相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年11月6日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/076,062的利益和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物，含有這些化合物的組合物，醫(yī)療試劑盒，以及使用這些化合物和組合物治療患者醫(yī)學(xué)障礙的方法。

背景

戈謝病是與溶酶體酶-葡糖腦苷脂酶缺乏相關(guān)的遺傳疾病。據(jù)報(bào)道，戈謝病在普通人群中的發(fā)病率是20,000例活胎產(chǎn)中約1例，是常見的溶酶體儲存障礙。目前對這種疾病患者的治療方法包括往往昂貴的酶替代療法、減輕骨痛的止痛劑、以及對患者輸注血液和血小板、脾切除術(shù)和經(jīng)歷骨質(zhì)侵蝕的關(guān)節(jié)置換等醫(yī)療手術(shù)。然而，需要新的治療方案，其在更廣泛的患者范圍內(nèi)具有改善的功效和/或減少的不良副作用。

編碼葡萄糖腦苷脂酶基因的突變也是帕金森病和彌漫性lewy體病的風(fēng)險(xiǎn)因素。帕金森病是與中腦區(qū)域中含多巴胺細(xì)胞死亡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。帕金森氏癥患病數(shù)百萬人，疾病發(fā)病率隨年齡增長而增加。帕金森病的治療常常涉及使用左旋多巴和多巴胺激動劑。然而，這些藥物會產(chǎn)生明顯的副作用，如幻覺，失眠，惡心和便秘。此外，患者經(jīng)常發(fā)展為對這些藥物的耐受性，使得藥物在治療疾病癥狀方面變得無效，而有時(shí)也產(chǎn)生稱為運(yùn)動障礙的運(yùn)動障礙副作用。彌漫性lewy體病是一種有時(shí)與阿爾茨海默病混淆的癡呆癥。

因此，需要用于治療戈謝病，帕金森病和相關(guān)醫(yī)學(xué)障礙的新治療劑。本發(fā)明解決了這個(gè)需要并且提供了其他相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物，包含該化合物的組合物，醫(yī)學(xué)試劑盒，以及使用這些化合物和組合物用于治療患者的醫(yī)學(xué)障礙的方法，所述醫(yī)學(xué)障礙例如是戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化，和多發(fā)性骨髓瘤。本發(fā)明的各種方面和實(shí)施方式進(jìn)一步詳細(xì)地描述如下。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一族式i所包括的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相關(guān)有機(jī)化合物，其可以用于本發(fā)明所述的方法、組合物和試劑盒中，其中式i表示為:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中變量如詳細(xì)說明中所定義。其他的通式和特定的吡唑并[1,5-a]嘧啶在詳細(xì)說明和實(shí)施例中描述。

本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物，例如式i的化合物。

本發(fā)明的另一方面提供治療患者的障礙的方法，所述障礙例如是戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化和多發(fā)性骨髓瘤。該方法包括給予對其有需要的患者治療有效量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物，例如式i的化合物，以治療所述障礙，例如戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化，或者多發(fā)性骨髓瘤。

詳細(xì)說明

本發(fā)明提供取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物，包含該化合物的組合物，醫(yī)學(xué)試劑盒以及使用該化合物和組合物治療患者的醫(yī)學(xué)障礙的方法。除非另外指明，本發(fā)明的實(shí)踐運(yùn)用有機(jī)化學(xué)，藥理學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的常規(guī)技術(shù)。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中有所解釋，例如在“comprehensiveorganicsynthesis”(b.m.trost&i.fleming，eds.，1991-1992)；“currentprotocolsinmolecularbiology”(f.m.ausubeletal.，eds.，1987，以及周期更新)；以及“currentprotocolsinimmunology”(j.e.coliganetal.，eds.，1991)中，其各自的全部內(nèi)容通過引用并入本文。本發(fā)明的各個(gè)方面在以下部分中給出；然而，在一個(gè)特定部分中描述的本發(fā)明的方面不限于任何特定部分。

i.定義

為了便于對本發(fā)明的理解，下面定義了許多術(shù)語和短語。

本文所用的術(shù)語“一個(gè)(a)”和“一個(gè)(an)”是指“一個(gè)或多個(gè)”，并且包括復(fù)數(shù)，除非上下文是不適當(dāng)?shù)摹?/p>

本文所用的術(shù)語“烷基”是指飽和直鏈或支鏈烴，例如1-12，1-10，或1-6碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別稱為c1-c12烷基，c1-c10烷基，和c1-c6烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，異丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。

術(shù)語“亞烷基”是指烷基的二價(jià)(diradical)基團(tuán)。一個(gè)示例性的亞烷基是-ch2ch2-。

術(shù)語“鹵代烷基”是指被至少一個(gè)鹵素取代的烷基。例如，-ch2f，-chf2，-cf3，-ch2cf3，-cf2cf3等等。

本文所用的術(shù)語“雜烷基”是指其中至少一個(gè)碳原子已被o或者s原子取代的“烷基”。雜烷基可以是，例如，-o-c1-c10烷基基團(tuán)，-c1-c6亞烷基-o-c1-c6烷基基團(tuán)，或者c1-c6亞烷基-oh基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，該“雜烷基”可以是2-8元雜烷基，表明該雜烷基含有2-8個(gè)原子，選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：碳，氧，氮，和硫。在另外其他的實(shí)施方式中，該雜烷基可以是2-6元，4-8元，或者5-8元雜烷基基團(tuán)(其可以包含例如選自基團(tuán)氧和氮的1或者2雜原子)。在某些實(shí)施方式中，該雜烷基是其中1-3碳原子已經(jīng)被氧原子取代的“烷基”基團(tuán)。一種類型的雜烷基基團(tuán)是“烷氧基”基團(tuán)。

本文所用的術(shù)語“烯基”是指不飽和直鏈或者支鏈的烴，具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別稱為c2-c12烯基，c2-c10烯基，和c2-c6烯基。示例性的烯基基團(tuán)包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基，4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。

本文所用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或者支鏈的烴，例如2-12，2-10，或者2-6碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)本文中分別是指c2-c12炔基，c2-c10炔基，和c2-c6炔基。示例性的炔基基團(tuán)包括乙炔基，丙-1-炔-1-基，和丁-1-炔-1-基。

本文所述的術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-12，3-8，4-8或4-6個(gè)碳原子的單價(jià)飽和環(huán)狀，雙環(huán)或橋環(huán)的(例如金剛烷基)烴基，例如作為衍生自環(huán)烷烴的“c4-8環(huán)烷基”。示例性的環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于環(huán)己烷，環(huán)戊烷，環(huán)丁烷和環(huán)丙烷。除非另有說明，環(huán)烷基基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置用例如如下的基團(tuán)任選取代：烷?；檠趸?，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，疊氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，環(huán)烷基，酯，醚，甲?；?，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，亞氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亞磺酰氨基，磺酰基或者硫代羰基。環(huán)烷基可以與其它環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基稠合。在某些實(shí)施方式中，環(huán)烷基不被取代，即未取代的。

術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指環(huán)烷基的二價(jià)(diradical)基團(tuán)。一個(gè)示例性的環(huán)亞烷基是

本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有一個(gè)碳-碳雙鍵的3-12，3-8，4-8或4-6個(gè)碳的單價(jià)不飽和環(huán)，雙環(huán)或橋環(huán)(例如金剛烷基)的烴基，本文稱為例如由環(huán)烷烴衍生的“c4-8環(huán)烯基”。示例性的環(huán)烯基包括但不限于環(huán)己烯，環(huán)戊烯和環(huán)丁烯。除非另有說明，環(huán)烯基基團(tuán)在一個(gè)或者多個(gè)環(huán)位置被例如如下的基團(tuán)任選取代：烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，疊氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，環(huán)烷基，酯，醚，甲?；u素，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，亞氨基，酮，硝基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亞磺酰氨基，磺?；蛘吡虼驶Ｔ谀承?shí)施方式中，環(huán)烯基不被取代，即未取代的。

術(shù)語“芳基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指碳環(huán)芳族基團(tuán)。代表性的芳基包括苯基，萘基，蒽基等。術(shù)語“芳基”包括具有兩個(gè)或更多個(gè)碳環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或更多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)共有的(該環(huán)是“稠合環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基和/或芳基。除非另有說明，芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被例如如下的基團(tuán)取代：鹵素，疊氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，酰氨基，羧酸，c(o)烷基，-co2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺?；瑏喕酋０被?，磺酰胺，酮，醛，酯，雜環(huán)基，芳基或雜芳基部分，-cf3，-cn等。在某些實(shí)施方式中，芳環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代。在某些其它實(shí)施方式中，芳環(huán)不被取代，即未取代的。在某些實(shí)施方式中，芳基是6-10元環(huán)結(jié)構(gòu)。

術(shù)語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。

術(shù)語“部分不飽和的雙環(huán)碳環(huán)基”是指在環(huán)原子之間含有至少一個(gè)雙鍵的雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，并且雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)中的至少一個(gè)環(huán)不是芳族的。部分不飽和的雙環(huán)碳環(huán)基的代表性實(shí)例包括例如：

術(shù)語“鄰”，“間”和“對”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別指1，2-，1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和鄰二甲苯的名稱是同義詞。

術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指飽和的，部分不飽和的或芳族的3-至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-至7-元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括一至四個(gè)雜原子，如氮，氧和硫?？梢允褂胏x-cx命名法來指定雜環(huán)基中的環(huán)原子數(shù)，其中x是指定環(huán)原子數(shù)的整數(shù)。例如，c3-c7雜環(huán)基是指含有一至四個(gè)雜原子，例如氮，氧和硫的飽和或部分不飽和的3-至7-元環(huán)結(jié)構(gòu)。標(biāo)記“c3-c7”表示雜環(huán)含有總共3至7個(gè)環(huán)原子，包括任何占據(jù)環(huán)原子位置的雜原子。c3雜環(huán)基的一個(gè)實(shí)例是氮丙啶基。雜環(huán)還可以是單環(huán)，雙環(huán)或其它多環(huán)系統(tǒng)，包括其中至少一個(gè)環(huán)含有環(huán)雜原子的螺環(huán)體系。雜環(huán)可以與一個(gè)或多個(gè)芳基，部分不飽和或飽和環(huán)稠合。雜環(huán)基包括例如生物素基，色烯基，二氫呋喃基，二氫吲哚基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二噻唑基，高哌啶基，咪唑烷基，異喹啉基，異噻唑烷基，異唑烷基，嗎啉基，氧雜環(huán)戊烷基，唑烷基，苯并氧雜蒽(phenoxanthenyl)，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡啶基、嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷-2-?；?，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫吡喃基，四氫喹啉基，噻唑烷二基，四氫噻吩基，硫代嗎啉基，噻喃基，呫噸基，內(nèi)酯，內(nèi)酰胺如氮雜環(huán)丁酮和吡咯烷酮，磺內(nèi)酰胺(sultam)，磺內(nèi)酯(sultone)等。除非另有說明，雜環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)位置被例如如下的取代基取代：烷?；?，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒基，氨基，芳基，芳基烷基，疊氮基，氨基甲酸酯，碳酸酯，羧基，氰基，環(huán)烷基，酯，甲?；u素，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，亞氨基，酮，硝基，氧代，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，硫酸酯，硫化物，亞磺酰氨基，磺?；土虼驶Ｔ谀承?shí)施方式中，雜環(huán)基不被取代，即，它是未取代的。

術(shù)語“雙環(huán)雜環(huán)基”是指含有兩個(gè)稠合在一起的環(huán)的雜環(huán)基。雙環(huán)雜環(huán)基的代表性的實(shí)例包括，例如:

在某些實(shí)施方式中，雙環(huán)雜環(huán)基是與部分不飽和雜環(huán)稠合的碳環(huán)，其一起形成具有8-10個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)結(jié)構(gòu)(例如，其中存在1，2，3或4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子)。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指如上定義的飽和雜環(huán)基。在某些實(shí)施方式中，“雜環(huán)烷基”是3至10-元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-或7-元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括一至四個(gè)雜原子，例如氮，氧和硫。

術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”是指雜環(huán)烷基的二價(jià)(diradical)基團(tuán)。一個(gè)示例性的雜環(huán)亞烷基是雜環(huán)亞烷基可以含有例如3-6個(gè)環(huán)原子(即3-6元雜環(huán)亞烷基)。在某些實(shí)施方式中，雜環(huán)亞烷基是含有1，2或3個(gè)選自氧，氮和硫的三個(gè)雜原子的3-6元亞雜烷基。

術(shù)語“雜芳基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指包含至少一個(gè)環(huán)雜原子的芳族基團(tuán)。在某些情況下，雜芳基含有1，2，3或4個(gè)環(huán)雜原子。雜芳基的代表性實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基和嘧啶基等。除非另有說明，雜芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被例如如下的基團(tuán)取代：鹵素，疊氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，酰胺基，羧酸，-c(o)烷基，-co2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺?；?，亞磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，雜環(huán)基，芳基或雜芳基部分，-cf3，-cn等。術(shù)語“雜芳基”還包括具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或更多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)共有的(該環(huán)是“稠環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是雜芳族的，例如另一個(gè)環(huán)狀環(huán)可以是環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基和/或芳基。在某些實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代。在某些其它實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)未被取代，即未取代的。在某些實(shí)施方式中，雜芳基是5至10元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者5至6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括1，2，3或4個(gè)雜原子，例如氮，氧和硫。

術(shù)語“雜芳基”是公認(rèn)的并且是指芳族基團(tuán)，其包括至少一個(gè)環(huán)雜原子。在某些例子中，雜芳基基團(tuán)包含1，2，3，或者4環(huán)雜原子。雜芳基基團(tuán)的代表性實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基和嘧啶基等等。除非另有說明，該雜芳基環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被例如如下的基團(tuán)取代：鹵素，疊氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，硝基，巰基，亞氨基，酰氨基，羧酸，-c(o)烷基，-co2烷基，羰基，羧基，烷硫基，磺酰基，亞磺酰氨基，磺酰胺，酮，醛，酯，雜環(huán)基，芳基或雜芳基基團(tuán)，-cf3，-cn等等。術(shù)語“雜芳基”還包括具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或更多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)共有的(該環(huán)是“稠環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是雜芳族的，例如另一個(gè)環(huán)狀環(huán)可以是環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基和/或芳基。在某些實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被鹵素，烷基，羥基或烷氧基取代。在某些其它實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)未被取代，即未取代的。在某些實(shí)施方式中，雜芳基是5至10元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者5至6元環(huán)結(jié)構(gòu)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包括1，2，3或4個(gè)雜原子，例如氮，氧和硫。

術(shù)語“雜芳烷基”是指被雜芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。

術(shù)語“胺”和“氨基”是公認(rèn)的并且是指未被取代的和被取代的胺，例如由通式-n(r⁵⁰)(r⁵¹)表示的基團(tuán)，其中r⁵⁰和r⁵¹各自獨(dú)立地表示氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，烯基，芳基，芳烷基，或者-(ch2)m-r⁶¹；或者r⁵⁰和r⁵¹，與它們連接的n原子形成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；r⁶¹表示芳基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)或者多環(huán)；且m是0或者1-8范圍的整數(shù)。在某些實(shí)施方式中，r⁵⁰和r⁵¹各自獨(dú)立表示氫，烷基，烯基，或者-(ch2)m-r⁶¹。

術(shù)語“烷氧基”或“烷氧基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指如上所定義的具有與其連接的氧基團(tuán)的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等?！懊选笔怯裳豕矁r(jià)連接的兩種烴。因此，烷基的取代基使得烷基醚是或者類似于烷氧基，例如可以-o-烷基，-o-烯基，-o-炔基，-o-(ch2)m-r61之一表示，其中m和r61如上述。

本文所用的術(shù)語“氨基甲酸酯”是指-rgoc(o)n(rh)-，-rgoc(o)n(rh)ri-，或者-oc(o)nrhri形式的基團(tuán)，其中rg，rh和ri各自獨(dú)立地是烷氧基，芳氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，羧基，氰基，環(huán)烷基，酯，醚，甲?；?，鹵素，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，酮，硝基，硫化物，磺?；?，或者磺酰胺。示例性的氨基甲酸酯包括芳基氨基甲酸酯和雜芳基氨基甲酸酯，例如其中至少一個(gè)rg，rh和ri獨(dú)立地是芳基或雜芳基，例如苯基和吡啶基。

本文所用的術(shù)語“羰基”是指基團(tuán)-c(o)-。

本文所用的術(shù)語“羧酰胺”是指基團(tuán)-c(o)nrr'，其中r和r'可以相同或者不同。r和r'可以獨(dú)立地是烷基，芳基，芳基烷基，環(huán)烷基，甲?；?，鹵代烷基，雜芳基，或者雜環(huán)基。

術(shù)語“羧基”本文所用的是指基團(tuán)-cooh或者它對應(yīng)的鹽，例如-coona等。

本文所用的術(shù)語“酰胺”或者“酰氨基”是指如下形式的基團(tuán)：-rac(o)n(rb)-，-rac(o)n(rb)rc-，-c(o)nrbrc，或者-c(o)nh2，其中ra，rb和rc各自獨(dú)立地是烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰胺，氨基，芳基，芳基烷基，氨基甲酸酯，環(huán)烷基，酯，醚，甲?；u素，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，氫，羥基，酮，或者硝基。該酰胺可以通過碳，氮，rb，rc，或者ra與另外的基團(tuán)相連。該酰胺也可以是環(huán)狀，例如rb和rc，ra和rb，或者ra和rc可以連接形成3-至12-元環(huán)，例如3-至10-元環(huán)或者5-至6-元環(huán)。

本文所用的術(shù)語“脒基”是指-c(＝nr)nr'r”形式的基團(tuán)，其中r，r'，和r”各自獨(dú)立地是烷基，烯基，炔基，酰胺，芳基，芳基烷基，氰基，環(huán)烷基，鹵代烷基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基，酮，或者硝基。

本文所用的術(shù)語“烷?；笔侵?o-co-烷基基團(tuán)。

術(shù)語“氧代”是公認(rèn)的并且是指“＝o”取代基。例如，用氧代基團(tuán)取代的環(huán)戊烷是環(huán)戊酮。

本文所用的術(shù)語“磺酰胺”或者“亞磺酰氨基”是指具有-n(rr)-s(o)2-rs-或者-s(o)2-n(rr)rs結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中rr和rs可以是例如，氫，烷基，芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中rs是烷基)，芳基磺酰胺(例如，其中rs是芳基)，環(huán)烷基磺酰胺(例如，其中rs是環(huán)烷基)，和雜環(huán)基磺酰胺(例如，其中rs是雜環(huán)基)等等。

