本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕，還涉及一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)：

賽樂(lè)西帕(selexipag)，化學(xué)名為2-{4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(異丙基)氨基]丁氧基}-n-(甲基磺?；?乙酰胺，商品名為uptravi，其結(jié)構(gòu)是如下：

該藥物是日本新藥株式會(huì)社研發(fā)的一種選擇性非-類前列腺素ip前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，適用于治療肺動(dòng)脈高壓(pah，who組i)延緩疾病進(jìn)展和減低為pah住院的風(fēng)險(xiǎn)。與現(xiàn)有的藥物相比，賽樂(lè)西帕有更好的安全性，為肺動(dòng)脈高壓患者提供了一個(gè)額外的治療選擇。2015年12月21日，fda批準(zhǔn)uptravi在美國(guó)上市。

雖然賽樂(lè)西帕的療效已獲得廣泛認(rèn)可，但仍然存在一些缺陷。專利cn102459198a公開(kāi)了賽樂(lè)西帕的三種晶型：晶型i、晶型ii和晶型iii，其中晶型i是熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型，穩(wěn)定型良好，但該晶型在水中的溶解度低，影響了藥物的生物利用度。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開(kāi)發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開(kāi)發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無(wú)定型狀態(tài)，藥物的無(wú)定型狀態(tài)作為 固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。無(wú)定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過(guò)多種技術(shù)手段和方法提高無(wú)定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

由于賽樂(lè)西帕的無(wú)定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無(wú)定型賽樂(lè)西帕及其制備方法就顯得十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無(wú)定型態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，增加了賽樂(lè)西帕的溶出度，該制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕，制備方法包括如下步驟：

1)將賽樂(lè)西帕用溶劑溶解后，溶解溫度為-50～150℃，形成含賽樂(lè)西帕的溶液，其中，賽樂(lè)西帕與溶劑的重量比為0.001～100:1；

2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒉襟E1)得到的溶液迅速降溫，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到賽樂(lè)西帕的無(wú)定型形態(tài)。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含賽樂(lè)西帕與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的賽樂(lè)西帕為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的x-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕的晶體的特征峰。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹(shù)脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明提供另一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將賽樂(lè)西帕和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含賽樂(lè)西帕和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，賽樂(lè)西帕與溶劑的重量比為0.001～100:1，賽樂(lè)西帕與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無(wú)定型態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹(shù)脂和膠原蛋白中的至少一種。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

本發(fā)明中的固體分散體是指混合物、復(fù)合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固體分散體、溶劑合物和水合物。

本發(fā)明的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，使用cu-kα輻射，以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無(wú)賽樂(lè)西帕結(jié)晶態(tài)的特征峰，表明賽樂(lè)西帕為無(wú)定型狀態(tài)?，F(xiàn)有技術(shù)中一般使用賽樂(lè)西帕 的結(jié)晶態(tài)，未見(jiàn)其無(wú)定型態(tài)的報(bào)道。一般由于晶態(tài)物質(zhì)分子的有序和周期性排列，降低了分子間相互作用的能量，能量較低，而本發(fā)明的賽樂(lè)西帕為無(wú)定型態(tài)，分子處于高度無(wú)序狀態(tài)，物質(zhì)的表面自由能更大，固體物質(zhì)中的分子較晶態(tài)固體物質(zhì)中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高賽樂(lè)西帕的生物利用度。

本發(fā)明將賽樂(lè)西帕和藥用輔料混合均勻后，使用“固體分散劑”法，通過(guò)藥用輔料的多聚體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將藥物分子阻隔，抑制結(jié)晶的發(fā)生，使其保持分散和無(wú)定型狀態(tài)。本發(fā)明采用應(yīng)用廣泛、價(jià)格低廉、溶解性好的藥用輔料，這些藥用輔料與賽樂(lè)西帕混合，配合蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術(shù)可以得到賽樂(lè)西帕的無(wú)定型形式，增加本發(fā)明賽樂(lè)西帕的固體分散體中的賽樂(lè)西帕的無(wú)定型態(tài)的穩(wěn)定性。

本發(fā)明選用在藥學(xué)上應(yīng)用廣泛的、價(jià)格低廉的輔料，得到賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，易于開(kāi)發(fā)制劑配方，本發(fā)明的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

1)本發(fā)明制備的無(wú)定型賽樂(lè)西帕具有較好的穩(wěn)定性，與晶型相比，具有更高的溶解度和溶出速度，更有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

2)本發(fā)明制備的無(wú)定型賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩(wěn)定性，在制成固體制劑后，經(jīng)過(guò)崩解可使藥物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于藥物的吸收。因此，無(wú)定型狀態(tài)藥物的溶出度明顯增加，更有利于機(jī)體對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用。

3)本發(fā)明無(wú)定型狀態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

4)本發(fā)明制備的無(wú)定型狀態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的無(wú)定型賽樂(lè)西帕的x-射線粉末衍射圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例3的無(wú)定型賽樂(lè)西帕和聚維酮-k30的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例12的無(wú)定型賽樂(lè)西帕和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100的固體分散體的x-射線粉末衍射圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。

本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射圖在ultimaivx-射線衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x-射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

x-射線粉末參數(shù)：cu-kα

1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長(zhǎng)：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實(shí)施例1

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液迅速降溫到-10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕，x-射線粉末衍射圖如圖1所示，x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例2

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中，在40℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中緩慢濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕，x-射線粉末衍射圖如圖2所示，x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例3

