂和膠原蛋白中的至少一種。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

本發(fā)明的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體，使用cu-kα輻射，以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無(wú)bay-1841788結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明bay-1841788為無(wú)定型狀態(tài)。現(xiàn)有技術(shù)中一般使用bay-1841788的結(jié)晶態(tài)，未見(jiàn)其無(wú)定型態(tài)的報(bào)道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的bay-1841788為無(wú)定型態(tài)，分子處于高度無(wú)序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高bay-1841788的生物利用度。

本發(fā)明將bay-1841788和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過(guò)藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無(wú)定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價(jià)格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與bay-1841788混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到bay-1841788的無(wú)定型形式，增加本發(fā)明bay-1841788的固體分散體中的bay-1841788的無(wú)定型態(tài)的穩(wěn)定性。

本發(fā)明選用在藥學(xué)上應(yīng)用廣泛的、價(jià)格低廉的輔料，得到bay-1841788與藥用輔料的固體分散體，易于開(kāi)發(fā)制劑配方，本發(fā)明的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1)本發(fā)明制備的無(wú)定型bay-1841788具有較好的穩(wěn)定性，與晶型相比，具有更高的溶解度和溶出速度，更有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

2)本發(fā)明制備的無(wú)定型bay-1841788與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性，在制成固體制劑后，經(jīng)過(guò)崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無(wú)定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

3)本發(fā)明無(wú)定型狀態(tài)的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

4)本發(fā)明制備的無(wú)定型狀態(tài)的bay-1841788與藥用輔料的固體分散體在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的無(wú)定型bay-1841788的x-射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例3的無(wú)定型bay-1841788和聚維酮-k30的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例12的無(wú)定型bay-1841788和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射圖在ultimaivx-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

x-射線粉末參數(shù)：cu-kα

1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長(zhǎng)：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實(shí)施例1

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液迅速降溫到-10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型bay-1841788，x-射線粉末衍射圖如圖1所示，x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例2

將bay-1841788(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中，在40℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型bay-1841788，x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例3

將bay-1841788(5克)和聚維酮k30(10克)加入水(300毫升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型bay-1841788與聚維酮-k30的固體分散體。x-射線粉末衍射圖如圖2所示，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例4

將bay-1841788(1克)和羥丙甲基纖維素e50(0.2克)加到水(10毫升)中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羥丙甲基纖維素e50的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例5

將bay-1841788(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚乙二醇8000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例6

將bay-1841788(1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚乙二醇10000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例7

將bay-1841788(1克)、異丙醇(20克)和脂質(zhì)體(4克)的混合物加熱到90℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與脂質(zhì)體的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例8

將bay-1841788(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與甲基丙烯酸共聚物a型的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例9

將bay-1841788(1克)、異丙醇(20克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例10

將bay-1841788(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素ssl(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羥丙基纖維素ssl的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例11

將bay-1841788(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚醋酸乙烯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例12

將bay-1841788(50毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖如圖2所示，x-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例13

將bay-1841788(50毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragits100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例14

將bay-1841788(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升)，-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚羧乙烯carbomer940的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例15

將bay-1841788(50毫克)和預(yù)膠化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與pharma-gel預(yù)膠化淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例16

將bay-1841788(50毫克)和高支鏈交聯(lián)淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例17

將bay-1841788(50毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例18

將bay-1841788(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與幾丁聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例19

將bay-1841788(50毫克)和羧甲基淀粉鈉explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基淀粉鈉explotab的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例20

將bay-1841788(50毫克)和藻酸鹽e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與藻酸鹽e401的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例21

將bay-1841788(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例22

將bay-1841788(50毫克)和卡拉膠e407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與卡拉膠e407的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例23

將bay-1841788(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與殼聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例24

將bay-1841788(30毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragite100(30毫克)溶于異丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型bay-1841788與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragite100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例25

將bay-1841788(30毫克)和膠原蛋白peptan(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型bay-1841788與膠原蛋白peptan的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例26

將bay-1841788(30毫克)和樹(shù)膠galactosol(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型bay-1841788與樹(shù)膠galactosol的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例27

將bay-1841788(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例28

將bay-1841788(30毫克)和離子交換樹(shù)脂amberliteir-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型bay-1841788與離子交換樹(shù)脂amberliteir-120的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例29

將bay-1841788(30毫克)和羧基乙酸內(nèi)酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例30

將bay-1841788(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型bay-1841788與糊精maltrinm100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例31

將bay-1841788(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例32

將bay-1841788(30毫克)和β-環(huán)糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與β-環(huán)糊精的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例33

將bay-1841788(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例34

將bay-1841788(5毫克)和聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例35

將bay-1841788(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與聚乙烯醇eg-40的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例36

將bay-1841788(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例37

將bay-1841788(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型bay-1841788與羧甲基乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例38

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型bay-1841788游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例39

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中，過(guò)濾后減壓干燥，得到無(wú)定型bay-1841788。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例40

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)定型bay-1841788游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例41

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型bay-1841788游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例42

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型bay-1841788。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例43

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中，過(guò)濾后減壓干燥，得到無(wú)定型bay-1841788。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例44

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)定型bay-1841788。x-射線粉末衍射圖中無(wú)bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例45

將bay-1841788(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型bay-1841788。x-射線粉末衍射圖中bay-1841788晶型的特征峰。

實(shí)施例46：無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例3所得無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30的固體分散體

表1：

表1說(shuō)明：無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30固體分散體在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)bay-1841788結(jié)晶析出。

實(shí)施例47：無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例3所得無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30的固體分散體

實(shí)驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃，濕度75％±5％

表2：

表2說(shuō)明：無(wú)定型bay-1841788與聚維酮k30固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)bay-1841788結(jié)晶析出。

本發(fā)明的bay-1841788與藥用輔料的無(wú)定型固體分散體，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無(wú)定型物在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。