本文所用的術(shù)語“磺?；笔侵附Y(jié)構(gòu)具有ruso2-結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中ru可以是烷基，芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基，例如，烷基磺?；１疚乃玫男g(shù)語“烷基磺?；笔侵高B接于磺?；鶊F(tuán)的烷基基團(tuán)。

符號“”指示連接點(diǎn)。

本公開的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此作為立體異構(gòu)體存在，如幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。當(dāng)本文使用時(shí)，術(shù)語“立體異構(gòu)體”由所有幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體組成。這些化合物可以由符號“r”或“s”表示，這取決于立體碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。本發(fā)明包括這些化合物的各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物在命名中可以指定為“(±)”，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到結(jié)構(gòu)可以隱含地表示手性中心。應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說明，化學(xué)結(jié)構(gòu)(例如通用化學(xué)結(jié)構(gòu))的圖形描述包括指定化合物的所有立體異構(gòu)體形式。

本發(fā)明化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體可以由包含不對稱或立體中心的市售起始材料合成制備；或通過制備外消旋混合物，隨后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的拆分方法來制備。這些拆分方法的實(shí)例是(1)將對映異構(gòu)體的混合物連接到手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜分離得到的非對映異構(gòu)體混合物，并從助劑中釋放出光學(xué)純的產(chǎn)物，(2)使用光學(xué)活性拆分劑形成鹽，或(3)在手性色譜柱上直接分離光學(xué)對映異構(gòu)體的混合物。立體異構(gòu)體混合物也可以通過眾所周知的方法，例如手性相氣相色譜，手性相高效液相色譜法，使化合物結(jié)晶為手性鹽復(fù)合物或在手性溶劑中結(jié)晶化合物，將其拆分成其組分立體異構(gòu)體。此外，可以使用文獻(xiàn)中描述的超臨界流體色譜(sfc)技術(shù)分離對映異構(gòu)體。此外，立體異構(gòu)體可以通過公知的不對稱合成方法由立體異構(gòu)純中間體，試劑和催化劑獲得。

幾何異構(gòu)體也可以存在于本發(fā)明的化合物中。該符號表示可以是如本文所述的單鍵，雙鍵或三鍵的鍵。本發(fā)明包括由碳-碳雙鍵周圍的取代基的排列或碳環(huán)周圍的取代基排列而得到的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。碳-碳雙鍵周圍的取代基被指定為“z”或“e”構(gòu)型，其中根據(jù)iupac標(biāo)準(zhǔn)使用術(shù)語“z”和“e”。除非另有說明，描述雙鍵的結(jié)構(gòu)包括“e”和“z”異構(gòu)體。

可替代地，碳-碳雙鍵周圍的取代基可以稱為“順式(cis)”或“反式(trans)”，其中“順式”表示雙鍵的同一側(cè)上的取代基，“反式”表示雙鍵的相對側(cè)上的取代基。碳環(huán)周圍取代基的排列被稱為“順式”或“反式”。術(shù)語“順式”表示環(huán)平面相同側(cè)上的取代基，術(shù)語“反式”表示環(huán)平面的相對側(cè)上的取代基。其中取代基位于環(huán)平面的相同側(cè)和相對側(cè)上的化合物的混合物稱為“順式/反式”。

本發(fā)明還包括與本文所述化合物相同的本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物，不同之處是一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？梢圆⑷氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分別是²h，³h，¹³c，¹⁴c，¹⁵n，¹⁸o，¹⁷o，³¹p，³²p，³⁵s，¹⁸f，和³⁶cl。

某些同位素標(biāo)記的公開化合物(例如，用³h和¹⁴c標(biāo)記的化合物)可用于化合物和/或底物組織分布測定。氚化(即³h)和碳-14(即¹⁴c)同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)槠湟子谥苽浜涂蓹z測性。此外，用較重的同位素如氘(即²h)進(jìn)行取代可能會由于更大的代謝穩(wěn)定性(例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)而產(chǎn)生某些治療優(yōu)點(diǎn)，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通?？梢酝ㄟ^以類似于本文公開的，例如實(shí)施例中所公開方法的如下程序，通過用同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來制備。

如本文所用的，術(shù)語“受試者”和“患者”是指通過本發(fā)明的方法治療的生物體。這樣的生物優(yōu)選是哺乳動物(例如鼠，猿，馬，牛，豬，犬，貓科動物等)，更優(yōu)選人。

如本文所用的，術(shù)語“有效量”是指足以實(shí)現(xiàn)有益或期望結(jié)果的化合物(例如本發(fā)明化合物)的量。有效量可以以一種或多種給藥，應(yīng)用或劑量施用，并不旨在限于特定的制劑或給藥途徑。如本文所用的，術(shù)語“治療”包括導(dǎo)致病癥、疾病、障礙的改善，例如減輕、減少、調(diào)節(jié)、改善或消除等等，或改善其癥狀的任何作用。

如本文所用的，術(shù)語“藥物組合物”是指活性劑與載體(惰性或活性的)的組合，使得該組合物特別適用于體內(nèi)或體外的診斷或治療用途。

如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水溶液，水，乳液(例如，比如油/水或水/油乳液)和各種類型的潤濕劑。組合物還可以包括穩(wěn)定劑和防腐劑。關(guān)于載體，穩(wěn)定劑和佐劑的實(shí)例，參見martin，remington'spharmaceuticalsciences，15thed.，mackpubl.co.，easton，pa[1975]。

如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸或堿)，其在給予受試者時(shí)能夠提供本發(fā)明的化合物或活性代謝物或其殘基。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，本發(fā)明化合物的“鹽”可以衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和堿。酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富馬酸，馬來酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水楊酸，琥珀酸，甲苯對磺酸，酒石酸，乙酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸，苯磺酸等。其他的酸，例如草酸，雖然其本身不是藥學(xué)上可接受的，但可用于制備可用作獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體的鹽。

堿的實(shí)例包括但不限于堿金屬(例如鈉)氫氧化物，堿土金屬(例如鎂)氫氧化物，氨和式nw4⁺化合物，其中w是c1-4烷基等。

鹽的實(shí)例包括但不限于：乙酸鹽，己二酸，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，氟庚酸鹽(flucoheptanoate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽,鹽酸鹽,氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙烷磺酸，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸酯，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，十一酸鹽等。鹽的其它實(shí)例包括本發(fā)明化合物的陰離子與合適的陽離子例如na⁺，nh4⁺,和nw4⁺(其中w是c1-4烷基基團(tuán))的結(jié)合,等等。

用于治療用途，本發(fā)明化合物的鹽被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可用于例如藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化。

本文所用的縮寫包括o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)；二異丙基乙基胺(dipea)；二甲基甲酰胺(dmf)；二氯甲烷(dcm)；叔-丁氧基羰基(boc)；四氫呋喃(thf)；三氟乙酸(tfa)；n-甲基嗎啉(nmm)；三乙胺(tea)；boc酸酐((boc)2o)；二甲基亞砜(dmso)；二異丙基乙胺(diea)；n，n-二甲基吡啶-4-胺(dmap)；快速柱色譜(fcc)超臨界流體色譜(sfc)。

在整個(gè)說明書中，其中組合物和試劑盒被描述為具有、包括或包含特定組分，或其中程序和方法被描述為具有、包括或包含特定步驟，另外意圖還存在基本上由所述組分組成、或由所述組分組成的本發(fā)明的組合物和試劑盒；以及存在基本上由所述操作步驟組成、或由所述操作步驟組成的根據(jù)本發(fā)明的程序和方法。

作為一般的事項(xiàng)，規(guī)定百分?jǐn)?shù)的組合物是以重量計(jì)，除非另外說明。進(jìn)一步，如果一個(gè)變量沒有伴隨著一個(gè)定義,則被該變量的之前定義所支配。

ii.取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物

本發(fā)明的一個(gè)方面提供取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物。該取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物意圖用于本文描述的方法，組合物和試劑盒。在某些實(shí)施方式中，所述取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物是式i所包括的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，氟，或者-n(h)(r³)；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是環(huán)狀基團(tuán)，其選自：

●c3-10環(huán)烷基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

●1，2，3，4-四氫萘基，2，3-二氫-1h-茚-1-基，或者2，3-二氫-1h-茚-2-基，其各自被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

●苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)2-6元雜烷基，其被5-10元雜芳基取代；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜環(huán)基)；

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基；或者

(v)c2-4炔基；以及

●含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雙環(huán)雜環(huán)基被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

y¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示如下之一:

●2-8元雜烷基，任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代；

●3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)；或

●c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，c2-4炔基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；

n是1，2，或者3；且

條件如下:

●當(dāng)a¹是被雜烷基取代的苯基時(shí)，至少一個(gè)r¹或者r²不是氫；

●當(dāng)a¹是被c2-4炔基取代的苯基時(shí)，那么至少一個(gè)r¹和r²是c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，氟，或者-n(h)(r³)；并且

●當(dāng)a¹含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基和x¹是-c(o)n(h)-ψ時(shí)，存在至少一個(gè)y¹或者y²。

上述式i中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是c1-4烷基或者環(huán)丙基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，且a¹是被4-8元雜烷基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，r¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟。在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，r¹基團(tuán)位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。

在某些實(shí)施方式中，n是2。在某些其他實(shí)施方式中，n是1。

在某些實(shí)施方式中，r²是氫。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵素。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵代甲基。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者環(huán)丙基。

在某些實(shí)施方式中，r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，甲基，或者乙基。在某些實(shí)施方式中，r³是氫。在某些實(shí)施方式中，r⁴是氫。

在某些實(shí)施方式中，x¹是-c(o)n(h)-ψ。

在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，或者羥基。在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)被5-10元雜芳基取代的2-6元雜烷基；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜環(huán)基)；或

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)被5-10元雜芳基取代的2-6元雜烷基；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)；或

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)4-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-(c1-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-(c4-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-och2ch2och2ch2取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-6元雜烷基，任選被5-10元雜芳基取代。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-6元雜烷基，其被5-6元雜芳基取代(該雜芳基可以是例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h)。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-4元雜烷基，其被吡啶基取代。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-ch2-o-ch3。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-c≡c-ch2-o-ch3取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是c3-7環(huán)烷基，其被1次y¹和0-1次出現(xiàn)的y²取代。在某些實(shí)施方式中，a¹是c5-10環(huán)烷基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3次出現(xiàn)的y²取代。

在某些實(shí)施方式中，a¹是含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雙環(huán)雜環(huán)基被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3次出現(xiàn)的y²取代。

在某些實(shí)施方式中，a¹是被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代的1，2，3，4-四氫萘基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，其被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是被3-10元雜環(huán)基取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是被5-6元雜芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-(c1-7烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-(c1-3亞烷基)-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)，其中該5-6元雜芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：5-6元雜芳基和5-6元雜環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-7環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，羥基，和c1-6烷氧基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基。在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基(triazolinyl)。在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基。在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡ch。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-o-(c1-2烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-ch2-o-ch3。

如上說明書描述了關(guān)于式i化合物的多個(gè)實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖所有的這些實(shí)施方式的組合。例如，本發(fā)明意圖式i的化合物，其中x¹是-c(o)n(h)-ψ，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)4-8元雜烷基，和y¹是c1-6烷基或者鹵素。

在某些實(shí)施方式中，該化合物由式i-1表示:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或者

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是環(huán)狀基團(tuán)，其選自：

●苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)被5-10元雜芳基取代的2-6元雜烷基；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜雜環(huán)基)；或

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基；

●c3-7環(huán)烷基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；和

●含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雙環(huán)雜環(huán)基被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

y¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示如下之一:

●2-8元雜烷基，任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代；

●3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)；或

●c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示，c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，c2-4炔基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；

n是1，2，或者3；和

條件是：當(dāng)a¹是被雜烷基取代的苯基時(shí)，至少一個(gè)r¹或者r²不是氫。

上述式i-1中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是c1-4烷基或者環(huán)丙基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，且a¹是被4-8元雜烷基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，r¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟。在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，r¹基團(tuán)位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。

在某些實(shí)施方式中，n是2。在某些其他實(shí)施方式中，n是1。

在某些實(shí)施方式中，r²是氫。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵素。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵代甲基。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者環(huán)丙基。

在某些實(shí)施方式中，r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，甲基，或者乙基。在某些實(shí)施方式中，r³是氫。在某些實(shí)施方式中，r⁴是氫。

在某些實(shí)施方式中，x¹是-c(o)n(h)-ψ。

在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，或者羥基。在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)被5-10元雜芳基取代的2-6元雜烷基；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜環(huán)基)；或

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(v)4-8元雜烷基；

(vi)被5-10元雜芳基取代的2-6元雜烷基；

(vii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)；或

(viii)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)4-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-(c1-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-(c4-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-och2ch2och2ch2取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-6元雜烷基，其任選被5-10元雜芳基取代。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-6元雜烷基，其被5-6元雜芳基取代(該雜芳基可以是，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h)。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)被吡啶基取代的2-4元雜烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-ch2-o-ch3。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-c≡c-ch2-o-ch3取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是c3-7環(huán)烷基，其被1次y¹和0-1次出現(xiàn)的y²取代。

在某些實(shí)施方式中，a¹是含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雙環(huán)雜環(huán)基被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代。

在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，其任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，其被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是被3-10元雜環(huán)基取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是被5-6元雜芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-(c1-7烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-(c1-3亞烷基)-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)，其中該5-6元雜芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：5-6元雜芳基和5-6元雜環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-7環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，羥基，和c1-6烷氧基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基。在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基。在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，或者三唑啉基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，酰胺，和-co2h。

在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基。在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡ch。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-o-(c1-2烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-ch2-o-ch3。

如上說明書描述關(guān)于式i-1化合物的多種實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如本發(fā)明意圖式i-1的化合物其中x¹是-c(o)n(h)-ψ，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)4-8元雜烷基，和y¹是c1-6烷基或者鹵素。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是式i-a的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹獨(dú)立地是甲基，環(huán)丙基，異丙基，或者-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)；

r²是氫；

r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

a¹是下述之一:

●c3-10環(huán)烷基，其被如下取代：1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²；和

●1，2，3，4-四氫萘基，其被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

y¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示，2-8元雜烷基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示，c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基。

上述式i-a中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義。

因此，在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基，鹵素，或者c1-3鹵代烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是c3-10環(huán)烷基，其被如下取代：1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²。在某些實(shí)施方式中，a¹是1，2，3，4-四氫萘基，其被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代。

在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，r¹進(jìn)一步選自鹵素和鹵代甲基，結(jié)果r¹可以是甲基，鹵素，或者鹵代甲基。

在某些實(shí)施方式中，r²進(jìn)一步選自鹵素，結(jié)果r²可以是氫或者鹵素。

如上的說明書描述了關(guān)于式i-a的化合物的多種實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如本發(fā)明意圖式i-a的化合物其中r¹是甲基，和a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)c4-8烷氧基。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是式i-a1的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹獨(dú)立地是甲基，環(huán)丙基，或者異丙基；

r²是氫；

r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)c4-8烷氧基；

(ii)被5-10元雜芳基取代的2-4元雜烷基；或

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴；和

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基。

上述式i-a中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是甲基，和a¹是被c4-8烷氧基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基，鹵素，或者c1-3鹵代烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)c4-8烷氧基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-(c4-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是在該苯基基團(tuán)的對位被-o-(c4-7烷基)取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是在該苯基基團(tuán)的對位被-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基取代的苯基。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-och2ch2och2ch2取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)2-4元雜烷基，其被5-6元雜芳基取代(該雜芳基可以是，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，和酰胺)。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)被吡啶基取代的2-4元雜烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，其中r⁴是c1-4烷基。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)-c≡c-ch2-o-ch3。在某些實(shí)施方式中，a¹是被-c≡c-ch2-o-ch3取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，r¹進(jìn)一步選自鹵素和鹵代甲基，結(jié)果r¹可以是甲基，鹵素，或者鹵代甲基。

在某些實(shí)施方式中，r²進(jìn)一步選自鹵素，結(jié)果r²可以是氫或者鹵素。

如上的說明書描述了關(guān)于式i-a1的化合物的多種實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如本發(fā)明意圖式i-a1的化合物其中r¹是甲基，和a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)c4-8烷氧基。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是式i-b的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

a¹是苯基，其被如下取代：(a)0或者1次出現(xiàn)的y²和(b)c4-8烷氧基或者-c≡c-(c1-6亞烷基)-o-(c1-3烷基)；和

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，或者c1-6鹵代烷基。

上述式i-b中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義。

本發(fā)明的另一方面提供式ii的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

●被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代的苯基；

●被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代的4-吡啶基；

●-c≡c-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)；

●雙環(huán)碳環(huán)基，其是部分不飽和的并且被如下取代：(a)3-10元雜環(huán)基，和(b)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²；

●被0，1或者2次出現(xiàn)的y²取代的哌嗪基；或

●c1-6烷氧基和c2-4炔基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示，c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；和

n是1，2，或者3。

上述式ii中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是c1-4烷基或者環(huán)丙基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，且a¹是被苯基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，r¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟。在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，該r¹基團(tuán)位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。

在某些實(shí)施方式中，n是2。在某些其他實(shí)施方式中，n是1。

在某些實(shí)施方式中，r²是氫。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵素。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵代甲基。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者環(huán)丙基。

在某些實(shí)施方式中，r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，甲基，或者乙基。在某些實(shí)施方式中，r³是氫。在某些實(shí)施方式中，r⁴是氫。

在某些實(shí)施方式中，x¹是-c(o)n(h)-ψ。

在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，或者羥基。在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基。

如上的說明書描述了關(guān)于式ii的化合物的多種實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如本發(fā)明意圖式ii的化合物其中x¹是-c(o)n(h)-ψ和a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)苯基。

本發(fā)明的另一方面提供式iia的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是下述之一:

●c3-10環(huán)烷基，其被如下取代：(a)1，2，或者3鹵素和(b)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²；

●苯基，其被如下取代：(a)鹵素或者c1-6烷氧基和(b)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²；或者

●苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

ο被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代的苯基；

ο4-吡啶基，其被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

ο-c≡c-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)；

ο雙環(huán)碳環(huán)基，其是部分不飽和的并被如下取代：(a)3-10元雜環(huán)基，和(b)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²；

