本發(fā)明涉及1,2-二苯基乙二醇衍生物用于對(duì)抗皮膚老化的用途，并還涉及新穎1,2-二苯基乙二醇化合物，且涉及包含其的組合物，尤其是化妝品組合物。

女人和男人目前具有希望盡可能長(zhǎng)時(shí)間地顯得年輕的趨勢(shì)，并因此試圖減輕皮膚老化的跡象(這尤其反映為皺紋和細(xì)紋)。在這點(diǎn)上，廣告和時(shí)尚行業(yè)提及用于盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持光潤(rùn)和無(wú)皺紋的皮膚(這是年輕皮膚的跡象)的產(chǎn)品，由于外貌對(duì)精神和/或士氣有影響而更是如此。

迄今，使用含有作用于皮膚(例如通過(guò)改善其細(xì)胞更新或替代地通過(guò)促進(jìn)構(gòu)成皮膚組織的彈性纖維的合成或防止其降解)的活性劑的化妝品來(lái)處理皺紋和細(xì)紋。

皮膚由相互作用的兩個(gè)區(qū)室(compartment)組成——表面區(qū)室(表皮)和另一更深層區(qū)室(真皮)。天然的人類表皮主要由三種類型的細(xì)胞組成，即角質(zhì)形成細(xì)胞(其構(gòu)成絕大部分)、黑素細(xì)胞和朗氏細(xì)胞。這些類型的細(xì)胞各自通過(guò)其固有功能有助于皮膚在身體中所起到的重要作用，尤其是保護(hù)身體免受外部侵襲因素的作用，這被稱為“屏障功能”。

通常將表皮分成構(gòu)成表皮的生發(fā)層的角質(zhì)形成細(xì)胞的基底層，位于生發(fā)層上的由多個(gè)多角細(xì)胞層組成的棘層，一至三個(gè)由含有不同的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含物、透明角質(zhì)顆粒的扁平細(xì)胞組成的“顆?！睂樱约白罱K由一組處于其分化終末階段的角質(zhì)形成細(xì)胞(稱為角層細(xì)胞)層組成的角質(zhì)化層(或角質(zhì)層)。角層細(xì)胞是主要由含有細(xì)胞角蛋白的纖維狀材料組成的無(wú)核細(xì)胞，被角質(zhì)化包膜包圍。

真皮為表皮提供堅(jiān)實(shí)的支持。其也是表皮的營(yíng)養(yǎng)元素。其主要由成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成，細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原、彈性蛋白和被稱為基質(zhì)的物質(zhì)組成，所述基質(zhì)包含硫酸化的糖胺聚糖(例如硫酸軟骨素)或未硫酸化的糖胺聚糖(例如透明質(zhì)酸)、蛋白聚糖和各種蛋白酶。這些組分由成纖維細(xì)胞來(lái)合成。還在其中發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞、肥大細(xì)胞或者組織巨噬細(xì)胞。最后，血管和神經(jīng)纖維穿過(guò)真皮。通過(guò)表皮真皮接界(dermo-epidermaljunction)提供表皮與真皮之間的內(nèi)聚力。

表皮不斷地參與產(chǎn)生新的角質(zhì)形成細(xì)胞以補(bǔ)償角質(zhì)化層處表皮細(xì)胞的持續(xù)損失。但是，在老化期間，在生理上可以觀察到處于增殖階段的細(xì)胞數(shù)量的減少和因此活表皮層的減少。

皮膚，且特別是表皮的穩(wěn)態(tài)由皮膚細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程之間精細(xì)調(diào)節(jié)的平衡產(chǎn)生。這些增殖與分化過(guò)程受完全調(diào)控：它們參與皮膚的更新和/或再生，并導(dǎo)致保持皮膚的恒定厚度，且特別是表皮的恒定厚度。皮膚的這種穩(wěn)態(tài)還參與保持皮膚的機(jī)械性質(zhì)。

但是，皮膚的這種穩(wěn)態(tài)可能受某些生理因素(年齡、絕經(jīng)期、激素等等)或環(huán)境因素(uv脅迫、氧化應(yīng)激、刺激性應(yīng)激等等)的損害。

