本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種s-奧拉西坦晶型ii的制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam)是吡咯烷酮類(lèi)(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類(lèi)似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對(duì)腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，s-奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：
為有效將s-奧拉西坦開(kāi)發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲(chǔ)存。對(duì)于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開(kāi)的s-奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開(kāi)了一種s-奧拉西坦晶型ii及其制備方法，s-奧拉西坦經(jīng)過(guò)冰水頂洗過(guò)后結(jié)晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專(zhuān)利的制備方法得到的s-奧拉西坦ii手性純度在98-99％左右，其中r異構(gòu)體含量接近1％。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開(kāi)發(fā)一種制備更高純度s-奧拉西坦ii的方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種s-奧拉西坦晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡(jiǎn)單，制得的產(chǎn)品手性純度高。
本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：
一種s-奧拉西坦晶型ii的制備方法，采用良溶劑溶解s-奧拉西坦，然后加入不良溶劑混合制得s-奧拉西坦晶型ii，其特征在于：
所述良溶劑為dmf或乙醇，不良溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚；其中當(dāng)良溶劑為dmf時(shí)，不良溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚；當(dāng)良溶劑為乙醇時(shí)，不良溶劑為四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯或石油醚。
為了提高s-奧拉西坦晶型ii的收率與純度，優(yōu)選良溶劑為dmf時(shí)，不良溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或乙醚；當(dāng)良溶劑為乙醇時(shí)，不良溶劑為四氫呋喃或乙酸乙酯。
本發(fā)明制備得到的s-奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發(fā)明通過(guò)反溶劑滴加法，選擇特定的良溶劑與不良溶劑的配合，成功制得s-奧拉西坦晶型ii，大大的推動(dòng)了s-奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。
在制備過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有時(shí)候制得的s-奧拉西坦晶型ii難以分離，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，原料中某些量微但是難以分離的物質(zhì)如
為了提高s-奧拉西坦晶型ii的收率與純度，降低后處理的難度，優(yōu)選由以下方法制得的s-奧拉西坦為原料，然后通過(guò)上述反溶劑法制得s-奧拉西坦晶型ii。
具體的說(shuō)，一種s-奧拉西坦晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得s-奧拉西坦：
操作步驟為：
1)、先用甲醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)4～5小時(shí)得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為7～9小時(shí)；
3)用異丙醇將中間體ii溶解，三乙胺為催化劑，與溴乙酸甲酯反應(yīng)5～6小時(shí)，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸甲酯的摩爾比為：1:2～3，中間體ii與所述三乙胺的摩爾比為：1:2～3；
4)用甲苯將中間體ⅲ溶解，在110～120℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時(shí)間為5～7小時(shí)；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)12～16小時(shí)，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將s-奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得s-奧拉西坦；
7)將步驟6)制得的左旋奧拉西坦用dmf溶解，然后溶液滴加到四氫呋喃、二氯甲烷或乙醚中，不斷攪拌5～8h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得。
上述步驟7)也可以為左旋奧拉西坦用乙醇溶解，然后溶液滴加到四氫呋喃或乙酸乙酯中，不斷攪拌6～10h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得。
本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯和疊氮化鈉為起始原料制備s-奧拉西坦，線路簡(jiǎn)單，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過(guò)程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)
附圖說(shuō)明
圖1是s-奧拉西坦晶型ii的粉末衍射圖；
圖2是s-奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；
圖3是s-奧拉西坦晶型ii的紅外光譜(ir)圖。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明所用原料均為市售產(chǎn)品。
實(shí)施例1
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯5g，加入一單頸瓶中，加入甲醇10ml，攪拌，保持溫度55℃左右加入疊氮化鈉5g，加完后保持溫度反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，冷卻至外溫5℃左右，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下攪拌8小時(shí)，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ii：1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的異丙醇中，在40℃左右加入三乙胺(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開(kāi)始滴加溴乙酸甲酯(2eq)，滴加過(guò)程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時(shí)左右，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.32-2.64(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.31(s,2h),3.65(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml甲苯溶解，升溫至115℃左右反應(yīng)5小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過(guò)濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測(cè)，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ0.96(t,3h)1.33(m,2h),1.57(m,2h)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)
