本發(fā)明涉及到一種用于治療慢性阻塞性肺炎藥物羅氟斯特(Roflumilast)的新合成方法。屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

羅氟司特(Roflumilast，Daxas)是由Forest Lab的子公司Forest Pharmaceuticals生產(chǎn)上市的第一個磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，分別被歐盟和美國于2010年7月6日和2011年2月24日批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。該藥適用于患有重型COPD的患者治療因支氣管炎引起的咳嗽和多痰。

從目前的文獻(xiàn)看，羅氟斯特的合成路線主要有以下三種方法：

(1)US6822114、WO2004033430專利報道的合成路線為：以鄰苯二酚為原料，經(jīng)過O-烷基化、溴代、O-烷基化、羰基化、酰化等反應(yīng)步驟合成羅氟斯特。如式1：

該路線的的局限性在于：需要低溫溴代，對設(shè)備要求高；采用了氣體二氟甲基醚化試劑，該試劑毒性大，放大反應(yīng)時難以定量控制，而且得到副產(chǎn)物多；使用貴金屬Pd催化羰基化，還用到了劇毒的CO，成本高，工業(yè)化可操作性差。

(2)WO2005026095中的合成路線中以3，4-二羥基苯甲酸酯作起始原料，經(jīng)過兩步烷基化，再水解得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，在經(jīng)過與3，5-二氯-4-氨基吡啶縮合得到羅氟斯特。如式2：

該路線局限性在于第一步選擇性差，收率非常低；第二步采用了氣體二氟甲基醚化試劑，該試劑毒性大，不好定量，放大反應(yīng)時難以控制，而且得到副產(chǎn)物多。

(3)Li等人(Feng Ni，Jianqi Li Synthesis 2012，44，3598-3602)報道了用以下路線方法合成Roflumilast，如式3：

該路線起始原料價格較貴，不易廣泛獲得；合成路線長，總收率低，用到了金屬催化劑，難以放大應(yīng)用。

現(xiàn)有專利文獻(xiàn)報道的合成路線中的局限性在于：需要低溫溴代，對設(shè)備要求高；采用了氣體二氟甲基醚化試劑，該試劑毒性大，放大反應(yīng)時難以定量控制，而且得到副產(chǎn)物多，反應(yīng)選擇性不高；使用貴金屬Pd催化羰基化，還用到了劇毒的CO，成本高，工業(yè)化可操作性差。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對以上問題，本發(fā)明提出了一條新的高效、簡潔的合成路線，以較高的收率得到羅氟斯特。本發(fā)明路線以廣泛獲得3，4-二羥基苯甲酸及其的衍生物作為起始原料，通過優(yōu)化工藝條件可以較好地得到二烷氧基苯甲酸的衍生物。該路線避免了貴金屬催化劑的使用，降低了成本，提高了產(chǎn)品品質(zhì)。還以固體的二氟烷基化試劑取代劇毒的氣體二氟烷基化試劑，提高操作的安全性，大量生產(chǎn)時固態(tài)烷基化原料的量更容易控制。

本發(fā)明公開了一種3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的新合成方法。

本發(fā)明涉及到一種用于治療慢性阻塞性肺炎藥物羅氟斯特(Roflumilast)的新合成方法。其中文化學(xué)名：3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。本發(fā)明工藝路線采用可廣泛獲取的二羥基取代苯甲酸衍生物作為起始原料，避免了貴金屬催化劑的使用，縮短了合成工藝路線，大大降低生產(chǎn)成本；通過采用安全高效，廉價易得的固體二氟甲基醚化試劑取代氣體試劑引入二氟甲氧基，減少了副反應(yīng)，提高了反應(yīng)的選擇性；通過羧基與氨基的縮合高效地得到目標(biāo)產(chǎn)物。

合成路線如式4所示：

包括步驟如下：

(1)化合物1的3，4-二羥基苯的衍生物通過烷基化得到二氟甲醚化合物2

(2)二氟甲醚化合物2的進(jìn)一步烷基化得到二取代烷基化化合物3

(3)化合物3經(jīng)水解得到化合物3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸4

(4)化合物4通過與3，5-二氯-4-氨基吡啶的縮合得到最終目標(biāo)產(chǎn)物

(5)其中R-為-OH、C_1-6烷氧基、芐氧基、取代芐氧基

各步反應(yīng)條件為：

(1)化合物1在溶劑A中，在堿B的作用下，與二氟甲基化試劑反應(yīng)得到2的化合物，反應(yīng)溫度為25-150℃，反應(yīng)時間為1-24h

(2)化合物2在溶劑C中在堿D的作用下，與環(huán)丙甲基化試劑反應(yīng)得到3的化合物，該反應(yīng)溫度為25-100℃，反應(yīng)時間為1-24h

(3)R＝-OH、C_1-6烷氧基、芐氧基、取代芐氧基時化合物3在溶劑E中在堿F的作用下，反應(yīng)結(jié)束后再經(jīng)過酸G調(diào)至酸性得到4的化合物，反應(yīng)溫度為10-100℃，反應(yīng)時間為1-24h