增殖細(xì)胞在代謝方面非常活躍，并且對(duì)這些有害因素(內(nèi)在或環(huán)境的)敏感，因此在表皮上其量降低。某些生化標(biāo)志物表征表皮的這種再生能力的損失，如sab半乳糖苷酶活性(dimrigp等人,procnatlacadsciusa.1995)或細(xì)胞周期受損的標(biāo)志物如p16(ink4a)(cordiscos等人,jinvestdermatol.2010)。

由此重要的是維持該細(xì)胞池，以便有助于延緩老化跡象的發(fā)生(onset)。

角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞活力可尤其在老化的情況下或由于氧化應(yīng)激(例如太陽(yáng)輻射，即uv、可見光、紅外)、由于表皮被毒素或微生物群落的代謝物侵襲或更通常地在年代老化過(guò)程中而降低。角質(zhì)形成細(xì)胞的更新和分化的能力降低，且依賴于此的結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)(如表皮的屏障功能)受損。

當(dāng)表皮的再生潛能變得更小時(shí)：基底層的細(xì)胞分裂較不活躍，尤其導(dǎo)致表皮更新的放緩和/或減少。因此，細(xì)胞更新不再補(bǔ)償表面處被除去的細(xì)胞的損失，導(dǎo)致表皮萎縮和/或皮膚厚度降低。表皮附件(例如指甲)的增殖細(xì)胞同樣存在這種情況，其結(jié)果是指甲生長(zhǎng)放緩。

表皮穩(wěn)態(tài)受損還反映為皮膚膚色的暗沉和/或變色的外觀。

屏障功能受損根據(jù)位置由各種跡象表明：干皮、角化過(guò)度、薄表皮、薄唇部、表面皺紋。

與表皮的細(xì)胞活力受損相關(guān)的病癥由此不僅涉及其結(jié)構(gòu)，而且涉及其穩(wěn)態(tài)。表皮對(duì)應(yīng)激的抗性及其再生的能力降低。如果將老年人的皮膚屏障與年輕成人的相比較的話，乍看之下差異并不顯現(xiàn)：角質(zhì)化層的厚度及其脂類的組成不一定發(fā)生改變，且通過(guò)經(jīng)表皮失水表示的屏障功能得以保留。老年皮膚屏障的缺失在機(jī)械應(yīng)力下或在暴露于刺激性因素過(guò)程中顯現(xiàn)：老年表皮的屏障更快劣化，并且其功能恢復(fù)較慢。每天，酒精消毒，與檸檬汁或其它刺激物接觸則引起刺痛和燒灼，并且干燥空氣耐受性差，而年輕皮膚無(wú)任何問(wèn)題地耐受于此。受損的皮膚屏障還促進(jìn)過(guò)敏原與表皮的免疫系統(tǒng)接觸，由此提高了變應(yīng)性致敏的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，有足夠的證據(jù)證明，衰老細(xì)胞隨著年齡在體內(nèi)累積。與衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶是衰老細(xì)胞的標(biāo)志物，并且其積累已經(jīng)在體內(nèi)在皮膚中顯示(dimaigp等人,procnatacad.sci.usa.1995；92(20):9363-7)。

衰老的另一標(biāo)志是線粒體功能受損。線粒體的作用是產(chǎn)生細(xì)胞能量。

已經(jīng)廣泛描述了光老化現(xiàn)象的臨床跡象(photodermatolphotoimmunolphotomed.2008(4)fourtaniera.,moyald.,seités.)。

皮膚的內(nèi)因性老化(也稱為年代老化)被描述為細(xì)胞活力受損的結(jié)果，類似于在其它器官中所發(fā)生的那樣。內(nèi)因性老化或年代老化通過(guò)其它臨床標(biāo)志物和跡象來(lái)顯示，特別是如上所述的屏障功能受損(faragem.a.等人,2009；10(2):73-86)。