ο哌嗪基，其被0，1或者2次出現(xiàn)的y²取代；或者

οc1-6烷氧基和c2-4炔基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；和

n是1，2，或者3；

條件是如果x¹是任選取代的鹵代苯基或者-苯基-甲氧基，那么x¹是-c(o)n(h)(c2-6支鏈亞烷基)-ψ。

上述式iia中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是c1-4烷基或者環(huán)丙基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，且a¹是被苯基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，r¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟。在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。

在某些實(shí)施方式中，n是2。

在某些實(shí)施方式中，r¹基團(tuán)位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。

在某些實(shí)施方式中，x¹是-c(o)n(h)-ψ。

本發(fā)明的另一方面提供式iii的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是環(huán)狀基團(tuán)，其選自：

●苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)5-元雜芳基，其被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

(ii)-(c1-6亞烷基)-co2r³；或

(iii)c1-6羥基烷基；

●5-6元雜芳基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

y¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示如下之一:

●2-8元雜烷基，其任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代；

●3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，c3-7環(huán)烷基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)；或

●c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；和

n是1，2，或者3。

上述式iii中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義，例如，比如其中r¹是c1-4烷基或者環(huán)丙基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，且a¹是被5-元雜芳基取代的苯基。

因此，在某些實(shí)施方式中，r¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，環(huán)丙基，氰基，氯，或者氟。在某些實(shí)施方式中，r¹是甲基。在某些實(shí)施方式中，r¹基團(tuán)位于吡唑并[1，5-a]嘧啶基的5位和7位上。

在某些實(shí)施方式中，n是2。在某些其他實(shí)施方式中，n是1。

在某些實(shí)施方式中，r²是氫。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵素。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者鹵代甲基。在某些實(shí)施方式中，r²是甲基或者環(huán)丙基。

在某些實(shí)施方式中，r³和r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，甲基，或者乙基。在某些實(shí)施方式中，r³是氫。在某些實(shí)施方式中，r⁴是氫。

在某些實(shí)施方式中，x¹是-c(o)n(h)-ψ。

在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，或者羥基。在某些實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的y²獨(dú)立地是c1-3烷基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)5-元雜芳基，其被0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代。在某些實(shí)施方式中，a¹是苯基，其被如下取代：(a)c1-6烷基或者鹵素和(b)選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的5-元雜芳基：呋喃基，噻吩基，或者唑基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是被c1-6羥基烷基取代的苯基。

在某些實(shí)施方式中，a¹是5-6元雜芳基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹取代，和5-元雜芳基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：呋喃基，噻吩基，或者唑基。在某些實(shí)施方式中，a¹是吡啶基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹取代，和5-元雜芳基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：呋喃基，噻吩基，或者唑基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，其任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基，其被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代。在某些實(shí)施方式中，y¹是被3-10元雜環(huán)基取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是被5-6元雜芳基(例如吡咯基，呋喃基，或者吡啶基)取代的2-8元雜烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是2-8元雜烷基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-(c1-7烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-o-丁基，-o-戊基，或者-o-己基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-(c1-3亞烷基)-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-ch2-o-(5-6元雜芳基)，其中該5-6元雜芳基是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，或者吡啶基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，和酰胺。

在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，c3-7環(huán)烷基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是3-10元雜環(huán)基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：5-6元雜芳基和5-6元雜環(huán)烷基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，和酰胺。在某些實(shí)施方式中，y¹是5-元雜芳基，其被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，羥基，和c1-6烷氧基。

在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基。在某些實(shí)施方式中，y¹是呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，唑基，或者噻唑基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，和酰胺。

在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基。在某些實(shí)施方式中，y¹是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，異唑基，異噻唑基，咪唑基，二唑基，噻二唑基，咪唑啉基，唑啉基，吡唑啉基，或者噻唑啉基，其各自被一個(gè)或者兩個(gè)獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)的取代基取代：c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，氰基，-n(r⁴)2，和酰胺。

在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基。在某些實(shí)施方式中，y¹是c2-6炔基。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡ch。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-(c1-6亞烷基)-o-(c1-2烷基)。在某些實(shí)施方式中，y¹是-c≡c-ch2-o-ch3。

如上的說明書描述了關(guān)于式iii的化合物的多種實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如本發(fā)明意圖式iii的化合物其中r¹是甲基，x¹是-c(o)n(h)-ψ，a¹是苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)5-元雜芳基。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是式iii-a的化合物:

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹獨(dú)立地是甲基，環(huán)丙基，或者異丙基；

r²是氫；和

a¹是苯基，其被如下取代：(a)c1-6烷基或者鹵素和(b)5-元雜芳基，其選自如下構(gòu)成的基團(tuán)：呋喃基，噻吩基，或者唑基c4-8烷氧基，其各自任選被1或者獨(dú)立選自如下構(gòu)成的基團(tuán)取代：烷基，鹵素，和鹵代烷基。

上述式iii-a中變量的定義包括多種化學(xué)基團(tuán)。本申請意圖多種實(shí)施方式，其中，例如i)變量的定義是選自如上所述的那些化學(xué)基團(tuán)的一個(gè)化學(xué)基團(tuán)，ii)該定義是選自如上所述的那些中的兩個(gè)以上的化學(xué)基團(tuán)的集合，以及iii)該化合物由變量的組合定義，其中所述變量由(i)或者(ii)定義。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是如下表1或表2所列的化合物之一或者其藥學(xué)可接受的鹽。

表1。

其中在表1中，ψ是接于a¹的鍵。

表2。

用于制備本文所述化合物的方法在以下合成方案中說明。給出這些方案是為了說明本發(fā)明的目的，而不應(yīng)以任何方式被視為限制本發(fā)明的范圍或精神。方案中所示的原料可以從商業(yè)來源獲得，或者可以基于文獻(xiàn)中描述的程序制備。

方案1中所示的合成路線描述了制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的示例性程序。在第一步中，乙基5-氨基-1h-吡唑-4-羧酸酯(rⁱ＝h)a與戊烷-2，4-二酮(rⁱⁱ＝r^iv＝me；rⁱⁱⁱ＝h)在乙酸中在80℃縮合以提供5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸酯b。乙基酯b在堿性條件下水解提供5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸c。

方案1

方案2中所示的合成路線描繪了制備取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的示例性程序。在第一步中，羧酸c與各種取代的芳族或雜芳族胺的偶聯(lián)可以使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)程序完成，例如在dmf中，在dipea的存在下，在hatu和/或hobt中進(jìn)行。或者，可以用alme3處理羧酸酯b，得到中間體weinreb酰胺，其在與胺反應(yīng)后提供取代的酰胺d。在一些情況下，反應(yīng)以分步方式進(jìn)行，其中溴或碘取代的芳族或雜芳族胺與weinreb酰胺偶聯(lián)以形成碘或溴取代的酰胺e。溴或碘基團(tuán)可用于使用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)程序偶聯(lián)各種官能團(tuán)，例如使用sonogashira偶聯(lián)的乙炔，使用suzuki偶聯(lián)的硼酸，和使用buchwald偶聯(lián)的胺產(chǎn)生取代酰胺d。

方案2

方案2中的反應(yīng)程序被認(rèn)為可修正用于制備廣泛種類的在a¹和y¹位上具有不同取代基的取代吡唑并[1，5-a]嘧啶羧酰胺化合物。此外，如果作為a¹和/或y¹的一部分的官能團(tuán)不可修正用于方案2中描述的反應(yīng)條件，則可以考慮該官能團(tuán)可以首先使用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)化學(xué)和策略被保護(hù)，然后在完成所需的合成轉(zhuǎn)化后除去保護(hù)基團(tuán)。參見，例如，greene，t.w.；wuts，p.g.m.protectivegroupsinorganicsynthesis，2^nded.；wiley:newyork，1991，用于進(jìn)一步描述保護(hù)化學(xué)和策略。在某些其他實(shí)施方式中，取代基a¹和y¹中的官能團(tuán)可以使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)操作程序轉(zhuǎn)化為另一官能團(tuán)。參見例如“comprehensiveorganicsynthesis”(綜合有機(jī)合成)(b.m.trost&i.fleming，eds.,1991-1992)。

iii.治療應(yīng)用

本發(fā)明提供使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶，相關(guān)的化合物，以及藥物組合物治療醫(yī)學(xué)障礙的方法，所述醫(yī)學(xué)障礙例如戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化，以及多發(fā)性骨髓瘤。治療方法包括使用本文描述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物作為獨(dú)立治療劑和/或作為與另一種治療劑的組合療法的一部分。盡管不希望受特定理論的約束，但應(yīng)理解本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物可以活化葡糖腦苷脂酶(gcase)。

治療醫(yī)療障礙的方法

本發(fā)明的一個(gè)方面提供治療障礙的方法，所述障礙選自如下：戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化和多發(fā)性骨髓瘤。該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或相關(guān)有機(jī)化合物以治療該病癥。該化合物可以是式i的化合物，如上文ii部分所述，其表示如下：

或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:

r¹和r²對于每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，c1-4鹵代烷基，c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，氟，或者-n(h)(r³)；

r³對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫或者c1-4烷基；

r⁴對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氫，c1-4烷基，或者-c(o)r³；

x¹是下述之一:

(a)含有羰基的連接基，其選自-c(o)n(h)-ψ和-c(o)n(h)(c1-6亞烷基)-ψ；其中ψ是連接于a¹的鍵；或

(b)含有胺的連接基，其選自-(c1-4亞烷基)-n(h)-ψ和-(c1-4亞烷基)-n(h)-(c1-4亞烷基)-ψ；

a¹是環(huán)狀基團(tuán)，其選自：

●c3-10環(huán)烷基，其被1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

●1，2，3，4-四氫萘基，2，3-二氫-1h-茚-1-基，或者2，3-二氫-1h-茚-2-基，其各自被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

●苯基，其被如下取代：(a)0，1，2或者3出現(xiàn)的y²和(b)下述之一:

(i)4-8元雜烷基；

(ii)2-6元雜烷基，其被5-10元雜芳基取代；

(iii)-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴或者-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜環(huán)基)；

(iv)-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，-o-(c2-6炔基)，或者疊氮基；或者

(v)c2-4炔基；以及

●含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基，其中該雙環(huán)雜環(huán)基被0，1或者2次出現(xiàn)的y¹和0，1，2或者3出現(xiàn)的y²取代；

y¹對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示如下之一:

●2-8元雜烷基，其任選地被6-10元芳基或3-10元雜環(huán)基取代；

●3-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，-o-(3-6元雜環(huán)基)，-o-(6-10元芳基)，或者-o-(c2-6炔基)；或

●c2-6炔基，-c≡c-(c1-6亞烷基)-or⁴，-c≡c-(c1-6亞烷基)-n(r³)2，-(c2-4亞炔基)-(5-6元雜芳基)，或者c2-6烯基；

y²對于每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示c1-6烷基，c3-6環(huán)烷基，鹵素，c1-6鹵代烷基，c1-6羥基烷基，羥基，c1-6烷氧基，c2-4炔基，氰基，疊氮基，-n(r³)2，-(c1-6亞烷基)-(5-6元雜環(huán)基)，-(c1-6亞烷基)-co2r³，或者c1-6鹵代烷基-取代的c3-6環(huán)烷基；

n是1，2，或者3；并且

條件如下:

●當(dāng)a¹是被雜烷基取代的苯基時(shí)，至少一個(gè)r¹或者r²不是氫；

●當(dāng)a¹是被c2-4炔基取代的苯基時(shí)，那么至少一個(gè)r¹和r²是c1-4烷氧基，-(c1-4亞烷基)-(2-6元雜烷基)，環(huán)丙基，氰基，氯，氟，或者-n(h)(r³)；和

●當(dāng)a¹是含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的雙環(huán)雜環(huán)基和x¹是-c(o)n(h)-ψ時(shí)，存在至少一個(gè)y¹或者y²。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是式ii的化合物。在某些實(shí)施方式中，該化合物是式iii的化合物。

在某些實(shí)施方式中，所述障礙是戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，或者多系統(tǒng)萎縮。在某些實(shí)施方式中，所述障礙是戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，或者多系統(tǒng)萎縮。在某些其他實(shí)施方式中，所述障礙是戈謝病。在某些實(shí)施方式中，所述障礙是帕金森病。在某些實(shí)施方式中，所述障礙是lewy體病。在某些實(shí)施方式中，所述障礙是癡呆。在某些實(shí)施方式中，所述障礙是選自阿爾茨海默氏病，額顳葉癡呆和阿爾茨海默氏病的lewy體變體的癡呆癥。在某些實(shí)施方式中，該病癥是多系統(tǒng)萎縮。

在某些實(shí)施方式中，該疾病是焦慮癥，例如恐慌癥，社會焦慮癥或廣泛性焦慮癥。

化合物治療戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆，多系統(tǒng)萎縮，癲癇，雙相情感障礙，精神分裂癥，焦慮障礙，嚴(yán)重抑郁，多囊腎病，ii型糖尿病，開角型青光眼，多發(fā)性硬化，和多發(fā)性骨髓瘤的效力可以通過在現(xiàn)有技術(shù)已知的測定中進(jìn)行化合物的測試和/或例如在下列實(shí)施例中所討論的葡糖腦苷脂酶(gcase)的活化來評估針對這些疾病的效力。

在某些實(shí)施方式中，患者是人。

在某些實(shí)施方式中，該化合物是第ii部分中描述的一般或特定化合物之一，例如式i化合物，被描述了式i的某些變量的定義的其它實(shí)施方式之一包括的化合物，式ia化合物或被描述了式i-a的某些變量的定義的其它實(shí)施方式之一所包括的化合物。在某些其它實(shí)施方式中，該化合物是式ii或iii的化合物或描述了式ii或iii的某些變量的定義的其它實(shí)施方式中包含的化合物。

上述說明書描述了使用某些取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶或相關(guān)有機(jī)化合物治療各種疾病的方法的多個(gè)實(shí)施方式。本專利申請?zhí)貏e意圖這些實(shí)施方式的所有組合。例如，本發(fā)明意圖用于治療戈謝病，帕金森病，lewy體病，癡呆或多系統(tǒng)萎縮的方法，通過施用治療有效量的式i-a化合物，其中a¹是被c4-8烷氧基取代的苯基。

醫(yī)學(xué)用途和藥物的制備

本發(fā)明的另一方面涉及本文所述的化合物和組合物用于治療本文所述的障礙。本發(fā)明的另一方面涉及本文所述的化合物或組合物在制備用于治療本文所述的障礙的藥物中的用途。

聯(lián)合治療

本發(fā)明包括聯(lián)合治療，其包括施用本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相關(guān)化合物(例如式i，ia，ii或iii的化合物)和第二藥劑作為旨在從這些治療劑的共同作用提供有益效果的特異性治療方案。聯(lián)合的有益效果可以包括由治療劑的組合產(chǎn)生的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)共同作用。

用于治療戈謝病的典型的第二藥劑包括例如他利西酶α(taliglucerasealfa)，維拉西酶α(velaglucerasealfa)，eliglustat和麥格司他(miglustat)。用于治療帕金森病的典型的第二藥劑包括例如左旋多巴，普拉克索，羅匹尼羅，羅替戈汀和阿撲嗎啡。

iv.藥物組合物

本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本文所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相關(guān)有機(jī)化合物，例如式i，i-a，ii或iii的化合物。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物優(yōu)選包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配制的治療有效量的上述取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或相關(guān)有機(jī)化合物中的一種或多種。如下文詳細(xì)描述的，本發(fā)明的藥物組合物可以特別配制用于以固體或液體形式施用，包括適用于以下的那些：(1)口服給藥，例如，浸液(水性或非水性溶液或混懸液)，片劑(例如，用于頰，舌下和/或全身吸收的片劑)，丸劑，粉末，顆粒劑，施用于舌頭的糊劑；(2)通過例如皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或硬膜外注射的腸胃外給藥，例如無菌溶液或混懸液或持續(xù)釋放制劑；(3)局部施用，例如作為施用于皮膚的霜劑，軟膏或控釋片或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)，例如子宮托，乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)眼睛；(7)經(jīng)皮；或(8)鼻。

本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指化合物，材料或包含本發(fā)明化合物的組合物的量對于在動物中的至少一個(gè)亞細(xì)胞群中產(chǎn)生一些期望的治療效果是有效的以合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比適用于任何醫(yī)療。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合用于與人類和動物的組織接觸的那些化合物，材料，組合物和/或劑型，沒有過量的毒性，刺激，過敏反應(yīng)，或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

潤濕劑，乳化劑和潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。

藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸，半胱氨酸鹽酸鹽，硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯，丁基化羥基苯甲醚(bha)，丁基化羥基甲苯(bht)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸，乙二胺四乙酸(edta)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。

本發(fā)明的制劑包括適于口服，鼻腔，局部(包括口腔和舌下)，直腸，陰道和/或腸胃外給藥的那些。制劑可以方便地以單位劑量形式存在，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備?？梢耘c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)待治療的宿主，特定給藥方式而變化。

可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。一般來說，這一數(shù)量將在從百分之百中的約0.1％至約99％的活性成分，優(yōu)選約5％至約70％，最優(yōu)選約10％至約30％的范圍內(nèi)。

在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑包含選自以下的賦形劑：環(huán)糊精，纖維素，脂質(zhì)體，膠束形成劑，例如膽汁酸和聚合物載體，例如聚酯和聚酐；和本發(fā)明的化合物。在某些實(shí)施方式中，上述制劑提供口服生物可利用的本發(fā)明化合物。

制備這些制劑或組合物的方法包括使本發(fā)明化合物與載體和任選的一種或多種輔助成分結(jié)合的步驟。通常，制劑通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者均勻且直接地結(jié)合，然后如果需要，使產(chǎn)品成型而制備。

適用于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以是膠囊劑，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(使用調(diào)味基礎(chǔ)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，粉劑，顆粒劑，或作為溶液或混懸液水或非水性液體，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口劑等，每種含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物也可以以推注，口服或糊劑的形式施用。

在用于口服給藥的本發(fā)明的固體劑型(膠囊，片劑，丸劑，糖衣丸，粉劑，顆粒劑，錠劑(trouches)等)中，將活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，所述載體例如是檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下任何一種：(1)填充劑或增量劑，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物和表面活性劑，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇，甘油單硬脂酸酯和非離子表面活性劑；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，硬脂酸鋅，硬脂酸鈉，硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑如交聚維酮或乙基纖維素。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包含緩沖劑。類似類型的固體組合物也可用作軟和硬殼明膠膠囊中的填充劑，其使用的賦形劑諸如乳糖或奶糖(milksugars)，以及高分子量聚乙二醇等。