(4)化合物4在溶劑H中與試劑I作用反應(yīng)得到活性中間體，反應(yīng)溫度為20-120℃，反應(yīng)時間為1-24h；3，5-二氯-4-氨基吡啶在溶劑J中在堿K的作用下得到活化的氨基負(fù)離子，反應(yīng)溫度為0-100℃，反應(yīng)時間為1-10h。再將前者緩慢滴加到后者反應(yīng)體系中，反應(yīng)溫度為10-100℃，反應(yīng)時間為1-24h

具體的反應(yīng)條件描述如下：

(1)步驟(1)中溶劑A為乙醇、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選溶劑A為DMF、DMSO；堿B為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫的一種或多種，優(yōu)選堿B為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。所述的二氟甲基化試劑選自CHF₂Cl、CHF₂Br、1-氯-1，1-二氟乙酸鈉、1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯，優(yōu)選為1-氯-1，1-二氟乙酸鈉，1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯。優(yōu)選的反應(yīng)溫度25-150℃，反應(yīng)時間為1-24h。

(2)步驟(2)中溶劑C選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈中的一種或多種。優(yōu)選溶劑C為乙醇、丙酮、DMF。堿D選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺的一種或多種，優(yōu)選的堿D為碳酸鈉、碳酸鉀。環(huán)丙甲基化試劑選自氯代丙基甲烷、溴代丙基甲烷、碘代環(huán)丙基甲烷，甲磺酰氧基環(huán)丙基甲烷、對甲苯磺酰氧基環(huán)丙基甲烷，及其它含易離去取代基團(tuán)的環(huán)丙基甲烷，優(yōu)選為溴代環(huán)丙基甲烷。反應(yīng)溫度為25-100℃，反應(yīng)時間為1-24h。

(3)步驟(3)中溶劑E選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選的溶劑F為水、甲醇、乙醇。堿F為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫中的一種或幾種，優(yōu)選的堿F為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀。酸G選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸的一種或多種。優(yōu)選的酸G為鹽酸、硫酸。反應(yīng)溫度10-100℃，反應(yīng)時間為1-24h。

(4)步驟(4)中的溶劑H為甲苯，四氫呋喃、二氯甲烷，DMF、二氧六環(huán)、乙酸乙酯。優(yōu)選的溶劑H為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。試劑I選自二氯亞砜、二溴亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、羰基咪唑，二環(huán)己基碳二亞胺。優(yōu)選的試劑I為二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。反應(yīng)溫度10-120℃，反應(yīng)時間為1-24h。溶劑J為甲苯，四氫呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO、二氧六環(huán)、乙腈，優(yōu)選的溶劑J為甲苯，四氫呋喃、二氯甲烷。堿K為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鈣。優(yōu)選的堿K為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉。反應(yīng)溫度為0-100℃，反應(yīng)時間為1-24h。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限于以下所述。

實(shí)例1：3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制備

N₂保護(hù)下，在250ml三頸瓶中，將10g(59.47mmol)3，4-二羥基苯甲酸甲酯，8.93g(89.193mmol)KHCO₃溶于150ml DMF。攪拌并緩慢加熱至80℃。再將ClF₂COONa 9.07g(59.47mmol)用60ml DMF溶解后，滴加到上述反應(yīng)體系中。加料完畢后在該溫度下反應(yīng)6h。冷卻至室溫，加入400ml水，有機(jī)相用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到粗品7.01g，收率53.95％。

實(shí)例2：3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制備

將5g(22.92mmol)3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯，8.80g(63.67mmol)無水碳酸鉀放于250ml三頸瓶中，加入130ml DMF使底物溶解，室溫攪拌30min。再將4.3g(31.85mmol)環(huán)丙基溴甲烷的10ml DMF溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后再加熱至75℃反應(yīng)10h。反應(yīng)完成后，冷到室溫，加入300ml水，調(diào)節(jié)PH 8-9，用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到5.82g白色固體，收率93.27％。

實(shí)例3：3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備

將5g(18.37mmol)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯溶于50ml甲醇中，在冰浴條件下緩慢滴加30％NaOH(aq)10ml，滴加完畢后在20-30℃條件下反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4，用乙酸乙酯100ml×3萃取，收集有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物4.6g白色固體，收率99％。

實(shí)例4：3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制備

將2.67g NaH加到50ml干燥的四氫呋喃中，再緩慢加入3，5-二氯-4氨基吡啶12.5g(76.69mmol)，室溫下反應(yīng)1h，待用。

在250ml反應(yīng)瓶中，將8.5g(32.92mmol)3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸用200ml干燥的四氫呋喃溶解，冰浴條件下緩慢滴加8.2ml SOCl₂，加完后回流8h，蒸除溶劑得到淡黃綠色液體，用60ml無水四氫呋喃溶解后室溫條件下緩慢滴加到上述反應(yīng)體系中，加完后50℃反應(yīng)8h。冷到室溫，加入300ml水并用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后得到粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到8.89g白色固體，收率為67％。HPLC純度為97％。