這些審美障礙如干皮、皺紋、細(xì)紋等等使得在化妝品中需要作用在皮膚上以便在其受損時(shí)改善細(xì)胞活力的化合物。

ampk存在于身體的所有細(xì)胞中，并在其中起能量計(jì)的作用。ampk(或5'-腺苷單磷酸激活的蛋白激酶)是一種異源三聚體酶，由具有激酶活性的催化亞基α和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基β和γ組成。ampk的活性取決于amp/atp比率的改變，該比率表征細(xì)胞的能量水平(atp被水解為amp以“遞送”細(xì)胞的各種生化過(guò)程所需要的能量)。其以兩種形式存在——磷酸化形式或非磷酸化形式，磷酸化形式是激活型。

當(dāng)其響應(yīng)細(xì)胞的能量需求或應(yīng)激而被激活時(shí)，ampk增加諸如糖酵解的能量產(chǎn)生過(guò)程，并且其抑制非必要的消耗過(guò)程，由此使細(xì)胞能夠存活。保持細(xì)胞能量狀態(tài)涉及保持物種壽命和對(duì)抗老化跡象。由此，能夠提高ampk活性的化合物目前在與年齡相關(guān)的臨床表現(xiàn)的治療中是非常感興趣的對(duì)象?？梢岳斫庠诜乐蛊渑c年齡相關(guān)的損害的情況下將對(duì)整個(gè)生物體有效的這種方法轉(zhuǎn)用于皮膚的價(jià)值。

該ampk活性對(duì)應(yīng)于磷酸化ampk的細(xì)胞濃度。因此，為了具有這種高活性，值得的是具有最高可能水平的磷酸化蛋白質(zhì)。

目前懷疑ampk在控制角質(zhì)形成細(xì)胞的能量代謝中的作用(prahls等人,biofactors.2008；32(1-4):245-55)，其參與角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化已經(jīng)得到證實(shí)(sahaa.k.等人,biochem.biophys.res.commun.2006年10月20日；349(2):519-24)。

wo2004/05098提出通過(guò)控制ampk的活性來(lái)調(diào)節(jié)任何細(xì)胞或生物體的壽命，并通過(guò)施用ampk代謝途徑的調(diào)節(jié)劑來(lái)治療與年齡相關(guān)的病癥，并未說(shuō)明其是否涉及激活劑或抑制劑。

saha等人(biochem.biophys.res.commun2006,349:519-524)研究了角質(zhì)形成細(xì)胞的ampk調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)，并得出如下結(jié)論：ampk激活劑如aicar促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的體外分化。

在本發(fā)明的情況下，已經(jīng)預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)下面描述的某些1,2-二苯基乙二醇衍生物能夠刺激ampk的活性，特別是通過(guò)正常的人角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生磷酸化ampk。這些化合物將由此特別可用于對(duì)抗老化過(guò)程中皮膚細(xì)胞活力的降低，并減緩與之相關(guān)的跡象的發(fā)生。

根據(jù)本發(fā)明的用途是非治療性用途，并有利地為化妝品用途；術(shù)語(yǔ)“化妝品”指的是意在改善皮膚或其附件如指甲的審美外觀，尤其是推遲或減少健康良好的個(gè)體隨年齡出現(xiàn)的外觀上的生理變化。這些變化可能從30或35歲開始出現(xiàn)，但是通常在40歲后更為顯著，并在50歲及以上變得嚴(yán)重。

根據(jù)本發(fā)明的化合物有效用于改善表皮更新和用于更有效地對(duì)抗皮膚老化的跡象。

這些化合物因此在意在用于以下的化妝品組合物中發(fā)現(xiàn)特定應(yīng)用：防止和/或化妝處理皮膚老化；尤其是防止和/或處理(特別是局部地)皮膚老化的跡象，且最特別為涉及有皺紋的皮膚、表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚、表現(xiàn)出其組織的內(nèi)聚力受損的皮膚、變薄的皮膚和/或表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚的皮膚上的跡象。

具體地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1,2-二苯基乙二醇衍生物能夠刺激通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)激活ampk。

如上所解釋的，ampk的激活，特別是其磷酸化形式的提高，對(duì)應(yīng)于刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝功能：這些細(xì)胞隨后處于類似于年輕角質(zhì)形成細(xì)胞的那些的狀態(tài)，并將有助于調(diào)節(jié)皮膚穩(wěn)態(tài)的生理機(jī)制。