片劑可以通過壓制或模塑制成，任選地具有一種或多種輔助成分。壓片可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑制備。模制片劑可以通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備。

本發(fā)明的藥物組合物的片劑和其它固體劑型，例如糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒劑可以任選地用包衣和殼進(jìn)行刻痕或制備，所述包衣和殼例如是腸溶衣和藥物制備領(lǐng)域中熟知的其它包衣。它們也可以配制成提供其中的活性成分的緩慢或控制釋放，通過使用例如為提供所需的釋放曲線的不同比例的羥丙基甲基纖維素，其它聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和/或微球。它們可以被配制用于快速釋放，例如冷凍干燥。它們可以被滅菌，通過例如經(jīng)過細(xì)菌截留過濾器來過濾，或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，其在即可使用前可以溶于滅菌水或一些其它無菌可注射的介質(zhì)中。這些組合物還可任選地含有遮光劑，并且可以是組合物，其任選地以延遲的方式僅在或優(yōu)選在胃腸道的某一部分中釋放活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟?；钚猿煞忠部梢允俏⒛z囊化形式，如果合適，與一種或多種上述賦形劑在一起。

用于口服給藥本發(fā)明化合物的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳劑，溶液劑，混懸劑，糖漿劑和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特別是棉籽，花生，玉米，胚芽，橄欖，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可以包括佐劑，例如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，加香劑和防腐劑。

除了活性化合物之外，混懸液可以含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和黃蓍膠，及其混合物。

用于直腸或陰道給藥的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以作為栓劑存在，其可以通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體混合來制備，所述賦形劑或載體包括例如可可脂，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸鹽，并且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在直腸或陰道腔中熔化并釋放活性化合物。

適用于陰道給藥的本發(fā)明的制劑還包括含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)?shù)妮d體的陰道栓劑，棉塞，乳膏劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧制劑。

局部或透皮給藥本發(fā)明化合物的劑型包括粉末，噴霧劑，軟膏，糊劑，乳膏劑，洗劑，凝膠劑，溶液劑，貼劑和吸入劑?；钚曰衔锟梢栽跓o菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體，以及可能需要的任何防腐劑，緩沖劑或推進(jìn)劑混合。

除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏，糊劑，霜劑和凝膠可以含有賦形劑，例如動物和植物脂肪，油，蠟，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨潤土，硅酸，滑石和氧化鋅，或其混合物。

除了本發(fā)明的化合物之外，粉劑和噴霧劑可以含有賦形劑如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常規(guī)推進(jìn)劑，如氯氟烴和揮發(fā)性未取代的烴，如丁烷和丙烷。

透皮貼劑具有將本發(fā)明化合物控制遞送至身體的附加優(yōu)點(diǎn)。這樣的劑型可以通過將化合物溶解或分散在合適的基質(zhì)中來制備。吸收增強(qiáng)劑也可用于增加化合物通過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制該容量的速率。

眼用制劑，眼軟膏，粉末，溶液等也被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

適用于腸胃外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液，分散體，混懸液或乳液，或就在使用前可重構(gòu)成無菌注射溶液的無菌粉末或分散體，其可以含有糖，醇，抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑，使制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)，或懸浮劑或增稠劑。

可用于本發(fā)明的藥物組合物中的合適的水性和非水性載體的實(shí)例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)及其合適的混合物，植物油，例如橄欖油和可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。例如通過使用包衣材料，例如卵磷脂，通過在分散體的情況下維持所需的粒度，以及通過使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?/p>

這些組合物還可以含有佐劑，如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^包括各種抗細(xì)菌和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸等來防止微生物對主題化合物的作用。還可以期望將組合物中的等滲劑，例如糖，氯化鈉等包括在內(nèi)。此外，可注射藥物形式的延長吸收可以通過包含延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠來實(shí)現(xiàn)。

在一些情況下，為了延長藥物的效果，期望減緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可以通過使用具有差的水溶性的結(jié)晶或無定形材料的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)。然后藥物的吸收速率取決于其溶解速度，其還可以取決于晶體尺寸和結(jié)晶形式。或者，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收通過將藥物溶解或懸浮在油性載體中來實(shí)現(xiàn)。

通過在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本發(fā)明化合物的微膠囊基質(zhì)來制備可注射的儲庫形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫注射制劑也通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備。

當(dāng)本發(fā)明的化合物以藥物給藥人和動物的形式時(shí)，它們可以本身或作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物含有例如0.1至99％(更優(yōu)選10至30％)的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體組合。

本發(fā)明的制劑可以口服，腸胃外，局部或直腸給藥。它們當(dāng)然是以適合于每個(gè)給藥途徑的形式給出的。例如，它們以片劑或膠囊形式，通過注射，吸入，眼液，軟膏，栓劑等，通過注射，輸注或吸入給藥；用洗劑或軟膏局部涂抹；并以栓劑直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。

本文所用的術(shù)語“腸胃外給藥”和“腸胃外地給藥”是指通常通過注射進(jìn)行的非腸內(nèi)和局部給藥的給藥方式，包括但不限于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，動脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，皮下，肌內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸液。

本文所用所用的術(shù)語“全身施用”，“全身地施用”，“外周施用”和“外周地施用”是指不是直接給藥化合物，藥物或其它材料進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得其進(jìn)入患者系統(tǒng)并因此經(jīng)歷代謝和其它類似過程，例如皮下給藥。

這些化合物可以通過任何合適的給藥途徑施用于人和其它動物用于治療，包括口服，鼻內(nèi)給藥，如例如通過噴霧，直腸，陰道內(nèi)，胃腸外，池內(nèi)和局部，如通過粉末，軟膏或滴劑，包括口腔和舌下。

不管選擇的給藥途徑，可以以合適的水合形式使用的本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物通過本技術(shù)領(lǐng)域已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。

可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平，以獲得一定量的活性成分，其對于特定患者，組合物和給藥方式有效地達(dá)到所需的治療反應(yīng)，而不是對患者有毒。

所選擇的劑量水平將取決于多種因素，包括所用的本發(fā)明特定化合物，或其酯，鹽或酰胺的活性，給藥途徑，施用時(shí)間，使用的具體化合物的排泄速率或代謝速率，吸收的速率和程度，治療持續(xù)時(shí)間，與所用特定化合物組合使用的其它藥物，化合物和/或材料，年齡，性別，體重，狀況，一般健康狀況和被治療的患者的先前醫(yī)療病史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的因素。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和規(guī)定所需藥物組合物的有效量。例如，醫(yī)師或獸醫(yī)可以以低于為達(dá)到所需治療效果而要求的水平開始在藥物組合物中使用的本發(fā)明化合物的劑量，并逐漸增加劑量直到達(dá)到所需效果。

通常，本發(fā)明化合物的合適日劑量是有效產(chǎn)生治療效果的最低劑量的化合物的量。這種有效劑量通常將取決于上述因素。優(yōu)選地，化合物以約0.01mg/kg至約200mg/kg，更優(yōu)選為約0.1mg/kg至約100mg/kg，甚至更優(yōu)選為約0.5mg/kg至約50mg/kg施用。當(dāng)本文所述的化合物與另一種試劑(例如敏化劑)共同施用時(shí)，有效量可以小于單獨(dú)使用該試劑時(shí)的有效量。

如果需要，活性化合物的有效日劑量可以以兩次，三次，四次，五次，六次或更多次亞劑量給藥，每天以適當(dāng)?shù)拈g隔，任選地以單位劑型分開施用。優(yōu)選的給藥是每天一次。

v.用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的試劑盒

本發(fā)明的另一方面提供用于治療障礙的試劑盒。該試劑盒包括:i)用于治療醫(yī)學(xué)障礙,例如戈謝病,帕金森病,lewy體病,癡呆,或者多系統(tǒng)萎縮的說明書；和ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物，例如式i,i-a,ii,或者iii的化合物。該試劑盒還可以包括一種或多種單位劑型，其包含一定量的本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物，例如式i的化合物,其有效地治療所述醫(yī)學(xué)障礙,例如，戈謝病,帕金森病,lewy體病,癡呆,或者多系統(tǒng)萎縮。

如上說明書描述了本發(fā)明的多個(gè)方面和實(shí)施方式，包括取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶和相關(guān)的有機(jī)化合物，包含取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物的組合物,使用該取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物的方法，以及試劑盒。本申請?zhí)貏e意圖所述方面和實(shí)施方式的所有的組合和變換。例如，本發(fā)明意圖通過給人類患者治療有效量的式i-a的化合物，治療戈謝病,帕金森病,lewy體病,癡呆,或者多系統(tǒng)萎縮。進(jìn)一步，例如,本發(fā)明意圖用于治療戈謝病,帕金森病,lewy體病,癡呆,或者多系統(tǒng)萎縮的試劑盒，該試劑盒包括治療戈謝病,帕金森病,lewy體病,癡呆,或者多系統(tǒng)萎縮的說明書以及ii)本文描述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶或者相關(guān)的有機(jī)化合物，例如式i-a的化合物。

實(shí)施例

現(xiàn)在概括描述的本發(fā)明將通過參考以下的實(shí)施例更容易地理解，包括的該實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方式的目的，并不是打算限制本發(fā)明。

實(shí)施例1-乙基5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1)的制備

將乙基3-氨基-1h-吡唑-4-羧酸酯(2.0g,12.9mmol)和戊烷-2,4-二酮(1.46ml,14.0mmol)在乙酸(10ml)中的混合物回流16h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且用飽和的nahco3中和,然后用乙酸乙酯(3x100ml)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并且溶劑在真空下移除以得到標(biāo)題化合物1(2.2g,78％)作為灰白色的固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h)，7.11(s,1h)，4.27(q,j＝7.07hz,2h)，2.71(s,3h)，2.57(s,3h)，1.30(t,j＝7.07hz,3h)。es-msm/z220.10(m+h)⁺。

實(shí)施例2-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(2)的制備

向化合物1(2.2g,10.0mmol)于meoh(15ml)的溶液加入naoh(5.67ml,7.2m溶液)并且反應(yīng)混合物在80℃加熱5h。然后，冷卻反應(yīng)混合物用2mhcl中和。從溶液沉淀固體并且過濾并用水、乙醚洗滌，并且在真空干燥得到標(biāo)題化合物2作為白色固體(1.3g,68％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.21(s,1h)，6.84(s,1h)，2.65(s,3h)，2.53(s,3h)。es-msm/z192.00(m+h)⁺。

實(shí)施例3-4-(異唑-3-基)苯胺(3)的制備

在氮?dú)夥障略谑覝叵?-(4-硝基苯基)異唑(500mg,2.63mmol)于meoh(30ml)中的溶液中加入10％pd/c(70mg,10％wt)。在氫氣氛下在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物14h。然后，過濾反應(yīng)混合物，且濾液在真空下濃縮以提供標(biāo)題化合物3作為褐色粘稠油狀物(550mg,93％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(d,j＝1.35hz,1h)，7.54(d,j＝8.53hz，2h)，6.92(d,j＝1.35hz,1h)，6.63(d,j＝8.53hz,2h)，5.53(s,2h)。

實(shí)施例4-4-(唑-4-基)苯胺(4)的制備

在氮?dú)夥障略谑覝叵?-(4-硝基苯基)唑(500mg,2.60mmol)于meoh:thf(3:3ml)的溶液中加入10％pd/c(50mg,10％wt)。在氫氣氛下在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16h。然后，在硅藻土墊上過濾反應(yīng)混合物，且濾液在真空下濃縮以提供粗化合物。將該粗化合物通過fcc純化(洗脫液,30％乙酸乙酯于己烷中)以提供標(biāo)題化合物4作為淡褐色粘液體(260mg,62％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27-8.34(m,2h)，7.40-7.46(m,2h)，6.56-6.62(m,2h)，5.23(s,2h)。es-msm/z160.95(m+h)⁺。

實(shí)施例5-n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(5)的制備

在室溫向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(1.5g,7.84mmol)于dmf(7.5ml)的溶液中加載hatu(4.4g,11.7mmol)，dipea(4.2ml,23.5mmol)和4-碘苯胺(2.06g,9.4mmol)并且攪拌16h。用水(1ml)淬滅反應(yīng)混合物,過濾沉淀出來的固體并且干燥獲得粗化合物。將該粗化合物用100-200目尺寸的硅膠柱色譜純化(洗脫液,3-5％甲醇于dcm中)以提供標(biāo)題化合物5作為白色固體(1.7g,56％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(brs,1h)，8.67(s,1h)，7.65(d,j＝8.38hz，2h)，7.54(d,j＝8.38hz,2h)，6.77(s,1h)，2.82(s,3h)，2.71(s,3h)。

實(shí)施例6-5,7-二甲基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(6)的制備

在氬氣下在室溫向n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(1g,2.5mmol)于dmf(25ml)的溶液中加載雙聯(lián)頻哪醇基二硼(bispinacolatodiboron)(1.3g,5.1mmol)，乙酸鉀(736mg,7.5mmol)和pd(dppf)cl2dcm加合物(204mg,0.25mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到100℃2h。用水(10ml)淬滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(3x30ml)提取在真空濃縮以獲得粗化合物。將該粗化合物通過于10％乙醇:正己烷中研磨純化以提供標(biāo)題化合物6作為褐色的固體(800mg,80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.20(brs,1h)，8.69(s,1h)，7.84(d,j＝8.13hz,2h)，7.76(d,j＝8.13hz,2h)，6.76(s,1h)，2.82(s,3h)，2.73(s,3h)，1.26(s,12h)。

實(shí)施例7-一般程序a(酰胺化反應(yīng))

將5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(150mg,0.78mmol)，dipea(0.408ml,2.35mmol)和hatu(300mg,0.78mmol)的混合物溶解于dmf(4ml)并且在室溫(rt)下攪拌1h。然后，將相應(yīng)的胺(0.78mmol)加入到反應(yīng)混合物中并且在rt攪拌16h。將應(yīng)混合物用水稀釋然后濾出。殘余物進(jìn)一步用水(3x20ml)洗滌并且用乙醚重結(jié)晶獲得白色的固體化合物。

實(shí)施例8-一般程序b(酰胺化反應(yīng))

在0℃向胺(1.1eq)于甲苯(8ml)的攪拌溶液中加入alme3(2m溶液,4eq)并且在rt攪拌混合物30min。向該反應(yīng)混合物中加入乙基5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯1(1eq)并且在110℃攪拌反應(yīng)混合物18h或者直到起始原料消耗掉。反應(yīng)物用hcl(1m,0.5ml)淬滅并用乙酸乙酯(3x10ml)提取得到粗化合物。通過fcc(洗脫液,2％meoh于dcm中)純化粗化合物并且用乙醚進(jìn)一步研磨以提供期望的作為固體的化合物。

實(shí)施例9-5,7-二甲基-n-(5-乙炔基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.69(brs,1h)，8.70(s,1h)，8.47(d,j＝1.82hz，1h)，8.41(d,j＝8.63hz,1h)，7.81(dd,j＝8.63,1.82hz,1h)，6.78(s,1h)，3.16(s,1h)，2.82(s,3h)，2.76(s,3h)。es-msm/z292.15(m+h)⁺。hplc純度99.8％。

實(shí)施例10-5,7-二甲基-n-(6-乙炔基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(50％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h)，8.89(d,j＝2.13hz,1h)，8.67(s,1h)，8.27(dd,j＝8.31,2.77hz,1h)，7.59(d,j＝8.40hz,1h)，7.22(s,1h)，4.26(s,1h)，2.77(s,3h)，2.72(s,3h)。es-msm/z292.15(m+h)⁺。hplc:98.3％。

實(shí)施例11-n-([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序a，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(29mg,11％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h)，8.70(s,1h)，7.83(d,j＝8.76hz,2h)，7.61(d,j＝8.34hz,4h)，7.44(t,j＝7.71hz,2h)，7.30-7.35(m,1h)，6.71-6.81(m,1h)，2.81(s,3h)，2.72(s,3h)。es-msm/z343.25(m+h)⁺。hplc純度98.4％。

實(shí)施例12-n-(4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序a，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(39mg,15％)。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(brs,1h)，8.68(s,1h)，7.72(d,j＝8.61hz，2h)，7.46(d,j＝8.61hz,2h)，6.71-6.82(m,1h)，4.34(s,2h)，3.47(s,3h)，2.82(s,3h)，2.71(s,3h)。es-msm/z335.15(m+h)⁺。hplc純度95.1％。

實(shí)施例13-5,7-二甲基-n-(4-苯氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序a，獲得作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(90mg,32％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.10(brs,1h)，8.69(s,1h)，7.72(d,j＝8.76hz,2h)，7.30-7.38(m,2h)，6.96-7.13(m,5h)，6.76(s,1h)，2.82(s,3h)，2.70(s,3h)。es-msm/z359.20(m+h)⁺。hplc純度98.3％。

實(shí)施例14-5,7-二甲基-n-(4-(1h-咪唑-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序a，獲得作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(151mg,58％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.27(s,1h)，8.70(s,1h)，7.80(d,j＝8.40hz,2h)，7.87(s,1h)，7.39(d,j＝8.40hz,2h)，7.27(d,j＝4.26hz,2h)，6.79(s,1h)，2.85(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z333.15(m+h)⁺。hplc純度99.9％。

實(shí)施例15-5,7-二甲基-n-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序a，獲得作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(90mg,33％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(brs,1h)，8.70(s,1h)，7.97(d,j＝8.61hz,2h)，7.81-7.89(m,3h)，7.29(d,j＝2.87hz,1h)，6.78(s,1h)，2.84(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z350.15(m+h)⁺。hplc純度98.3％。

實(shí)施例16-5,7-二甲基-n-(4-乙炔基-2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(9％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.73(brs,1h)，8.69(s,1h)，8.64(d,j＝8.00hz，1h)，7.19(d,j＝8.63hz,1h)，7.04(s,1h)，6.77(s,1h)，4.00(s,3h)，3.05(s,1h)，2.82(s,3h)，2.73(s,3h)。es-msm/z321.10(m+h)⁺。hplc純度98.9％。

實(shí)施例17-5,7-二甲基-n-(4-(異唑-3-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(27％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(brs,1h)，8.71(s,1h)，8.45(s,1h)，7.75-7.99(m,4h)，6.79(s,1h)，6.67(s,1h)，2.83(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z334.10(m+h)⁺。hplcpuirty96.1％。

