本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種哌啶類化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法。
技術(shù)背景
化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種哌啶類化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，以5-氯-2-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過肟化、消除、醚化、催化加氫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以5-氯-2-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過肟化反應(yīng)得到2；
2)把2進(jìn)行消除反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行醚化反應(yīng)得到4；
(4)把4進(jìn)行催化加氫反應(yīng)得到5；
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的肟化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自鹽酸羥胺；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自乙酸酐；所述的醚化反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的催化劑選自鈀碳。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的肟化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自乙醇；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自醋酸酐；所述的醚化反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的肟化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的消除反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的醚化反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種哌啶類化合物4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報道。
下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1
(1)5-氯-2-羥基苯甲醛肟的合成
把30g5-氯-2-羥基苯甲醛加入到270ml乙醇中，滴加入17g鹽酸羥胺,室溫攪拌過夜,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，得到23g5-氯-2-羥基苯甲醛肟。
(2)5-氯-2-羥基芐腈的合成
把23g5-氯-2-羥基苯甲醛肟加入到190ml醋酸酐中，加熱回流攪拌2小時，濃縮，把剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有機(jī)相，干燥，濃縮，過柱分離得到16g5-氯-2-羥基芐腈。
(3)4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
把15g5-氯-2-羥基芐腈加入到180ml四氫呋喃中,再依次加入19g4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,42g三苯基膦，35g偶氮二甲酸二異丙酯，室溫攪拌24小時，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g4-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
(4)4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
把17g5-(1-芐基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲基嘧啶加入到170ml甲醇中，加入1g10％鈀碳，通氫氣，室溫攪拌24小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到7g4-((2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。