使用根據(jù)本發(fā)明的化合物可更特別使得可能保持和/或修復(fù)皮膚的生物力學(xué)性質(zhì)。

術(shù)語(yǔ)“皮膚的生物力學(xué)性質(zhì)”在本文中指的是皮膚的拉伸性、緊張性、牢固性、柔軟性和/或彈性性質(zhì)。

術(shù)語(yǔ)“皮膚老化的跡象”在本文中指的是老化造成的皮膚外觀的任何變化，無(wú)論是年代老化和/或外因性老化，特別是光誘導(dǎo)性老化或激素老化；在這些跡象中，可能區(qū)分：

-有皺紋的皮膚，其尤其反映在皺紋和/或細(xì)紋的顯現(xiàn)；

-表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚，或表現(xiàn)出缺乏彈性和/或拉伸性和/或牢固性和/或柔軟性和/或緊張性的皮膚，其特別反映為干癟、松軟、松弛或下垂的皮膚；

-表現(xiàn)出其組織內(nèi)聚力受損的皮膚；

-變薄的皮膚；和

-表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚，其尤其反映為皮膚紋理受損，例如粗糙度。

本發(fā)明涉及一種或更多種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物作為用于防止和/或減輕皮膚老化跡象，尤其是在選自有皺紋的皮膚、表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚、表現(xiàn)出其組織的內(nèi)聚力受損的皮膚、變薄的皮膚和表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚的皮膚上的跡象的藥劑的非治療性用途。

本發(fā)明特別涉及一種或更多種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物(其中r3'表示基團(tuán)-or，r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?作為用于防止和/或減輕皮膚老化跡象，尤其是在選自有皺紋的皮膚、表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚、表現(xiàn)出其組織的內(nèi)聚力受損的皮膚、變薄的皮膚和表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚的皮膚上的跡象的藥劑的非治療性用途。

優(yōu)選人類個(gè)體的皮膚。

本發(fā)明還涉及一種組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物。

本發(fā)明還涉及組合物，尤其是化妝品組合物的用途，所述組合物在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(i)的化合物。

本發(fā)明還涉及用于處理皮膚的非治療性化妝方法，包括向皮膚施加至少一種式(i)的化合物和/或含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物的化妝品組合物。該方法在處理皮膚，尤其是成熟皮膚(年齡為至少40歲的個(gè)體的皮膚)和/或有皺紋的皮膚，特別是面部皮膚，尤其是前額、頸部、領(lǐng)口(neckline)和/或手的皮膚方面發(fā)現(xiàn)有利應(yīng)用。本發(fā)明的主題還是一種化妝處理方法，其特征在于其意在用于促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的更新和用于減輕或防止選自表皮變薄、表面皺紋和屏障功能受損的跡象。

本發(fā)明特別涉及用于處理皮膚的非治療性化妝方法，包括向皮膚施加至少一種式(i)的化合物和/或含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物的化妝品組合物，所述式(i)的化合物是其中r3'表示基團(tuán)-or，r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；幕衔铩Ｔ摲椒ㄔ谔幚砥つw，特別是成熟皮膚和/或有皺紋的皮膚，特別是面部皮膚，尤其是前額、頸部、領(lǐng)口和/或手的皮膚方面發(fā)現(xiàn)有利應(yīng)用。本發(fā)明的主題還是一種化妝處理方法，其特征在于其意在用于促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的更新和用于減輕或防止選自表皮變薄、表面皺紋和屏障功能受損的跡象。

本發(fā)明的主題還是如下文中所定義的式(iiia)的新穎1,2-二苯基乙二醇化合物。

本發(fā)明的主題還是組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(iiia)的化合物。

特別地，本發(fā)明的主題還是組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(iiia)的化合物，不包括如下定義的化合物9。

本發(fā)明還涉及式(iiia)的新穎化合物或式(iiia)的新穎化合物的組合物，尤其是化妝品組合物的非治療性用途，特別是作為用于防止和/或減輕皮膚老化跡象，尤其是在選自有皺紋的皮膚、表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚、表現(xiàn)出其組織的內(nèi)聚力受損的皮膚、變薄的皮膚和表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚的皮膚上的跡象的藥劑。