實(shí)施例18-5,7-二甲基-n-(4-(唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(18％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(brs,1h)，8.71(s,1h)，7.94(s,2h)，7.81-7.86(m,2h)，7.75-7.79(m,2h)，6.78(s,1h)，2.83(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z334.15(m+h)⁺。hplc純度99.6％。

實(shí)施例19-5,7-二甲基-n-(4-(唑-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

使用一般程序b，獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(10％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(brs,1h)8.71(s,1h)，8.06(d,j＝8.62hz,2h)，7.88(d,j＝8.62hz,2h)，7.70(s,1h)，7.22(s,1h)，6.79(s,1h)，2.83(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z334.15(m+h)⁺。hplc純度97.9％。

實(shí)施例20-n-(4-乙炔基環(huán)己基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

4-((叔-丁氧基羰基)氨基)環(huán)己烷-1-羧酸(1g,4.11mmol)和n,o-二甲基羥基胺鹽酸化物(602mg,6.17mmol)于dmf(10ml)的溶液中加載edci(955mg,6.16mmol)和hobt(277mg,2.05mmol)并且在室溫?cái)嚢?2h。用水(30ml)淬滅反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯(3x30ml)提取，將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物經(jīng)過fcc(洗脫液,20-25％乙酸乙酯于己烷中)純化以提供叔-丁基(4-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?環(huán)己基)氨基甲酸酯作為無色的液體(133mg,68％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.81(brs,1h)，3.75-3.85(m,1h)，3.70(s,3h)，3.19(s,3h)，2.69-2.81(m,1h)，1.85(d,j＝10.80hz,2h)，1.59-1.74(m,6h)，1.45(s,9h)。es-msm/z287.15(m+h)⁺。

在-70℃在叔-丁基(4-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?環(huán)己基)氨基甲酸酯(1.2g,4.19mmol)于thf(30ml)的溶液中分部分地加載氫化鋁鋰(lah)(1.75g,4.60mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?h。將反應(yīng)混合物用10％naoh溶液淬滅并且用乙酸乙酯(3x25ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并且濃縮以提供粗化合物，其經(jīng)過fcc(洗脫液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)純化以提供叔-丁基(4-甲?；h(huán)己基)氨基甲酸酯(647mg,68％)作為黃色粘稠油狀物，其直接用于下一個(gè)步驟。

在二甲基(2-氧代丙基)膦酸酯(219mg,1.32mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中加載4-甲基苯磺酰疊氮化物(260mg,1.32mmol)和k2co3(485mg,3.52mmol)并且在室溫?cái)嚢?2h。向得到的溶液中加入叔-丁基(4-甲?；h(huán)己基)氨基甲酸酯(200mg,0.88mmol)并且在室溫?cái)嚢?2h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物,用水(20ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x15ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并且在真空濃縮。該粗化合物通過fcc(洗脫液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)純化以提供叔-丁基(4-乙炔基環(huán)己基)氨基甲酸酯作為無色油狀物(133mg,68％)。

在叔-丁基(4-乙炔基環(huán)己基)氨基甲酸酯(250mg,1.12mmol)于dcm(10ml)的溶液中加載tfa(0.25ml)并且在室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物在真空下濃縮并且通過用n-戊烷研磨純化以提供4-乙炔基環(huán)己-1-胺作為黃色油狀物(120mg,87％)。

在室溫將5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(120mg,0.62mmol)，hobt(125mg,0.93mmol)，edci(144mg,0.93mmol)于dmf(5ml)的溶液攪拌30min并且加載4-乙炔基環(huán)己-1-胺(92mg,0.75mmol)并在室溫?cái)嚢枇硗獾?6h。將反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并且在真空下濃縮。該粗化合物通過fcc(洗脫液,2-4％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(120mg,65％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h)，8.04(d,j＝5.73hz,1h)，6.70(brs,1h)，4.06-4.16(m,1h)，2.78(s,3h)，2.67(s,1h)，2.63(s,3h)，2.29-2.41(m,1h)，2.16(d,j＝10.58hz,2h)，2.12-1.84(m,2h)，1.34-1.43(m,2h)，1.22-1.31(m,2h)。es-msm/z297.25(m+h)⁺。hplc純度99.9％。

實(shí)施例21-n-(4-(異噻唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在氬氣下在室溫在5,7-二甲基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(286mg,0.73mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載4-溴異噻唑(100mg,0.60mmol)，乙酸鉀(179mg,1.8mmol)和pd(dppf)cl2dcm加合物(49mg,0.06mmol)。反應(yīng)混合物加熱到100℃16h。用水(5ml)淬滅反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯(3x10ml)提取在真空濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物通過fcc(洗脫液,3-5％甲醇于dcm)純化以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(50mg,23％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h)，8.79(s,1h)，8.71(s,1h)，8.68(s,1h)，7.84(d,j＝8.57hz,2h)，7.61(d,j＝8.57hz,2h)，6.78(s,1h)，2.83(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z350.20(m+h)⁺。hplc純度99.1％。

實(shí)施例22-n-(4-(異唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

將n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(350mg,0.89mmol)，異唑-4-基硼酸(164mg,1.33mmol)，kf(155mg,2.67mmol)于dmf的溶液用氬氣脫氣30min。向得到的溶液中加入pd(dppf)cl2(73mg,0.08mmol)，將該溶液在密閉的試管中脫氣另外的10min并加熱到50℃經(jīng)歷8h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫,用水稀釋并且攪拌15min。過濾沉淀出來的固體并且干燥以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,2-4％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物作為淡灰色的固體(45mg,15％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.23(brs,1h)，8.68(d,j＝16.76hz,2h)，8.56(s,1h)，7.83(d,j＝8.38hz,2h)，7.48(d,j＝7.94hz,2h)，6.78(s,1h)，2.83(s,3h)，2.73(s,3h)。es-msm/z334.20(m+h)⁺。hplc純度98.3％。

實(shí)施例23-n-(3-環(huán)丙基異唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(200mg,1.04mmol)于dcm(5ml)的溶液中加載草酰氯(2.6ml,30.1mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?h。真空中濃縮反應(yīng)混合物以提供5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯作為褐色的固體(210mg,95％)，其直接用于下一個(gè)步驟中。

在0℃在氬氣氣氛下向3-環(huán)丙基異唑-5-胺(136mg,1.09mmol)和dipea(0.87ml,4.90mmol)在thf(3ml)溶液中加入5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯2(210mg,0.95mmol)于thf(2ml)的溶液。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?6h。然后，用水(2ml)淬滅反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3x10ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以獲得粗產(chǎn)物，其通過制備性hplc純化(柱:ymctriart；尺度:(20x250mmx5μ尺寸)；方法：流動相a-5mm甲酸銨在水中+0.1％氨,流動相b-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％b至50％b)以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(10mg,3％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h)，8.71(s,1h)，7.24(s,1h)，6.11(s,1h)，2.77(s,3h)，2.68(s,3h)，2.03-1.94(m,1h)，1.05-0.98(m,2h)，0.84-0.76(m,2h)。es-msm/z298.30(m+h)⁺。hplc純度94.3％。

實(shí)施例24-5,7-二甲基-n-(5-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)異唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃在氬氣氣氛下將5-(1-(三氟甲基)環(huán)丙基)異唑-3-胺(241mg,1.25mmol)和dipea(0.91ml,5.20mmol)于thf(3ml)的溶液加入到5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基氯(210mg,0.95mmol)于thf(2ml)的溶液中。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?6h。然后，用水(2ml)淬滅反應(yīng)混合物和用乙酸乙酯(3x10ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮以獲得粗產(chǎn)物，其通過fcc(洗脫液,15-20％乙酸乙酯于己烷中)純化以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(180mg,47％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.63(brs,1h)，8.67(s,1h)，7.23(s,1h)，6.80(s,1h)，2.83(s,3h)，2.72(s,3h)，1.51(d,j＝3.6hz,2h)，1.47(d,j＝3.6hz,2h)。es-msm/z365.95(m+h)⁺。hplc純度99.2％。

實(shí)施例25-n-(4-(1h-吡咯-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載(1-(叔-丁氧基羰基)-1h-吡咯-2-基)硼酸(64mg,0.31mmol)，k2co3(105mg,0.76mmol)，pd(pph3)4(29mg,0.025mmol)并將該混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。然后，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,5-10％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(50mg,59％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(brs,1h)，10.16(s,1h)，8.63(s,1h)，7.72(d,j＝8.3hz,2h)，7.62(d,j＝8.8hz,2h)，7.20(s,1h)，6.84-6.80(m,1h)，6.47-6.44(m,1h)，6.10(d,j＝2.2hz,1h)，2.77(s,3h)，2.72(s,3h)。es-msm/z332.20(m+h)+。hplc純度98.1％。

實(shí)施例26-5,7-二甲基-n-(6-(唑-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1(53mg,0.27mmol)于dmf(1ml)的溶液中加入hatu(153mg,0.40mmol)，dipea(0.14ml,0.81mmol)和6-(唑-4-基)吡啶-3-胺(45mg,0.27mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?6h。反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取并將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(18mg,19％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.36(brs,1h)，8.82(s,1h)，8.71(s,1h)，8.46(d,j＝7.94hz,1h)，8.33(brs,1h)，7.92-7.99(m,2h)，6.81(s,1h)，2.85(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z335.35(m+h)⁺。hplc純度98.5％。

實(shí)施例27-5,7-二甲基-n-(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸1(500mg,2.63mmol)，hatu(1.5g,3.94mmol)，dipea(1.2ml,7.89mmol)于dmf(2ml)的溶液在室溫?cái)嚢?0min并加入6-溴吡啶-3-胺(542mg,3.15mmol)并且在室溫?cái)嚢枇硗獾?6h。反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋并且用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并且在真空下濃縮。該粗化合物其通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化以提供作為黃色固體的n-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(510mg,56％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(brs,1h)，8.65(s,1h)，8.54(d,j＝2.8hz，1h)，8.24(dd,j＝6hz,11.6hz,1h)，7.51(d,j＝8.8hz,1h)，6.79(s,1h)，2.82(s,3h)，2.71(s,3h)。es-msm/z346.00(m+h)⁺。

在n-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.43mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(136mg,0.65mmol)，k2co3(178mg,1.29mmol)，pd(pph3)4(49mg,0.042mmol)并將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，在真空濃縮以獲得粗化合物，其通過在甲醇中研磨純化，以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(30mg,20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.28(brs,1h)，8.65(s,1h)，8.62(s,1h)，8.42(d,j＝8.5hz,1h)，7.61(d,j＝8.5hz,1h)，7.49(d,j＝2.2hz,1h)，7.29(d,j＝4.9hz,1h)，7.04(t,j＝4.3hz,1h)，6.72(s,1h)，2.76(s,3h)，2.65(s,3h)。es-msm/z350.30(m+h)⁺。hplc純度99.5％。

實(shí)施例28-n-([2,4'-聯(lián)吡啶]-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(95mg,0.27mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載吡啶-4-基硼酸(40mg,0.32mmol)，k2co3(111mg,0.80mmol)，pd(pph3)4(31mg,0.02mmol)，并且該溶液用氬氣脫氣30min并加熱到100℃16h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰冷水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過在甲醇中研磨純化以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(30mg,32％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h)，8.79(d,j＝2.69hz,1h)，8.61-8.68(m,3h)，8.56(dd,j＝2.47,8.75hz,1h)，7.94(d,j＝6.28hz,2h)，7.82(d,j＝8.53hz,1h)，6.76(s,1h)，2.78(s,3h)，2.69(s,3h)。es-msm/z345.35(m+h)⁺。hplc純度96.9％。

實(shí)施例29-n-(6-(呋喃-2-基)吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(150mg,0.43mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載呋喃-2-基硼酸(77mg,0.65mmol)，k2co3(178mg,1.29mmol)，pd(pph3)4(49mg,0.042mmol)并將該混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌在真空濃縮以獲得粗化合物，其通過在甲醇中研磨純化以提供標(biāo)題化合物，作為褐色的固體(40mg,28％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.41(s,1h)，8.79(d,j＝2.7hz,1h)，8.77(s,1h)，8.56(dd，j＝2.5,8.8hz,1h)，7.65(d,j＝8.8hz,1h)，7.56(s,1h)，7.04(s,1h)，6.82(d,j＝8.5hz,1h)，6.52(d,j＝6.3hz,1h)，2.78(s,3h)，2.69(s,3h)。es-msm/z345.35(m+h)⁺。hplc純度96.9％。

實(shí)施例30-5,7-二甲基-n-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(6-溴吡啶-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(95mg,0.27mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(66mg,0.32mmol)，k2co3(111mg,0.80mmol)，pd(pph3)4(31mg,0.02mmol)，將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌在真空濃縮以獲得粗化合物，其通過在甲醇中研磨純化以提供標(biāo)題化合物，作為灰白色的固體(35mg,36％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.23(s,1h)，8.64-8.59(m,2h)，8.41(d,j＝8.2hz,1h)，7.99(br.s,1h)，7.88(s,1h)，7.45(d,j＝8.7hz,1h)，6.77(s,1h)，3.92(s,3h)，2.76(s,3h)，2.66(s,3h)。es-msm/z348.40(m+h)⁺。hplc純度97.9％。

實(shí)施例31-5,7-二甲基-n-(4-(噻唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在封閉試管中，向n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(250mg,0.64mmol)和噻唑-4-基硼酸2(124mg,0.96mmol)于二烷(10ml)的溶液中加載ch3co2k(126mg,1.28mmol)于水(0.5ml)中的溶液并將該混合物用氬氣脫氣30min。所得的溶液中加載pd(dppf)cl2dcm加合物(52mg,0.06mmol)并在攪拌下加熱到90℃16h。然后，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用過量的dcm洗滌。將合并的濾液在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,1-2％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物，作為淡褐色的固體(45mg,20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h)，7.29(d,j＝7.9hz,2h)，6.64(d,j＝8.2hz,2h)，6.58(s,1h)，4.54(s,2h)，4.31(s,2h)，3.44(s,3h)，2.73(s,3h)，2.58(s,3h)。es-msm/z321.15(m+h)⁺。hplc純度98.9％。

實(shí)施例32-n-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.52mmol)于dmf(2ml)溶液中加載hatu(296mg,0.78mmol)，dipea(0.13ml,0.78mmol)和1h-苯并[d]咪唑-2-胺(83mg,0.62mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?6h。然后，反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取并將合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(20mg,13％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.18(brs,1h)，11.09(brs,1h)，8.71(s,1h)，7.66(d,j＝7.50hz,1h)，7.43(d,j＝7.50hz,1h)，7.15-7.24(m,2h)，6.83(s,1h)，2.84(s,3h)，2.77(s,3h)。es-msm/z307.15(m+h)⁺。hplc純度95.0％。

實(shí)施例33-5,7-二甲基-n-(4-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在密封的試管中將n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(200mg,0.51mmol)，丙-2-炔-1-醇(0.04ml,0.61mmol)，cui(10mg,0.05mmol)和pd(pph3)4(58mg,0.005mmol)于哌啶(3ml)的溶液在45℃加熱16h。然后，反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其通過fcc(洗脫液,0-3％甲醇于dcm中)純化以提供n-(4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，作為灰白色的固體(60mg,37％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(brs,1h)，8.01(s,1h)，7.67(dd,j＝7.61,11.58hz,2h)，7.55(s,1h)，7.48(d,j＝5.73hz,2h)，3.49(s,3h)，3.31(s,3h)，2.85-2.71(m,2h)，2.61(s,1h)。es-msm/z321.10(m+h)⁺。

在n-(4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(120mg,0.37mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載哌啶(0.04ml,0.44mmol)，pph3(146mg,0.55mmol)和diad(112mg,0.55mmol)并將混合物加熱到40℃16h。反應(yīng)混合物用水(10ml)淬滅,用乙酸乙酯(3x15ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮。粗化合物通過fcc(洗脫液,0-3％甲醇于dcm中)純化以提供灰白色的固體(22mg,15％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h)，8.61(s,1h)，7.64(d,j＝8.4hz,2h)，7.37(d,j＝8.4hz,2h)，6.70(s,1h)，3.48(s,2h)，2.75(s,3h)，2.65(s,3h)，2.61-2.51(m,4h)，1.69-1.59(m,6h)。es-msm/z388.35(m+h)⁺。hplc純度95.4％。

實(shí)施例34-n-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

將于n,n-二甲基胺在thf(5ml)的2m溶液中的n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)，3-溴丙-1-炔(91mg,0.76mmol)，cui(5mg,0.02mmol)和pdcl2(pph3)2(10mg,0.01mmol)的溶液在密閉的試管中在60℃加熱16h。然后，反應(yīng)混合物用水(5ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x10ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,0-3％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物，作為淡褐色的固體(56mg,63％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h)，8.65(s,1h)，7.76(d,j＝7.5hz,2h)，7.45(d,j＝7.9hz,2h)，7.21(s,1h)，3.46(s,2h)，2.77(s,3h)，2.71(s,3h)，2.26(s,6h)。es-msm/z389.35(m+ch3cn)+加合物。hplc純度98.8％。

實(shí)施例35-5,7-二甲基-n-(4-(3-嗎啉代丙-1-炔-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在密閉的試管中，將于嗎啉在thf(10ml)的2m溶液中的n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(300mg,0.76mmol)，3-溴丙-1-炔(0.21ml,2.29mmol)，cui(29mg,0.15mmol)和pdcl2(pph3)2(54mg,0.07mmol)的溶液在60℃加熱4h。然后，反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋并乙酸乙酯(3x15ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,0-3％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物，作為灰白色的固體(60mg,20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.21(s,1h)，8.69(s,1h)，7.72(d,j＝8.4hz,2h)，7.44(d,j＝7.9hz,2h)，6.77(s,1h)，3.85-3.68(m,4h)，3.52(s,2h)，2.83(s,3h)，2.72(s,3h)，2.69-2.53(m,4h)。es-msm/z390.35(m+h)⁺。hplc純度99.9％。

實(shí)施例36-n-(4-(1h-咪唑-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在5,7-二甲基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(440mg,1.12mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載2-溴-1h-咪唑(150mg,1.02mmol)，碳酸鉀(422mg,3.06mmol)并將該混合物用氬氣脫氣15min。向得到的溶液中加入pd(pph3)4(117mg,0.10mmol)并將反應(yīng)混合物脫氣另外10分鐘并在100℃加熱15h。然后，反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物其通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(40mg,12％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.48(brs,1h)，10.27(s,1h)，8.65(s,1h)，7.93(d,j＝8.87hz,2h)，7.82(d,j＝8.87hz,2h)，7.07-7.24(m,3h)，2.78(s,3h)，2.73(s,3h)。es-msm/z333.35(m+h)⁺。hplc純度98.3％。