將賽樂(lè)西帕(5克)和聚維酮k30(10克)加入水(300毫升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮-k30的固體分散體。x-射線粉末衍射圖如圖3所示，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例4

將賽樂(lè)西帕(1克)和羥丙甲基纖維素e50(0.2克)加到水(10毫升)中，加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羥丙甲基纖維素e50的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例5

將賽樂(lè)西帕(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融，攪拌下迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚乙二醇8000的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例6

將賽樂(lè)西帕(1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃，混合均勻，迅速冷卻到室溫，得到白色固體。將上述固體粉碎，得到白色粉末狀固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚乙二醇10000的固體分散體，該固體分散 體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例7

將賽樂(lè)西帕(1克)、異丙醇(20克)和脂質(zhì)體(4克)的混合物加熱到90℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與脂質(zhì)體的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例8

將賽樂(lè)西帕(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物a型(4克)的混合物加熱到50℃，攪拌，溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與甲基丙烯酸共聚物a型的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例9

將賽樂(lè)西帕(1克)、異丙醇(20克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃，攪拌，混合均勻，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例10

將賽樂(lè)西帕(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素ssl(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羥丙基纖維素ssl的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例11

將賽樂(lè)西帕(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃，攪拌溶清，真空蒸發(fā)除去溶劑，冷卻到室溫得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚醋酸乙烯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例12

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100(100毫克)加入到甲醇(750微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragitl100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖如圖3所示，x-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例13

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragits100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升)，-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragits100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例14

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和聚羧乙烯carbomer940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升)，-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚羧乙烯carbomer940的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例15

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和預(yù)膠化淀粉pharma-gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與pharma-gel預(yù)膠化淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例16

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和高支鏈交聯(lián)淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，攪拌下析出白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與高支鏈交聯(lián)淀粉的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例17

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例18

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與幾丁聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例19

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和羧甲基淀粉鈉explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基淀粉鈉explotab的 固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例20

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和藻酸鹽e401(500毫克)加入到乙醇(5毫升)，室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與藻酸鹽e401的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例21

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd(5克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯agucoatcpd的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例22

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和卡拉膠e407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與卡拉膠e407的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例23

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升)，加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去大部分溶劑，過(guò)濾，干燥，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與殼聚糖的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú) 賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例24

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和聚丙烯酸樹(shù)脂eudragite100(30毫克)溶于異丙醇(600微升)和n,n-二甲基甲酰胺(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清，將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚丙烯酸樹(shù)脂eudragite100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例25

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和膠原蛋白peptan(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕與膠原蛋白peptan的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例26

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和樹(shù)膠galactosol(300毫克)溶于異丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中，加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃，析出白色固體，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕與樹(shù)膠galactosol的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例27

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯hpmcp的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西 帕晶型的特征峰。

實(shí)施例28

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和離子交換樹(shù)脂amberliteir-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與離子交換樹(shù)脂amberliteir-120的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例29

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和羧基乙酸內(nèi)酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧基乙酸內(nèi)酯的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例30

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和糊精maltrinm100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升)，加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到棕色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與糊精maltrinm100的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例31

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scms(3毫克)加入到水(30毫升)，加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例32

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和β-環(huán)糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升)，室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與β-環(huán)糊精的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例33

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和羧甲基纖維素鈉scmc(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基纖維素鈉scmc的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例34

將賽樂(lè)西帕(5毫克)和聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚環(huán)氧乙烷polyoxwsr301的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例35

將賽樂(lè)西帕(30毫克)和聚乙烯醇eg-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下攪拌溶清，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮除去溶劑，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚乙烯醇eg-40的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例36

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯agoatmg的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例37

將賽樂(lè)西帕(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升)，80℃下攪拌混合均勻，將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，即無(wú)定型賽樂(lè)西帕與羧甲基乙基纖維素的固體分散體，該固體分散體的x-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例38

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例39

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中，過(guò)濾后減壓干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例40

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例41

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕游離堿。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例42

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中迅速濃縮至干，得到白色固體，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例43

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中，過(guò)濾后減壓干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例44

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕。x-射線粉末衍射圖中無(wú)賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例45

將賽樂(lè)西帕(50毫克)溶于異丙醇(600微升)和水(900微升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接用jisl微型噴霧干燥機(jī)lsd-48干燥，維持進(jìn)口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進(jìn)一步真空干燥得到無(wú)定型賽樂(lè)西帕。x-射線粉末衍射圖中賽樂(lè)西帕晶型的特征峰。

實(shí)施例46：無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30的固體分散體

表1：

表1說(shuō)明：無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30固體分散體在高溫、高濕條件下，放置10天，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)賽樂(lè)西帕結(jié)晶析出。

實(shí)施例47：無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30固體分散體的影響因素試驗(yàn)

材料：實(shí)施例1所得無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30的固體分散體

實(shí)驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃，濕度75％±5％

表2：

表2說(shuō)明：無(wú)定型賽樂(lè)西帕與聚維酮k30固體分散體在加速試驗(yàn)條件下，放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)無(wú)顯著改變，無(wú)賽樂(lè)西帕結(jié)晶析出。

本發(fā)明的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的無(wú)定型固體分散體，其溶出度明顯增加，更有利于提高藥物的生物利用度，使藥物能夠更好地發(fā)揮臨床疾病治療作用，該無(wú)定型物在加速試驗(yàn)條件下(40±2℃，濕度75％±5％)，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。