本發(fā)明最終涉及用于處理皮膚的非治療性化妝方法，包括向該皮膚施加至少一種式(iiia)的新穎化合物和/或含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的式(iiia)的新穎化合物的化妝品組合物。該方法在處理皮膚，尤其是成熟皮膚和/或有皺紋的皮膚，特別是面部皮膚，尤其是前額、頸部和/或手的皮膚方面發(fā)現(xiàn)有利應(yīng)用。

特別地，本發(fā)明涉及一種或更多種式(i)的化合物：

其中r1、r1’、r2、r2’、r3、r4、r4’、r5和r5’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，和

r3'表示基團(tuán)-or，

r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6酰基，

以及還有其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽，

作為用于防止和/或減輕皮膚老化跡象，尤其是在選自有皺紋的皮膚、表現(xiàn)出其粘彈性質(zhì)或生物力學(xué)性質(zhì)受損的皮膚、表現(xiàn)出其組織的內(nèi)聚力受損的皮膚、變薄的皮膚和表現(xiàn)出其表面外觀受損的皮膚的皮膚上的跡象的藥劑的用途。

根據(jù)本發(fā)明的化合物由此對(duì)應(yīng)于下式(i)：

其中r1、r1’、r2、r2’、r3、r3’、r4、r4’、r5和r5’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，

r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?/p>

以及還有其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽。

優(yōu)選地，該直鏈飽和或支鏈烷基可以選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基，更優(yōu)選甲基。

優(yōu)選地：

r1、r1’、r2、r2’、r3、r4、r4’、r5和r5’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，和r3'表示基團(tuán)-or，

r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6酰基。

優(yōu)選地：

r1、r1'、r5和r5'表示氫原子，

r2、r2'、r3、r4和r4'獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-ot1，其中t1表示氫原子或直鏈c1-c4烷基；優(yōu)選地，t1表示氫原子或甲基，和

r3'表示基團(tuán)-ot1，其中t1表示氫原子或直鏈c1-c4烷基；優(yōu)選地，t1表示氫原子或甲基。

在本發(fā)明的第一優(yōu)選變體中，在式(i)的化合物或其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽中，將選擇的化合物是那些，其中：

-r1＝r1'

-r2＝r2'

-r3＝r3'

-r4＝r4'

-r5＝r5'

即，對(duì)應(yīng)于下式(ii)的化合物：

其中r1、r2、r3、r4和r5獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，

r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?/p>

優(yōu)選地：

r1、r2、r4和r5獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?，和

r3表示基團(tuán)-or，r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?。

優(yōu)選地：

r1和r5表示氫原子。

r2、r3和r4獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-ot2，其中：

t2表示氫原子或直鏈c1-c4烷基。

更特別地，t2表示氫原子或甲基。

優(yōu)選地：

r1和r5表示氫原子。

r2和r4獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-ot2，其中t2表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，更特別地，t2表示氫原子或甲基，和

r3表示基團(tuán)-ot2，其中t2表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，更特別地，t2表示氫原子或甲基。

在式(ii)的化合物中，將更特別選擇下面的化合物1至3、其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體或其幾何異構(gòu)體或其鹽或其鹽：

在本發(fā)明的第二優(yōu)選變體中，在式(i)的化合物或其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽中，將選擇其中r1＝r3＝r5＝氫的化合物，即對(duì)應(yīng)于下式(iii)的化合物：

其中：

-r2和r4獨(dú)立地表示基團(tuán)-or

-r1'、r2'、r3'、r4'和r5'獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or

-r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6?；?。

在本發(fā)明的第二優(yōu)選變體的特定實(shí)施方案中，在式(i)的化合物或其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體中，將選擇其中r1＝r3＝r5＝氫的化合物，即對(duì)應(yīng)于下式(iii)的化合物：

其中：

-r2和r4獨(dú)立地表示基團(tuán)-or

-r1'、r2'、r4'和r5'獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，和

-r3'表示基團(tuán)-or，

-r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c1-6酰基。

以特別優(yōu)選的方式，在式(iii)的化合物或其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽中，將優(yōu)選選擇的化合物是其中r2＝r4＝oh的式(iii)的那些，即下式(iv)的化合物：