實(shí)施例37-5,7-二甲基-n-(4-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(200mg,0.51mmol)于甲苯(8ml)的溶液中加載哌啶(0.06ml,0.61mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)(2mg,0.002mmol)并將混合物用氬氣脫氣30分鐘。加入davephos(2mg,0.005mmol)和ko^tbu(114mg,1.02mmol)并混合物加熱到90℃16h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(3x10ml)洗滌。用水洗滌合并的濾液，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以獲得粗化合物其通過fcc(洗脫液,1-2％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(160mg,47％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h)，8.59(s,1h)，7.56(d,j＝8.8hz,2h)，7.18(s,1h)，6.94(d,j＝8.8hz,2h)，3.11-3.06(m,4h)，2.76(s,3h)，2.69(s,3h)，1.63(d,j＝4.9hz,4h)，1.53(d,j＝5.3hz,2h)。es-msm/z350.25(m+h)⁺。hplc純度96.7％。

實(shí)施例38-5,7-二甲基-n-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(500mg,1.27mmol)于甲苯(5ml)的溶液中加載叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(283mg,1.53mmol)，pd(dba)2(3.5mg,0.006mmol)并用氬氣脫氣30分鐘。向得到的溶液中加入t-buok(286mg,2.55mmol)和davephos(5mg,0.01mmol)并將該混合物加熱到90℃16h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)洗滌。濾液用乙酸乙酯(3x10ml)提取，合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化并用甲醇研磨以提供叔-丁基4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)哌嗪-1-羧酸酯作為灰白色的固體(380mg,36％)。es-msm/z451.40(m+h)⁺。

向叔-丁基4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(280mg,0.62mmol)于dcm(8ml)的溶液中加載tfa(1.5ml)并且在室溫?cái)嚢?2h。然后，反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm中)純化并用甲醇研磨以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(58mg,16％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(brs,1h)，8.59(s,1h)，7.59(d,j＝7.20hz,2h)，7.18(s,1h)，6.96(d,j＝6.96hz,2h)，3.10-2.97(m,4h)，2.76(s,3h)，2.69(s,3h)，1.33-1.23(m,4h)，0.87(br.s,1h)。es-msm/z351.25(m+h)⁺。hplc純度97.7％。

實(shí)施例39-n-(4-(1h-吡唑-3-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6(320mg,0.80mmol)于丙醇/水(4:1ml)的溶液中加載5-溴-1h-吡唑(100mg,0.60mmol)，ce2co3(585mg,1.80mmol)并將該混合物用氬氣脫氣15min。向得到的溶液中加入pdcl2(dppf)(49mg,0.60mmol)，所得的溶液脫氣另外10分鐘然后在100℃加熱16h。接下來,反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其然后通過fcc(洗脫液,1-3％甲醇于dcm)純化并用甲醇研磨以提供標(biāo)題化合物作為褐色的固體(25mg,11％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.81(brs,1h)，10.24(brs,1h)，8.65(s,1h)，7.43-7.89(m,6h)，7.21(s,1h)，2.78(s,3h)，2.73(s,3h)。es-msm/z333.25(m+h)⁺。hplc純度92.4％。

實(shí)施例40-5,7-二甲基-n-(4-(戊基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃，向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(300mg,1.56mmol)于dmf(10ml)的溶液中加載hatu(894mg,2.35mmol)，dipea(0.82ml,4.70mmol)和4-氨基苯酚(205mg,1.88mmol)。然后，反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?6h。用水(2ml)淬滅反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮，以提供粗產(chǎn)物，其然后通過fcc(洗脫液,5％甲醇于dcm)純化以提供n-(4-羥基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺作為灰白色的固體(284mg,64％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h)，9.26(s,1h)，8.58(s,1h)，7.51(d,j＝7.9hz,2h)，7.16(s,1h)，6.77(d,j＝7.9hz,2h)，2.76(s,3h)，2.68(s,3h)。es-msm/z283.15(m+h)⁺。

在室溫，向n-(4-羥基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(140mg,0.49mmol)于dmf的溶液中加載k2co3(102mg,0.74mmol)和溴戊烷(0.1ml,0.74mmol)。反應(yīng)混合物加熱到100℃16h。然后，反應(yīng)混合物用水(2ml)稀釋并用乙酸乙酯(3x10ml)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮，提供粗產(chǎn)物，其然后經(jīng)過制備性hplc純化(柱:ymctriart；尺度:(20x250mmx5μ尺寸)；方法：流動相a-5mm甲酸銨于水中+0.1％氨,流動相b-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％b至50％b)以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(50mg,29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h)，8.61(s,1h)，7.63(d,j＝8.8hz,2h)，7.18(s,1h)，6.94(d,j＝8.8hz,2h)，3.95(t,j＝6.4hz,2h)，2.77(s,3h)，2.69(s,3h)，1.77-1.66(m,2h)，1.46-1.31(m,4h)，0.90(t,j＝7.1hz,3h)。es-msm/z353.30(m+h)⁺。hplc純度99.8％。

實(shí)施例41-5,7-二甲基-n-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在室溫，在n-(4-羥基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(50mg,0.17mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載碳酸酯鉀(36mg,0.26mmol)和80％炔丙基溴(0.04ml,0.26mmol)并將反應(yīng)混合物加熱到100℃12h。然后，反應(yīng)混合物用水(2ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)na2so4干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其然后通過制備hplc純化(柱:ymctriart；尺度:(20x250mmx5μ尺寸)；方法：流動相a-5mm甲酸銨于水中+0.1％氨,流動相b-乙腈+0.1％氨；梯度程序:10％b-50％b)以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(34mg,61％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h)，8.61(s,1h)，7.67(d,j＝8.8hz,2h)，7.18(s,1h)，7.01(d,j＝8.8hz,2h)，4.79(s,2h)，3.56(s,1h)，2.77(s,3h)，2.70(s,3h)。es-msm/z321.20(m+h)⁺。hplc純度99.7％。

實(shí)施例42-4-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丁酸的制備

在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(200mg,1.04mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載edc.hcl(240mg,1.25mmol)，hobt(170mg,1.25mmol)，三乙基胺(0.43ml,3.14mmol)并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。向得到的溶液中加入甲基4-(4-氨基苯基)丁酸酯(240mg,1.25mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?6h。然后，反應(yīng)混合物用冰-冷水(50ml)淬滅并且攪拌另外的30分鐘。通過過濾收集固體并用水洗滌然后用正己烷洗滌并且干燥以獲得相應(yīng)的酯，作為淡褐色的固體(240mg)，其不需要進(jìn)一步純化用于下一步驟。es-msm/z367.40(m+h)⁺。

向所述酯于meoh:thf(8ml；1:1)的溶液中加入lioh(46mg,1.09mmol)于水中(4ml)的溶液并且在室溫?cái)嚢?h。然后,真空中濃縮反應(yīng)混合物至干燥，殘余物用水稀釋用2nhcl酸化(ph＝1)。所得溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾固體,用水洗滌然后用正己烷洗滌并且干燥以獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(160mg,2步驟為43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(brs,1h)，10.11(s,1h)，8.61(s,2h)，7.65(d,j＝8.0hz,2h)，7.22-7.17(m,2h)，2.76(s,3h)，2.70(s,3h)，2.58(t,j＝7.6hz,2h)，2.22(t,j＝7.1hz,2h)，1.85-1.74(m,2h)。es-msm/z353.40(m+h)⁺。hplc純度99.3％。

實(shí)施例43-n-(4-(1-羥基乙基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.52mmol)于dmf(5ml)的溶液中加載edci(122mg,0.78mmol)，hobt(36mg,0.26mmol)和三乙基胺(0.1ml,0.78mmol)并且在室溫?cái)嚢?5分鐘。向得到的溶液中加入1-(4-氨基苯基)乙-1-醇(86mg,0.63mmol)并且混合物攪拌另外的16h。然后，反應(yīng)混合物用水(10ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取并將合并的有機(jī)提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其然后通過制備tlc純化以提供標(biāo)題化合物作為灰白色的固體(49mg,30％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.12(brs,1h)，8.61(s,1h)，7.67(d,j＝7.50hz,2h)，7.34(d,j＝7.94hz,2h)，7.18(s,1h)，5.11(br.s,1h)，4.69-4.72(m,1h)，2.76(s,3h)，2.70(s,3h)，1.33(d,j＝6.17hz,3h)。es-msm/z310.3(m+h)⁺。hplc純度99.2％。

實(shí)施例44-3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸的制備

在5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(250mg,1.31mmol)于dmf(5ml)的溶液中加入edc.hcl(304mg,1.96mmol)，hobt(299mg,1.96mmol)，net3(0.54ml,3.93mmol)并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。向得到的溶液中加入甲基3-(4-氨基苯基)丙酸酯(259mg,1.44mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?6h。反應(yīng)混合物用冰-冷水(50ml)淬滅并且攪拌另外的30分鐘。通過過濾收集沉淀的固體,用水洗滌然后用正己烷洗滌并且干燥以獲得甲基3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸酯，作為淡褐色的固體(350mg,76％)，其不需要進(jìn)一步純化用于下一步驟。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h)，8.70(s,1h)，7.68(d,j＝8.33hz,2h)，7.21(d,j＝8.33hz,2h)，6.77(s,1h)，3.69(s,3h)，2.96(t,j＝7.67hz,2h)，2.83(s,3h)，2.71(s,3h)，2.62-2.68(m,2h)。es-msm/z353.25(m+h)⁺。

向在甲基3-(4-(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺)苯基)丙酸酯于thf:h2o(10:10ml)的溶液中加載lioh(51mg,2.13mmol)的溶液并且在室溫?cái)嚢?h。然后，真空中濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過過濾收集沉淀的固體,用水洗滌然后用正己烷洗滌并且干燥以獲得作為白色固體的標(biāo)題化合物(170mg,71％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h)，10.11(s,1h)，8.62(s,1h)，7.64(d,j＝8.33hz,2h)，7.23(d,j＝8.33hz,2h)，7.19(s,1h)，2.78-2.83(m,2h)，2.76(s,3h)，2.70(s,3h)，2.53-2.57(m,2h)。es-msm/z339.20(m+h)⁺。hplc純度99.5％。

實(shí)施例45-n-(4-疊氮基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

將n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(50mg,0.13mmol)，cui(2mg,0.01mmol)，nan3(17mg,0.26mmol)和抗壞血酸鈉(2mg,0.01mmol)于etoh:h2o(2ml)的溶液用氬氣脫氣15min。加入n,n-二甲基乙二胺(0.002ml,0.02mmol)并且混合物在微波中加熱到100℃50min。反應(yīng)混合物用水(2ml)稀釋,用乙酸乙酯(3x10ml)提取,經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮以提供粗化合物，其然后通過sfc純化(柱:silica2-乙基吡啶；尺度:30x250mm,5μ尺寸；方法：流動相a-co2,流動相b-5mm甲酸銨于meoh中；梯度程序:10％共溶劑-50％最大)以提供標(biāo)題化合物作為褐色的固體(24mg,62％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.08(brs,1h)，8.62(s,1h)，7.68(d,j＝8.0hz,2h)，6.96(d,j＝8.1hz,2h)，6.70(s,1h)，2.75(s,3h)，2.65(s,3h)。es-msm/z308.05(m+h)⁺。hplc純度95.9％。

實(shí)施例46-5,7-二甲基-n-(4-(噻吩-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載4,4,5,5-四甲基-2-(噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(64mg,0.31mmol)，k2co3(105mg,0.76mmol)，和pd(pph3)4(29mg,0.025mmol)，將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。然后，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰冷水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以提供粗化合物，其然后通過fcc純化(洗脫液,5-10％甲醇于dcm中)以提供標(biāo)題化合物作為褐色的固體(40mg,45％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h)，8.63(s,1h)，7.70(d,j＝8.6hz,2h)，7.54(d,j＝8.5hz,2h)，7.21(d,j＝3.5hz,1h)，7.17(d,j＝5.1hz,1h)，7.00(dd,j＝3.6,5.0hz,1h)，6.69(s,1h)，2.75(s,3h)，2.65(s,3h)。es-msm/z349.10(m+h)⁺。hplc純度98.9％。

實(shí)施例47-5,7-二甲基-n-(2-甲基-1h-吲哚-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，hatu(148mg,0.39mmol)，和dipea(0.09ml,0.52mmol)于1mldmf的攪拌溶液中加入2-甲基-1h-吲哚-5-胺(45mg,0.31mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)過制備性-hplc純化(mecn/10mmnh4hco3)以提供標(biāo)題化合物，作為黃色的固體(13.1mg,15.6％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.87(s,1h)，10.04(s,1h)，8.61(s,1h)，7.86(s,1h)，7.25(d,j＝1.2hz,2h)，7.19(s,1h)，6.12(s,1h)，2.78(s,3h)，2.72(s,3h)，2.38(s,3h)。es-msm/z:320[m+h]⁺。lc-ms純度(214nm):>99％；tr＝1.71min。

實(shí)施例48-n-(1h-吲唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，hatu(57mg,0.39mmol)于dmf/nmm(1ml/0.1ml)的攪拌溶液中加入1h-吲唑-5-胺(42mg,0.314mmol)。該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后，用水(2ml)淬滅反應(yīng)混合物,在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)然后過濾。該固體用水(1ml)，dcm(2ml)，et2o(2ml)洗滌并干燥提供標(biāo)題化合物(20mg,25.0％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso)δ13.03(s,1h)，10.20(s,1h)，8.64(s,1h)，8.28(s,1h)，8.07(d,j＝1.1hz,1h)，7.56(s,2h)，7.19(s,1h)，2.77(s,3h)，2.72(s,3h)。es-msm/z:307.2[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):>98％；tr＝1.54min。

實(shí)施例49-n-(1h-吲唑-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(70mg,0.37mmol)，hatu(209mg,0.55mmol)，和dipea(0.13ml,0.74mmol)于1ml的dmf的攪拌溶液中加入1h-吲唑-6-胺(59mg,0.44mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)直到反應(yīng)完成。通過過濾收集固體,用h2o,dcm和二乙基醚洗滌以提供標(biāo)題化合物(51mg,63.7％)作為褐色的固體。¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.96(s,1h)，10.36(s,1h)，8.65(s,1h)，8.34(s,1h)，8.00(s,1h)，7.73(d,j＝8.8hz,1h)，7.19(s,1h)，7.12(d,j＝8.4hz,1h)，2.75(s,3h)，2.72(s,3h)。es-msm/z:307.1[m+h]⁺。lc-ms純度(214nm):>97％；tr＝1.45min。

實(shí)施例50-n-(2h-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，hatu(148mg,0.39mmol)，和dipea(0.09ml,0.52mmol)于1mldmf的攪拌溶液中加入2h-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-胺(42mg,0.31mmol)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物通過制備性-hplc純化(mecn/nh4hco3)以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(16.8mg,23％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.07(s,1h)，8.61(s,1h)，7.51(d,j＝2.4hz,1h)，7.19(d,j＝0.8hz,1h)，7.07(dd,j＝2.4hz,j＝1.6hz,1h)，6.92(d,j＝4.4hz,1h)，6.03(s,2h)，2.77(s,3h)，2.70(s,3h)。es-msm/z:311.0[m+h]⁺。lc-ms純度(214nm):>99％；tr＝1.72min。

實(shí)施例51-n-(2-甲基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1,3-苯并唑-6-胺(47mg,0.314mmol)和hatu(149mg,0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.1ml,0.524mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成?；鞈乙河胔2o(3ml)稀釋,并通過過濾收集沉淀的固體,用最小量的dcm和et2o洗滌,并在真空干燥以提供標(biāo)題化合物(60mg,71％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h)，8.66(s,1h)，8.31(d,j＝2.0hz,1h)，7.64(d,j＝8.4hz,1h)，7.47(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h)，7.21(s,1h)，2.78(s,3h)，2.73(s,3h)，2.60(s,3h)。es-msm/z:322.0[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):>99％；tr＝1.74min。

實(shí)施例52-5,7-二甲基-n-(2-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-胺(57mg,0.314mmol)和hatu(149mg,0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.14ml,0.786mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成。混懸液水h2o(3ml)稀釋,通過過濾收集沉淀的固體,用最小量dcm和et2o洗滌,并用制備性-hplc純化(mecn/10mmnh4hco3)得到標(biāo)題化合物(28mg,33％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h)，10.18(d,j＝31.2hz,1h)，8.63(s,1h)，8.09(d,j＝53.2hz,1h)，7.49-7.16(m,3h)，2.78(s,3h)，2.72(s,3h)，2.49(s,3h)。es-msm/z:321.1[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):99％；tr＝1.46min。

實(shí)施例53-5,7-二甲基-n-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉(200mg,0.772mmol)和tea(156mg,1.544mmol)在6ml的二烷和1mlh2o的混合物中加入boc2o(168mg,0.772mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h并在真空下濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉,且混合物用dcm提取。有機(jī)層用鹽水洗滌,經(jīng)無水mg2so4干燥并濃縮得到粗的叔-丁基6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸酯(220mg,100％)，其直接用于下一個(gè)步驟中。es-msm/z:223(m-55)⁺.lc-ms純度(254nm):>98％；tr＝2.00min。

向叔-丁基6-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸酯(220mg,0.772mmol)和nh4cl(330mg,6.176mmol)于6mletoh和4mlh2o的混懸液中分部分地加入fe粉(173mg,3.088mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物2h,冷卻到室溫，然后通過硅藻土過濾。用乙醇洗滌濾餅。濃縮橙色的溶液，并將殘余物通過制備性-hplc純化(mecn/10mmnh4hco3)得到叔-丁基6-氨基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸酯的油狀物(150mg,78％2步驟)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.89(d，j＝8.0hz,1h)，6.54(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h)，6.47(s,1h)，6.45(s,2h)，3.60-3.58(m,4h)，2.73(t,j＝5.6hz,2h)，1.48(s,9h)。