中間體iv：
(5)(s)-奧拉西坦的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，點(diǎn)板見(jiàn)原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾得到類(lèi)白色粗品24g，化學(xué)純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過(guò)濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過(guò)夜，次日過(guò)濾得白色固體22g，化學(xué)純度99.5％，其中不含有
(s)-奧拉西坦結(jié)構(gòu)式如下：
(7)(s)-奧拉西坦晶型ii的制備：
用10ml的dmf溶解步驟6)制得的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到二氯甲烷中，不斷攪拌8h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型。
將得到的s-奧拉西坦晶型進(jìn)行粉末衍射發(fā)現(xiàn)，在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的s-奧拉西坦晶型ii產(chǎn)生的紅外光譜(見(jiàn)圖3)在以下波數(shù)顯示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
將實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii進(jìn)行光學(xué)純度測(cè)定：
取s-奧拉西坦晶型ii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含s-奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動(dòng)相超聲溶解并定容制成每1ml中含s-奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算未知雜質(zhì)的含量。
測(cè)定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動(dòng)相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計(jì)算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分s-奧拉西坦的峰面積；
∑a為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。
經(jīng)三次測(cè)量，取平均值，得實(shí)施例1的s-奧拉西坦晶型ii的光學(xué)純度為99.91％。
對(duì)于使用反溶劑法進(jìn)行s-奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，不同的良溶劑與不良溶劑的配比，將可能得到完全不同的結(jié)果。以下對(duì)比試驗(yàn)均采用實(shí)施例1步驟6)制得的s-奧拉西坦為原料。
對(duì)比例1
用10ml的dmf溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到正己烷中，不斷攪拌8h，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。
對(duì)比例2
用10ml的dmf溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到石油醚中，不斷攪拌8小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌12小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。
對(duì)比例3
用10ml的乙醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到乙醚中，不斷攪拌8小時(shí)，形成沉淀，過(guò)濾后真空干燥，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的s-奧拉西坦晶型i相同。
對(duì)比例4
用10ml的乙醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到二氯甲烷中，不斷攪拌8h，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。
對(duì)比例5
用10ml的乙醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到正己烷中，不斷攪拌8小時(shí)，形成沉淀，過(guò)濾后真空干燥，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，為s-奧拉西坦晶型i和s-奧拉西坦晶型ii的混合物。
對(duì)比例6
用10ml的甲醇溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到四氫呋喃中，不斷攪拌8小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。
將對(duì)比例6中的四氫呋喃換成正己烷、石油醚，均無(wú)法形成沉淀。
對(duì)比例7
用10ml的醋酸溶解左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到丙酮中，不斷攪拌8小時(shí)，無(wú)法形成沉淀；繼續(xù)攪拌14小時(shí)，仍然無(wú)法形成沉淀。
將對(duì)比例7中的醋酸換成正丙醇、異丙醇或正丁醇，均無(wú)法形成沉淀。
試驗(yàn)表明，有的溶劑組合可以制得s-奧拉西坦晶型i，有的溶劑組合可以制得s-奧拉西坦晶型i和s-奧拉西坦晶型ii的混合物，有的溶劑組合無(wú)法制得s-奧拉西坦晶型；綜上，通過(guò)良溶劑/不良溶劑的方式培養(yǎng)s-奧拉西坦晶型ii，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。
實(shí)施例2
用dmf8ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到四氫呋喃中，不斷攪拌5h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii相同。
實(shí)施例3
用乙醇8ml溶解純度為99.6％的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到乙酸乙酯中，不斷攪拌6h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii相同。
實(shí)施例4
用dmf10ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到乙醚中，不斷攪拌5h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii相同。
實(shí)施例5
用乙醇10ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到石油醚中，不斷攪拌7h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii相同。
實(shí)施例6
用dmf10ml溶解純度為99.5％的左旋奧拉西坦1g，然后將澄清溶液滴加到丙酮中，不斷攪拌6h后將析出的沉淀過(guò)濾，真空干燥既得s-奧拉西坦晶型，經(jīng)檢測(cè)，與實(shí)施例1制得的s-奧拉西坦晶型ii相同。
參照實(shí)施例1制得實(shí)施例7-9,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：
實(shí)施例7-9制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有