其中r3’和r4’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or

其中r表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，并且優(yōu)選其中r表示氫原子或甲基。

上述式(iv)的化合物優(yōu)選是那些，其中：

r4'表示氫原子或基團(tuán)-or，

r3'表示基團(tuán)-or，

其中r表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，并且優(yōu)選其中r表示氫原子或甲基。

在式(iii)的化合物中，將甚至更特別選擇下面的化合物4至10，其旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和/或其幾何異構(gòu)體和/或其鹽：

本發(fā)明的主題還是對(duì)應(yīng)于式(iiia)的新穎化合物：

其中：

-r2和r4獨(dú)立地表示基團(tuán)–or

-r1’、r2’、r3’、r4’和r5’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or

-r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c2-c6酰基，

不包括以下3種化合物：

本發(fā)明的主題還是對(duì)應(yīng)于式(iiia)的新穎化合物：

其中：

-r2和r4獨(dú)立地表示基團(tuán)–or

-r1'、r2'、r4'和r5'獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，

-r3'表示基團(tuán)-or，

-r表示氫原子或直鏈c1-c6或支鏈c3-c6烷基或直鏈c2-c6?；?，

不包括以下3種化合物：

在式(iiia)的新穎化合物中，可以提及其中r2＝r4＝oh的式(iiia)的化合物，即下式(iva)的化合物：

其中r3’和r4’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or

其中r表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，r優(yōu)選表示氫原子或甲基，

不包括下列化合物：

在式(iiia)的新穎化合物中，可以提及其中r2＝r4＝oh的式(iiia)的化合物，即下式(iva)的化合物：

其中r4’獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)-or，其中r表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，r優(yōu)選表示氫原子或甲基，和

r3'表示基團(tuán)-or，其中r表示氫原子或直鏈c1-c4烷基，r優(yōu)選表示氫原子或甲基，

不包括下列化合物：

在式(iiia)的化合物中，將甚至更特別選擇下面的新穎化合物5至10、旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體和/或鹽：

在式(iiia)的化合物中，將甚至更特別選擇下面的新穎化合物5至10、旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體和/或鹽：

式(i)的化合物，特別是化合物(ii)、(iii)、(iiia)和/或(iv)的鹽可以是有機(jī)鹽和/或無(wú)機(jī)物。它們可以選自金屬鹽，例如鋁(al3+)、鋅(zn2+)、錳(mn2+)或銅(cu2+)；堿金屬鹽，例如鋰(li+)、鈉(na+)或鉀(k+)；以及堿土金屬鹽，例如鈣(ca2+)或鎂(mg2+)。其還可以包括式nh4+的鹽或式nhx3+的有機(jī)鹽，nx3表示有機(jī)胺，基團(tuán)x相同或不同，兩個(gè)或三個(gè)x基團(tuán)可以成對(duì)與攜帶它們的氮原子一起成環(huán)，或nx3可能表示芳族胺。有機(jī)胺特別表示烷基胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺；羥烷基胺如2-羥乙胺、雙-(2-羥乙基)胺或三-(2-羥乙基)胺；環(huán)烷基胺如二環(huán)己胺或葡糖胺、哌啶；吡啶及類似物，例如可力丁、奎寧或喹啉；以及具有堿性特征的氨基酸，例如賴氨酸或精氨酸。

式(i)的化合物，特別是化合物(ii)、(iii)、(iiia)和/或(iv)的鹽優(yōu)選是鈣鹽。

對(duì)應(yīng)于式(i)的化合物可以采取3個(gè)步驟由相應(yīng)的化合物(a)來(lái)制備：

-根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法保護(hù)游離酚官能(參見例如greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis,p.g.m.wutz,t.greene編,wiley-blackwell)，例如通過(guò)使用乙酸酯基或芐基作為保護(hù)基；

r1至r5和r1'至r5'具有前述含義。

當(dāng)來(lái)自r1至r5和/或r1'至r5'中的至少一個(gè)表示羥基oh時(shí)，相應(yīng)的基團(tuán)r1a至r5a和/或r1a'至r5a'表示o-prot，其中prot表示羥基官能保護(hù)基，特別是-co-ch3或-ch2-ph。