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(65mg,0.340mmol)，叔-丁基6-氨基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸酯(84mg,0.340mmol)和hatu(155mg,0.408mmol)于dmf(1.5ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.12ml,0.680mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成。粗產(chǎn)物通過制備性-hplc純化(mecn/10mmnh4hco3)得到標(biāo)題化合物的boc保護(hù)的衍生物(64mg,47％)，作為白色固體。es-msm/z:422.0[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):96％；tr＝1.93min。使用如下的程序?qū)?biāo)題化合物的boc保護(hù)的衍生物轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。

在0℃將tfa(0.5ml)加入來自如上程序的所述的標(biāo)題化合物(64mg，0.152mmol)的boc保護(hù)的衍生物。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),用dcm稀釋,用飽和nahco3堿化到ph～8。分離所得的混合物，水相用dcm提取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥,在真空下濃縮以提供殘余物，其然后通過制備性-hplc純化(mecn/10mmnh4hco3)以提供標(biāo)題化合物(24mg,51％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h)，8.60(s,1h)，8.46-8.44(m,2h)，7.18(s,1h)，7.00(d,j＝8.0hz,1h)，3.81(s,2h)，2.94(t,j＝5.6hz,2h)，2.76(s,3h)，2.70-2.69(m,5h)。es-msm/z:322.0[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):99％；tr＝1.51min。

實(shí)施例54-n-(1,2-苯并唑-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在0℃，向sncl4(1.828g,7.02mmol)于12mhcl(0.5ml)的冰冷攪拌溶液中一次加入5-硝基-1,2-苯并唑(140mg,0.86mmol)。5分鐘后，在0℃滴加sncl2.2h2o(792mg,3.51mmol)于12mhcl(0.5ml)中的溶液,然后加入另外的1.0ml的12mhcl。然后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí),用et2o提取。水層用飽和nahco3堿化到ph～8,并用etoac提取。有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥，過濾，濃縮并在真空干燥得到1,2-苯并唑-5-胺，作為無色的固體(110mg,95％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(s,1h)，7.42(d,j＝8.4hz,1h)，6.94(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h)，6.91(d,j＝2.0hz,1h)es-msm/z:135.1[m+h]⁺。lc-ms純度(214nm):90％；tr＝1.32min。

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(100mg,0.524mmol)和hatu(259mg,0.681mmol)于dmf(1ml)的溶液中加入dipea(136mg,1.048mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)直到反應(yīng)完成?；鞈乙河胔2o(3ml)稀釋,并通過過濾收集沉淀的固體,用最小量的dcm和et2o洗滌,并在真空干燥得到酯化合物(105mg,65％)，作為白色固體。es-msm/z:310.0[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):88％；tr＝1.61min。該酯化合物在以下的程序中使用。

向來自上一程序的所述酯化合物(105mg,0.340mmol)于dmf(0.5ml)的混懸液中加入1,2-苯并唑-5-胺(46mg,0.340mmol)于dmf(0.5ml)的溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)直到反應(yīng)完成,并用另外的tfa(5滴)淬滅。通過過濾收集沉淀的固體,混懸于dcm,用飽和nahco3堿化到ph～8。水層用dcm提取,經(jīng)無水na2so4干燥,過濾并濃縮以提供殘余物。殘余物通過制備性-hplc(mecn/h2o)純化以提供標(biāo)題化合物(40mg,38％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h)，8.72-8.71(m,2h)，8.45(d,j＝1.6hz,1h)，7.67(dd,j＝9.2hz,2.0hz,1h)，7.60(d,j＝9.2hz,1h)，6.79(s,1h)，2.84(s,3h)，2.74(s,3h)。es-msm/z:308.0[m+h]⁺。hplc純度(214nm):98％；tr＝9.36min。

實(shí)施例55-n-[2-(呋喃-2-基)-1h-1,3-苯并二唑(benzodiazol)-5-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在密閉試管中將4-硝基苯-1,2-二胺(1.53g,10mmol)，呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)(1.22g,13.0mmol)，p-苯并喹啉(1.19g,11mmol)和2-丙醇(15ml)的混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)用水稀釋,過濾并在真空干燥得到2-(呋喃-2-基)-5-硝基-1h-1,3-苯并二唑，作為黃色的固體(1.2g,52％)。lc-msm/z:234(m+h)⁺。lc-ms純度(214nm):>90％。

將2-(呋喃-2-基)-5-硝基-1h-1,3-苯并二唑(1.2g,5.15mmol)和10％pd/c(120mg)于etoh(10ml)的混懸液在室溫在h2攪拌2小時(shí)。過濾混合物，并將濾液在真空下濃縮以提供殘余物。殘余物通過硅膠柱純化(meoh/dcm＝1/10)得到2-(呋喃-2-基)-1h-1,3-苯并二唑-5-胺，作為黃色的固體(870mg,83％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h)，7.85(d,j＝1.2hz,1h)，7.24(d,j＝8.4hz,1h)，7.01(d,j＝3.2hz,1h)，6.67(m,2h)，6.53(q,j＝2.0hz,1h)，4.93(s,2h)。lc-msm/z:204(m+h)⁺。lc-ms純度(214nm):>95％。

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-(呋喃-2-基)-1h-1,3-苯并二唑-5-胺(57mg,0.314mmol)和hatu(149mg,0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.14ml,0.786mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成。混懸液用h2o(3ml)稀釋,并通過過濾收集沉淀的固體,用最小量的dcm和et2o洗滌,并在真空干燥得到標(biāo)題化合物(73mg,75％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h)，10.26(d,j＝2.8hz，1h)，8.65(s,1h)，8.23(d,j＝46.8hz,1h)，7.94(d,j＝0.8hz,1h)，7.60-7.17(m,4h)，6.73(dd,j＝3.6hz,2.0hz,1h)，2.77(s,3h)，2.73(s,3h)。es-msm/z:373.0[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):96％；tr＝1.62min。

實(shí)施例56-n-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-胺(51mg,0.314mmol)和hatu(149mg，0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.1ml,0.524mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成?；鞈乙河胔2o(3ml)稀釋,并通過過濾收集沉淀的固體,用最小量的dcm和et2o洗滌,并在真空干燥得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(53mg,60％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h)，8.66(s,1h)，8.54(d,j＝1.2hz，1h)，7.90(d,j＝8.8hz,1h)，7.74(dd,j＝8.8hz,1.2hz,1h)，7.21(s,1h)，2.78(s,6h)，2.74(s,3h)。es-msm/z:338.1[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):99％；tr＝1.75min。

實(shí)施例57-n-(2-3-二氫-1h-茚-5-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，2,3-二氫-1h-茚-5-胺(42mg,0.314mmol)和hatu(149mg,0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.1ml,0.524mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)直到反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物通過反相色譜法純化(mecn/10mmnh4hco3)得到標(biāo)題化合物(37mg,46％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h)，8.62(s,1h)，7.66(s,1h)，7.46(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h)，7.22-7.19(m,2h)，2.90-2.82(m,4h)，2.77(s,3h)，2.71(s,3h)，2.07-1.99(m,2h)。es-msm/z:307.2[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):>99％；tr＝1.98min。

實(shí)施例58-n-{4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基]苯基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

2-氯-5-硝基苯甲醛(10g,mmol)溶解于150ml的甲醇中并且冷卻到0℃。然后經(jīng)90分鐘逐滴加入nabh4(3.33g,mmol)于30ml水的溶液，同時(shí)維持溫度低于10℃。然后過濾所得到的反應(yīng)混合物1小時(shí)，用2nhcl酸化并且攪拌過夜?；旌衔镌谡婵障聺饪s，過濾所得固體然后用水洗滌并且真空干燥得到(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(9.3g,92％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(d,j＝2.8hz,1h)，8.14(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h)，7.73(d,j＝8.8hz,1h)，5.81(bs,1h)，4.63(s,2h)。lc-ms純度(254nm):>98％；tr＝1.60min。

向(2-氯-5-硝基苯基)甲醇(1.82g,9.8mmol)于dcm(60ml)的冰冷溶液中加入三苯基膦(2.62g,10mmol)，然后加入cbr4(3.26g,9.8mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí),然后用dcm稀釋,用水和飽和鹽水溶液洗滌。分離有機(jī)層，干燥(mgso4)，過濾，并在真空下濃縮以提供殘余物。殘余物經(jīng)過硅膠柱純化(ea/pe:1/10)以提供2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(1.56g,64％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(d,j＝2.8hz,1h)，8.13(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h)，7.59(d,j＝8.8hz,1h)，4.62(s,2h)。lc-ms純度(254nm):>80％；tr＝1.95min。

向nah(60％,110mg,2.75mmol)于無水dmf(1ml)的冰冷混懸液中滴加3-羥基吡啶(250mg,2.65mmol)于dmf(2ml)的溶液。將混合物在0℃15分鐘后，滴加2-(溴甲基)-1-氯-4-硝基苯(610mg,2.45mmol)于dmf(4ml)的溶液。在0℃攪拌反應(yīng)混合物另外一小時(shí)，用水淬滅，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水溶液洗滌,經(jīng)無水(mgso4)干燥,過濾，并在真空下濃縮以提供殘余物。殘余物通過硅膠柱純化(ea/pe:1/1)以提供3-[(2-氯-5-硝基苯基)甲氧基]吡啶(350mg,54％)，作為膏狀固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝2.8hz,1h)，8.45(d,j＝2.8hz,1h)，8.32(dd,j＝4.8hz,1.2hz，1h)，8.18(dd,j＝8.8hz,2.8hz,1h)，7.61(d,j＝8.8hz,1h)，7.36-7.33(m,1h)，7.30-7.26(m,1h)，5.26(s,2h)。es-msm/z:265(m+h)⁺。lc-ms純度(254nm):>97％；tr＝1.80min。

向3-[(2-氯-5-硝基苯基)甲氧基]吡啶(320mg,1.212mmol)和nh4cl(513mg,9.696mmol)于9mletoh和6mlh2o的混懸液中分部分地加入fe粉(272mg,4.85mmol)。在80℃攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí),冷卻到室溫然后通過硅藻土過濾。用乙醇洗滌濾餅。將橙色的溶液在真空下濃縮,并將殘余物溶解于dcm,用飽和nahco3洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥,過濾并且在真空下濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠柱純化(ea/pe:3/1)以提供4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基)]苯胺(167mg,59％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41(dd，j＝2.8hz,0.8hz,1h)，8.25(d,j＝4.4hz,2.0hz,1h)，7.26-7.23(m,2h)，7.26(d,j＝8.4hz,1h)，6.59(dd,j＝8.4hz,2.8hz,1h)，5.13(s,2h)，3.71(bs,2h)。

向5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.262mmol)，4-氯-3-[(吡啶-3-基氧基)甲基)]苯胺(73mg,0.314mmol)和hatu(149mg,0.393mmol)于dmf(1ml)的攪拌溶液中加入dipea(0.1ml,0.524mmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí),在45℃攪拌2小時(shí)以及在60℃攪拌2小時(shí)直到反應(yīng)完成。混懸液用h2o(3ml)稀釋,并通過過濾收集沉淀的固體,用最小量的dcm和et2o洗滌,并在真空干燥以提供標(biāo)題化合物(57mg,53％)，作為灰白色的固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h)，8.64(s,1h)，8.41(d,j＝3.2hz，1h)，8.22(dd,j＝4.8hz,1.6hz,1h)，7.98(d,j＝2.4hz,1h)，7.81(dd，j＝8.8hz,3.2hz,1h)，7.54-7.51(m,2h)，7.38(dd,j＝8.8hz,4.8hz,1h)，7.20(s,1h)，5.26(s,2h)，2.76(s,3h)，2.69(s,3h)。es-msm/z:409.1[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):99％；tr＝1.89min。

實(shí)施例59-5,7-二甲基-n-{4-甲基-3-(1,3-唑-2-基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在氬氣氣氛下，在微波合成器上，將3-溴-4-甲基苯胺(184mg,1.0mmol)，2-(三丁基錫烷基(stannyl))-1,3-唑(430mg,1.2mmol)，cuo(8mg,0.1mmol)和pd(pph3)4(115mg,0.1mmol)于二烷(2ml)的混懸液在100℃攪拌3小時(shí)，以提供粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過制備-hplc(mecn/10mmnh4hco3)純化得到4-甲基-3-(1,3-唑-2-基)苯胺(92mg,52％)，作為油狀物。es-msm/z:175.2[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):>99％；tr＝1.31min。

將5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸2(50mg,0.26mmol)，4-甲基-3-(1,3-唑-2-基)苯胺(55mg,0.314mmol)和hatu(57mg,0.39mmol)于dmf/nmm(1ml/0.1ml)中的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物加入水(2ml)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)然后過濾。所得的固體用水(1ml)，dcm(2ml)，et2o(2ml)洗滌并且真空干燥得到標(biāo)題化合物(62mg,68.0％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.22(s,1h)，8.64(s,1h)，8.45(s,1h)，8.27(s,1h)，7.66(s,1h)，7.45(m,1h)，7.36-7.39(m,1h)，7.21(s,1h)，2.77(s,3h)，2.72(s,3h)，2.61(s,3h)。es-msm/z:348.1[m+h]⁺。lc-ms純度(254nm):>99％；tr＝1.91min。

實(shí)施例60-5,7-二甲基-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(64mg,0.31mmol)，k2co3(105mg,0.76mmol)，pd(pph3)4(29mg,0.025mmol)并將該混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰冷水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以提供粗化合物。該粗化合物通過fcc(洗脫液,5-10％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物，作為灰白色的固體(35mg,39％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h)，10.08(s,1h)，8.63(s,1h)，7.69(d,j＝7.1hz,2h)，7.54(s,1h)，7.40(d,j＝8.4hz,2h)，6.70(s,1h)，3.90(s,3h)，2.75(s,3h)，2.65(s,3h)。es-msm/z347.20(m+h)⁺。hplc純度91.1％。

實(shí)施例61-n-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載呋喃-2-基硼酸(34mg,0.31mmol)，k2co3(105mg,0.76mmol)，pd(pph3)4(29mg,0.025mmol)，將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,5-10％甲醇于dcm中)純化以提供標(biāo)題化合物，作為黃色的固體(30mg,35％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.11(s,1h)，8.61(s,1h)，7.70(d,j＝8.6hz,2h)，7.59(d,j＝8.6hz,2h)，7.38(d,j＝1.2hz,1h)，6.68(s,1h)，6.52(d,j＝3.3hz,1h)，6.40(dd,j＝1.8,3.3hz,1h)，2.73(s,3h)，2.64(s,3h)。es-msm/z333.10(m+h)⁺。hplc純度99.0％。

實(shí)施例62-5,7-二甲基-n-(4-(吡啶-4-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

在n-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺5(100mg,0.25mmol)于dmf(2ml)的溶液中加載吡啶-4-基硼酸(37mg,0.31mmol)，k2co3(105mg,0.76mmol)，pd(pph3)4(29mg,0.025mmol)并且將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣30min并加熱到100℃30h。然后，通過硅藻土墊過濾反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(10ml)洗滌。濾液用冰冷水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌并在真空下濃縮以獲得粗化合物，其通過fcc(洗脫液,5-10％甲醇于dcm中)純化以提供作為白色固體的標(biāo)題化合物(40mg,46％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h)，8.64(s,1h)，8.58(d,j＝6.1hz,2h)，7.85(d,j＝8.6hz,2h)，7.64(d,j＝8.5hz,2h)，7.55(d,j＝6.1hz,2h)，6.73(s,1h)，2.77(s,3h)，2.68(s,3h)。es-msm/z344.15(m+h)⁺。hplc純度92.4％。

實(shí)施例63-另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

基于以下部分i描述的一般程序制備另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物。在某些化合物的制備中采用的特定胺化合物的制備示例性的程序提供在如下的部分ii中。在某些化合物的制備中使用的特定羧酸化合物的制備示例性的程序提供在如下的部分iii中。根據(jù)一般程序制備的特定的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物提供在如下的部分iv中。

部分i-一般程序

一般程序a:通過使羧酸化合物與胺化合物偶聯(lián)制備酰胺

向羧酸化合物(1.0當(dāng)量)，hatu(1.5當(dāng)量)，和dipea(3.75當(dāng)量)于dcm或者dmf(～4ml/0.2mmol)的攪拌溶液中加入胺化合物(1.25-2.0當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4-16小時(shí)，然后用飽和的nahco3水溶液(5ml/0.2mmol)，檸檬酸水溶液(5ml/0.2mmol)和鹽水(5ml/0.2mmol)洗滌。合并的提取物經(jīng)過無水na2so4干燥，過濾并且在真空下濃縮。所得的粗物質(zhì)通過硅膠柱色譜或制備性hplc純化以得到所述的酰胺化合物。

一般程序b:羧酸酯化合物向羧酸化合物的轉(zhuǎn)化

向羧酸酯(1.0當(dāng)量)于etoh(5.0ml/1.0mmol)和水(0-3.0ml/1.0mmol)的溶液中加入naoh(2.0-5.0當(dāng)量)，混合物在80℃加熱2小時(shí)然后濃縮。向該濃縮物中加入6nhcl溶液以調(diào)節(jié)ph至5～6，然后將混合物攪拌10分鐘隨后過濾。收集所得的固體并且干燥得到羧酸化合物。

一般程序c:從羧酸化合物和胺化合物制備酰胺

向羧酸化合物(1.0當(dāng)量)于dcm(3ml/0.5mmol)的溶液中加入dmf(1滴)和草酰氯(2.0當(dāng)量)。該溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘然后在真空下濃縮。所得的殘余物溶解于dcm(1ml/0.5mmol)然后加入胺化合物(5.0當(dāng)量)和三乙基胺(2.0當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)然后用dcm(10ml/0.5mmol)稀釋。有機(jī)溶液順序用h2o(10ml/0.5mmol)和鹽水(10ml/0.5mmol)洗滌,然后經(jīng)無水na2so4干燥,接著過濾。濾液在真空下濃縮,所得的殘余物通過制備性hplc或者硅膠色譜純化得到酰胺化合物。

部分ii-特定胺化合物的制備

用于制備某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物的特定胺化合物的制備示例性的程序提供如下。

1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙-1-胺

在0℃下向4,4-二氟環(huán)己烷-1-羧酸(1.64g,10mmol)和dipea(2.58g,20mmol)于dmf(10ml)的溶液中加入hatu(5.7g,15mmol)，并在0℃攪拌反應(yīng)混合物30min,然后加入n,o-二甲基羥基胺鹽酸化物(970mg,10mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并且攪拌過夜，然后用飽和nahco3溶液淬滅,并分離。水相用etoac(100mlx3)提取,合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過濾并在真空下濃縮。所得的殘余物經(jīng)過硅膠色譜(pe/etoac；4:1)純化以提供4,4-二氟-n-甲氧基-n-甲基環(huán)己烷-1-甲酰胺(880mg,42％)，作為無色油狀物。lc-msm/z:208.0[m+h]⁺。lcms:tr＝1.58min。