當(dāng)取代基r1至r5和/或r1’至r5’中的至少一個(gè)不表示oh時(shí)，相應(yīng)的基團(tuán)r1a至r5a和/或r1a’至r5a’表示r1至r5和/或r1’至r5’。

-相應(yīng)的受保護(hù)的中間體(b)的雙羥基化：

r1至r5、r1’至r5’、r1a至r5a和r1a’至r5a’具有前述含義。

該反應(yīng)可以使用市售sharpless體系ad-mix-α(可以標(biāo)號(hào)392758獲自供應(yīng)商sigmausa)或ad-mix-β(可以標(biāo)號(hào)392766獲自供應(yīng)商sigmausa)來(lái)進(jìn)行。

氧化體系ad-mix(以使得引入0.004當(dāng)量的鋨酸鉀預(yù)催化劑的量)溶解在烷醇/水兩相混合物(如1/1比例的t-buoh/水混合物)中，并將該介質(zhì)在室溫下攪拌直到完全溶解。隨后順序加入以下成分：

-甲烷磺酰胺(2當(dāng)量)

-衍生自第一步的中間體(即受保護(hù)的中間體(b))(1當(dāng)量)

-非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷

將該反應(yīng)介質(zhì)保持在0-70℃下2-96小時(shí)。在冷卻至室溫后，將其攪拌與亞硫酸鈉接觸以中和過(guò)氧化物。產(chǎn)物用有機(jī)溶劑萃取，并將有機(jī)相合并、干燥并濃縮。殘余物通常通過(guò)硅膠上的柱色譜法來(lái)提純。

-根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法將預(yù)先受保護(hù)的酚官能脫保護(hù)(參見例如greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis,p.g.m.wutz,t.greene編,wiley-blackwell)

r1至r5、r1’至r5’、r1a至r5a和r1a’至r5a’具有前述含義。

當(dāng)相應(yīng)的化合物(a)并非市售時(shí)，它們可以經(jīng)由下列易位(metathesis)反應(yīng)來(lái)獲得：

該反應(yīng)可以通過(guò)市售釕絡(luò)合物，如grubbsi、grubbsii、hoveyda-grubbs、zhanb或zhan1c絡(luò)合物來(lái)催化。

由此，例如，將釕絡(luò)合物(0.0005當(dāng)量-0.20當(dāng)量)添加到苯乙烯衍生物(1當(dāng)量)在無(wú)水非質(zhì)子溶劑如無(wú)水二氯甲烷或無(wú)水甲苯中的溶液中。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下回流(50-150℃)0.5-24小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，且殘余物通過(guò)從極性非質(zhì)子溶劑如乙腈中重結(jié)晶或通過(guò)在硅膠上的柱色譜法提純以分離所需中間體(a)。

根據(jù)這些路線，獲得式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物和特別是式(iiia)和(iva)的新穎化合物，特別是前述化合物5至10。

本發(fā)明還涉及一種組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(i)的化合物。

特別地，所述組合物適于局部施加于皮膚，特別是人類個(gè)體的皮膚。

本發(fā)明還涉及一種組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(iiia)的新穎化合物，且優(yōu)選至少一種選自前述化合物5至10的化合物。

本發(fā)明還涉及一種組合物，尤其是化妝品組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中包含至少一種式(iiia)的新穎化合物，且優(yōu)選至少一種選自前述化合物5、6、7、8和/或10的化合物。

式(i)或(iiia)的化合物可以單獨(dú)或以混合物形式以相對(duì)于該組合物總重量的0.01重量％和30重量％之間、優(yōu)選0.1和10重量％之間、尤其0.5重量％和5總重量％之間的量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。

根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含生理上可接受的介質(zhì)，其將優(yōu)選是化妝品可接受的介質(zhì)，即不具有令人不快的氣味、顏色或外觀并且不會(huì)對(duì)使用者造成任何不可接受的刺痛、緊繃或發(fā)紅的介質(zhì)。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“生理上可接受的介質(zhì)”指的是與人角蛋白材料，如身體或面部的皮膚、嘴唇、粘膜、睫毛或指甲相容的介質(zhì)。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含通常用于預(yù)期應(yīng)用領(lǐng)域的任何化妝品成分。