在0℃向4,4-二氟-n-甲氧基-n-甲基環(huán)己烷-1-甲酰胺(880mg,4.25mmol)于thf(12ml)的溶液中逐滴加入meli于1,2-二乙氧基乙烷(3mol/l,2ml)的溶液。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢柽^夜，然后用飽和nh4cl溶液淬滅并分離。水相用etoac(120mlx3)提取,并且將合并的有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥,過濾并在真空下濃縮。所得的殘余物通過硅膠色譜(pe/ea＝4:1)純化以提供1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙-1-酮(400mg,43％)，作為黃色的油狀物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ2.44(m,1h)，2.19(s,3h)，2.13-2.16(m,2h)，1.96-1.98(m,2h)，1.74-1.83(m,4h)。

1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙-1-酮((200mg,1.23mmol)，nh4oac(1.9g,24.6mmol)和nabh3cn(388mg,6.15mmol)于i-proh(15ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在90℃加熱2h。然后，將反應(yīng)混合物傾倒入水(15ml)中,用ch2cl2(30ml,x3)提取并經(jīng)na2so4干燥,過濾并在真空下濃縮。所得的殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(etoac/meoh；10:1)以提供1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙-1-胺作為無色油狀物。lc-msm/z:164.1[m+h]⁺。lcms:tr＝1.13min。

2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺

在室溫將mgbrme(3m于thf中,5ml,15mmol)滴加到1-(4-氯苯基)乙-1-酮(1.54g,10mol)在et2o(60ml)的溶液中。加入完成后在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物12小時(shí)，然后通過小心加入飽和nh4cl溶液(30ml)淬滅。所得的混合物攪拌1小時(shí)然后用etoac(100ml×3)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過濾,在真空下濃縮,并且硅膠色譜純化(pe/etoac；5:1)得到2-(4-氯苯基)丙烷-2-醇(1.365g,80％)，作為無色油狀物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(dd,j＝6.8hz,2.0hz,2h)。7.29(dd,j＝6.8hz，2.0hz,2h)，1.78(s,1h)，1.56(s,6h)。

2-(4-氯苯基)丙烷-2-醇(1.36g,8mmol)，tmsn3(2.4g,16mmol)和bf3·et2o(16ml)在ch2cl2(20ml)的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并且用飽和的nahco3溶液淬滅。分離所得的混合物，水相用ch2cl2(30ml×3)提取。合并的有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且過濾。濾液真空下濃縮以提供目標(biāo)化合物1-(2-疊氮基丙烷-2-基)-4-氯苯，作為無色的油狀物,其不需要進(jìn)一步純化用于下一步驟。lc-msm/z:153.0[m-n3]⁺.lcms:純度(254nm):44％；tr＝1.44min。

在室溫下將來自前述步驟的粗疊氮化物溶解于thf(15ml)，并加入甲基麟(16ml,1.0m于thf中)。在15分鐘之后，加入3ml水,并將所得的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)直到反應(yīng)結(jié)束(通過lc/ms監(jiān)測。)真空除去溶劑，殘余物用水(75ml)稀釋,用ch2cl2提取,經(jīng)硫酸鈉干燥并且過濾。濾液在真空下濃縮,并且所得的殘余物經(jīng)過反相色譜法純化(0.05％tfa/mecn)得到期望的產(chǎn)物2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺(200mg,經(jīng)兩步驟57％)，作為發(fā)白的油狀物。lc-msm/z:153.0[m-nh2]⁺.lcms:純度(214nm):98％；tr＝1.71min。

部分iii-特定羧酸化合物的制備

用于制備某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的特定羧酸化合物的制備示例性的程序提供如下。

7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸

向乙基3-氨基-1h-吡唑-4-羧酸酯(10g,64.5mmol)于hoac(50ml)的溶液中加入4-亞甲基環(huán)氧丙(methyleneoxetan)-2-酮(27g,322.5mmol)。在110℃攪拌混合物2h,冷卻并在真空下濃縮。所得的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(pe/ea；10:3)以提供7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(8.0g,57％)和5-羥基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(3.1g,21％)，作為白色的固體。7-羥基產(chǎn)物:lc-msm/z:221.0[m+h]⁺,純度(214nm):>90％,tr＝1.26min；5-羥基產(chǎn)物:lc-msm/z:221.0[m+h]⁺,純度(214nm):>92％,tr＝1.46min。

將7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(4.4g,20mmol)在pocl3(30ml)的溶液在95℃攪拌1小時(shí)并在真空下濃縮。殘余物溶解于etoac(20ml)并用飽和nahco3溶液(20ml)堿化到ph～7。分離所得混合物，并用etoac(15mlx3)提取水相。合并的有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥并過濾。濾液在真空下濃縮,殘余物他經(jīng)過硅膠柱色譜法純化(pe/ea；1:1)得到7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯(1.0g,21％)，作為白色固體。lc-msm/z:239.0[m+h]⁺,純度(254nm):>82％,tr＝1.55min。

向乙基7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10ml)的溶液中加入(bu3sn)2o(5.0g,8.36mmol)。在120℃攪拌反應(yīng)混合物2天,并在真空下濃縮。殘余物溶解于etoac(10ml)，用飽和nahco3溶液(10ml)堿化到ph～8-9。分離水相并用6nhcl(10ml)酸化至ph～5。用etoac(10mlx3)提取溶液。有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在真空下濃縮，并且殘余物通過硅膠柱色譜純化(pe/ea；1:1)得到7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(230mg,26％)，作為白色固體。lc-msm/z:211.0[m+h]⁺,純度(214nm):>97％,tr＝1.23min。

5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸

將乙基5-羥基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.8g,12.6mmol)于pocl3(30ml)中的溶液在70℃攪拌2h并在真空下濃縮。所得殘余物溶解于etoac(20ml)并用飽和nahco3溶液(15ml)堿化到ph～7。分離所得的混合物，并將水相用etoac(10mlx3)提取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾。濾液在真空下濃縮，并且殘余物通過硅膠柱色譜純化(pe/ea；1:1)得到乙基5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(2.7g,90％)，作為白色固體。lc-msm/z:239.0[m+h]⁺,純度(214nm):>99％,tr＝1.74min。

向乙基5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸酯(1.0g,4.18mmol)于甲苯(10ml)的溶液中加入(bu3sn)2o(5.0g,8.36mmol)。在120℃攪拌反應(yīng)混合物2天，并在真空下濃縮。所得殘余物溶解于etoac(10ml)，并且用飽和nahco3溶液(10ml)堿化到ph～8-9。分離水相并用6nhcl(10ml)酸化到ph～5。溶液用etoac(10mlx3)提取。有機(jī)相經(jīng)過無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在真空下濃縮，并且殘余物通過硅膠柱色譜純化(pe/ea；1:1)得到5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(330mg,37％)，作為白色固體。lc-msm/z:211.0[m+h]⁺,純度(214nm):>97％,tr＝1.28min。

部分iv-根據(jù)一般程序制備的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物

基于如上部分i描述的一般程序制備如下的化合物。

5,7-二甲基-n-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和1,2,3,4-四氫萘-1-胺提供標(biāo)題化合物(37mg,55％)，作為黃色的固體。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.68(s,1h)，8.42(d,j＝8.5hz,1h)，7.47(d,j＝7.0hz,1h)，7.18-7.13(m,3h)，6.67(s,1h)，5.52-5.49(m,1h)，2.91-2.84(m,2h)，2.78(s,2h)，2.53(s,3h)，2.25-2.22(m,1h)，2.00-1.90(m,3h)。lc-msm/z:321.2[m+h]⁺。hplc純度(214nm):>99％；tr＝8.26min。

5,7-二甲基-n-((1r,4r)-4-(戊基氧基)環(huán)己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(24mg,0.125mmol)和(1r,4r)-4-(戊基氧基)環(huán)己-1-胺提供標(biāo)題化合物(29mg,64％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,meod-d4):δ8.37(s,1h)，8.27(d,j＝7.6hz,1h)，6.91(s,1h)，3.90(br,1h)，3.47(t,j＝6.8hz,2h)，3.34(br,1h)，2.71(s,3h)，2.61(s,3h)，2.10-2.06(m,4h)，1.55(t,j＝6.4hz,2h)，1.48-1.41(m,4h)，1.35-1.33(m,4h)，0.92(t,j＝6.8hz,3h)。lc-msm/z:359.2[m+h]⁺。hplc純度(214nm):>99％；tr＝9.262min。

(s)-n-(1-(2-氟苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(34.3mg,49％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,meod-d4)δ9.02(d,j＝7.5hz,1h)，8.49(s,1h)，7.48-7.43(m,1h)，7.34-7.28(m,1h)，7.19-7.10(m,2h)，7.03(s,1h)，5.52-5.47(m,1h)，2.79(d,j＝0.4hz,3h)，2.69(s,3h)，1.62(d,j＝7.2hz,3h)。lc-msm/z:313.2[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝9.85min。

(s)-n-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(25mg,0.13mmol)和(s)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(21.6mg,51％)，作為黃色的固體。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.77(d,j＝8.5hz,1h)，8.61(s,1h)，7.36(d,j＝6.0hz,1h)，7.23(t,j＝8.0hz,1h)，6.94-6.90(m,2h)，6.70(s,1h)，5.63-5.59(m,1h)，3.93(s,3h)，2.78(s,3h)，2.67(s,3h)，1.58(d,j＝7.0hz,3h)。lc-msm/z:325.0[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>93％；tr＝9.82min。

(r)-n-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.15mmol)和(r)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(19.7mg,40％)，作為粉色的固體。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.73(d,j＝8.0hz,1h)，8.48(s,1h)，7.31-7.25(m,2h)，7.14(s,1h)，7.05(d,j＝8.0hz,1h)，6.93(t,j＝6.0hz,1h)，5.43-5.39(m,1h)，3.91(s,3h)，2.74(s,3h)，2.66(s,3h)，1.46(d,j＝7.0hz,3h)。lc-msm/z:325.2[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝9.82min。

(s)-n-(1-(3-氯苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和(s)-1-(3-氯苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(26.1mg,38％)，作為白色固體。¹hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.49(s,1h)，7.46(s,1h)，7.40-7.31(m,2h)，7.27(dt,j＝6.8hz,2.4hz,1h)，7.03(s,1h)，5.24(q,j＝7.0hz,1h)，2.79(s,3h)，2.69(s,3h)，1.62(d,j＝7.0hz,3h)。lc-msm/z:329.1[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝10.24min。

(r)-n-(1-(4-氯苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(38mg,0.20mmol)和(r)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(18mg,26％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.49(s,1h)，8.47(s,1h)，7.44(d,j＝8.5hz,1h)，7.41(d,j＝8.5hz,1h)，7.14(s,1h)，5.20-5.14(m,1h)，2.74(s,1h)，2.63(s,1h)，1.51(d,j＝6.0hz,3h)。lc-msm/z:329.1[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝10.32min。

(r)-n-(1-(4-氟苯基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(30mg,0.16mmol)和(r)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(26.7mg,53％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.63(s,1h)，8.49(d,j＝7.5hz,1h)，7.45-7.42(m,2h)，7.07-7.03(m,2h)，6.73(s,1h)，5.39-5.37(m,1h)，2.81(s,3h)，2.65(s,3h)，1.65(s,3h)。lc-msm/z:313.2[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝9.82min。

n-(1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(20mg,0.1mmol)和1-(4,4-二氟環(huán)己基)乙-1-胺提供標(biāo)題化合物(10mg,30％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h)，8.14(d,j＝8.5hz,1h)，6.73(s,1h)，4.29-4.27(m,1h)，2.82(s,3h)，2.66(s,3h)，2.20-2.14(m,2h)，1.98-1.95(m,1h)，1.87-1.56(m,6h)，1.29(d,j＝6.5hz,3h)。lc-msm/z:337.2[m+h]⁺。hplc:純度(254nm):>99％；tr＝7.95min。

n-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(40mg,0.21mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供標(biāo)題化合物(23.5mg,33％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.58(s,1h)，8.42(s,1h)，7.44(d,j＝8.5hz,2h)，7.36(d,j＝8.5hz,2h)，7.16(s,1h)，2.76(s,3h)，2.63(s,3h)，1.73(s,6h)。lc-msm/z:343.1[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):>99％；tr＝8.99min。

7-氯-n-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序c,7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供標(biāo)題化合物(40mg,23％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h)，8.44(s,1h)，7.60(s,1h)，7.44(d,j＝9.0hz,2h)，7.36(d,j＝8.5hz,2h)，2.65(s,3h)，1.73(s,6h)。lc-msm/z:362.2[m+h]⁺。hplc純度(214nm):>99％；tr＝9.02min。

5-氯-n-(2-(4-氯苯基)丙烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序c,5-氯-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg,0.47mmol)和2-(4-氯苯基)丙烷-2-胺提供標(biāo)題化合物(60mg,35％)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.55(s,1h)，8.02(s,1h)，7.43(t,j＝8.5hz,3h)，7.35(d,j＝8.5hz,2h)，2.78(s,3h)，1.71(s,6h)。lc-msm/z:363.2[m+h]⁺。hplc純度(214nm):>97％；tr＝9.44min。

n-(2-(2,4-二氟苯基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(19mg,0.1mmol)和2-(2,4-二氟苯基)丙烷-2-胺提供標(biāo)題化合物(20mg,58)，作為白色固體。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h)，8.56(s,1h)，7.49-7.44(m,1h)，6.86-6.82(m,1h)，6.76-6.73(m,1h)，6.74(s,1h)，2.81(s,3h)，2.67(s,3h)，1.92(s,6h)。lc-msm/z:345.1[m+h]⁺。hplc:純度(254nm):>99％；tr＝8.62min。

n-(2-((1r,4r)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺和n-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

根據(jù)一般程序a，5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(50mg,0.26mmol)和2-(4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-胺提供n-(2-((1r,4r)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.2mg)和n-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(8.4mg)，作為白色的固體。

n-(2-((1r,4r)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:¹hnmr(500mhz,meod-d4)δ8.46(s,1h)，8.43(s,1h)，7.02(s,1h)，3.37(s,3h)，3.22-3.17(m,1h)，2.80(s,3h)，2.67(s,3h)，2.20-2.18(m,2h)，2.00-1.98(m,3h)，1.48(s,6h)，1.31-1.21(m,4h)。lc-msm/z:345.2[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):99.52％；tr＝8.08min。

n-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環(huán)己基)丙烷-2-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺:¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.46(s,1h)，8.44(s,1h)，7.02(s,1h)，3.51-3.50(m,1h)，3.35(s,3h)，2.80(s,3h)，2.69(s,3h)，2.10-2.07(m,2h)，1.99-1.96(m,1h)，1.87-1.66(m,2h)，1.54-1.48(m,6h)，1.48(s,6h)，0.87(d,j＝7.0hz,1h)。lc-msm/z:345.2[m+h]⁺。hplc:純度(214nm):95.63％；tr＝8.46min。

實(shí)施例64-另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備

如下另外的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺化合物基于上述程序來制備:

實(shí)施例65-生物學(xué)活性評價(jià)

測定了示例性的化合物激活葡糖腦苷脂酶(gcase)的能力。實(shí)驗(yàn)程序和結(jié)果提供如下。

部分i:試驗(yàn)程序

484μl等份的磷酯酰絲氨酸(ps)(sigmap7769)于氯仿中1.0mg/ml溶液在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)1小時(shí)。脂質(zhì)膜經(jīng)4分鐘劇烈渦旋溶解于40ml的含有7.5μl的tritonx-100的176mmk2hpo4/50mm檸檬酸(ph4.7)中，形成具有0.32mmtriton和0.37mol％ps組成的混合的膠束制備物。將4-甲基傘形酮酰(umbelliferyl)-β-d-吡喃葡萄糖苷(acros-337025000)溶解于該膠束溶液至最終濃度2mm，用作反應(yīng)底物。

用二甲基亞砜(dmso)從10mm儲備液將測試化合物稀釋到期望的濃度，并將0.41μl的該dmso化合物混合物加入到100μl的含有10nmgcase和100nm鞘脂(saposin)c(enzoalx-201-262-c050)的膠束溶液中。在室溫預(yù)培養(yǎng)30分鐘，其后通過將25μl底物溶液與25μl的化合物/gcase/鞘脂混合物組合啟動反應(yīng)。反應(yīng)在室溫進(jìn)行15分鐘，并且通過加入150μl的1m甘氨酸,ph12.5使反應(yīng)停止。通過在spectramaxi3儀器(moleculardevices)上測定熒光強(qiáng)度(激發(fā):365nm；發(fā)射:440nm)監(jiān)測反應(yīng)終點(diǎn)。在1.0和0.1μm終濃度篩選測試化合物，并且隨后的8-點(diǎn)劑量反應(yīng)曲線從最大終濃度5μm采用3-倍稀釋獲得。

部分ii:結(jié)果

測試化合物的gcase活化值與clogp,psa,和化合物在水中的溶解度一起提供在如下的表3和表4中。對于其中采用1.0μm濃度的測試化合物的實(shí)驗(yàn)，符號“+”指示小于30％gcase活化；符號“++”指示gcase活化的范圍為30％至最大60％；以及符號“+++”指示gcase活化大于60％。對于其中采用0.1μm濃度的測試化合物，符號“*”指示小于10％gcase活化；符號“**”指示gcase活化的范圍為10％至最大20％；以及符號“***”指示大于20％gcase活化。

表3.

表4.

援引加入

本文所參考的每一個(gè)專利文獻(xiàn)和科學(xué)文章的全部內(nèi)容通過參考并入用于所有目的。

等價(jià)物

本發(fā)明在沒有脫離其精神或本質(zhì)特征下可以以其他特定的形式實(shí)施。因此前面的實(shí)施方式在所有的方面認(rèn)為是示例性的而不是限制本文描述的發(fā)明。因此本發(fā)明的范圍通過所附屬的權(quán)利要求而非前面的說明書來指示，在權(quán)利要求等價(jià)的含義和范圍內(nèi)產(chǎn)生的所有的變化都意圖包括在本發(fā)明中。