由此，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少一種化妝品成分，其選自水；有機(jī)溶劑，特別是c1-c6醇和c2-c10羧酸酯；烴基油、硅油、氟油、蠟、顏料、填料、染料、表面活性劑、乳化劑、化妝品活性劑、uv遮蔽劑、成膜聚合物、親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性增稠劑、防腐劑、香料、氣味吸收劑/中和劑和抗氧化劑。

這些任選成分可以相對(duì)于該組合物總重量的0.001重量％至99重量％且尤其為0.1重量％至40重量％的比例存在于該組合物中。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是可包含脂肪相和/或水相的組合物。

取決于它們的性質(zhì)，可將這些任選成分引入該組合物的脂肪相中或水相中，或引入脂囊泡中。在任何情況下，這些成分及其比例將由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇以使根據(jù)本發(fā)明的化合物的有利性質(zhì)不會(huì)、或基本不會(huì)受所設(shè)想的添加的不利影響。

作為可用于本發(fā)明的油，可以提及礦物油、烴基油如液態(tài)石油膏、植物來(lái)源的油、動(dòng)物來(lái)源的油、合成油和硅酮基油。當(dāng)其存在時(shí)，該脂肪相還可以含有脂肪醇、脂肪酸或蠟。

作為親水性增稠劑或膠凝劑，可以提及羧乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸類共聚物如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然樹膠和粘土，以及作為親脂性增稠劑或膠凝劑，可以提及改性粘土如有機(jī)皂土(bentone)、脂肪酸的金屬鹽和疏水性二氧化硅。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含除式(i)的化合物之外的至少一種化妝品活性劑，特別是選自以下的至少一種化合物：脫皮劑；保濕劑；脫色素劑或色素原劑(propigmentingagent)；抗糖化劑；no合酶抑制劑；用于刺激真皮或表皮大分子合成和/或用于防止其降解的藥劑；用于刺激成纖維細(xì)胞和/或角質(zhì)形成細(xì)胞增殖或用于刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分化的藥劑；皮膚除皺劑(dermo-decontractingagent)；張緊劑；作用于毛細(xì)血管循環(huán)的藥劑；作用于細(xì)胞能量代謝的藥劑；及其混合物。

該組合物可以是通常用于化妝品或皮膚病學(xué)領(lǐng)域的任何蓋侖制劑形式，并尤其為以下形式：任選膠凝的水溶液或含水酒精溶液、洗液類型的分散體，任選兩相分散體、通過(guò)將脂肪相分散在水相中(o/w)或相反(w/o)所獲得的乳液、或三重(w/o/w或o/w/o)乳液或離子和/或非離子類型的囊泡分散體；水性凝膠或油性凝膠。這些組合物根據(jù)常規(guī)方法來(lái)制備。

該組合物或多或少可以是流體，并且可以具有白色或有色的霜?jiǎng)④浉?、乳液、洗液、精華、糊劑、凝膠或摩絲的外觀。其可任選以氣溶膠形式應(yīng)用。其還可以為固體形式，特別為棒狀。

當(dāng)該組合物為乳液時(shí)，脂肪相的比例可以在相對(duì)于該組合物總重量的5重量％至80重量％，并優(yōu)選8重量％至50重量％范圍內(nèi)。該乳化劑可以相對(duì)于該組合物總重量的0.3重量％至30重量％、并優(yōu)選0.5重量％至20重量％范圍內(nèi)的比例存在。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可構(gòu)成護(hù)膚組合物，特別是用于面部、手、足、主要解剖學(xué)皺褶(anatomicalfold)或身體的清潔、防護(hù)、處理或護(hù)理霜?jiǎng)?例如日霜、晚霜、卸妝霜、粉底霜、防曬霜)；卸妝乳、防護(hù)或護(hù)理身體乳、或防曬乳；或用于護(hù)膚的洗液、凝膠或泡沫，如清潔洗液。

根據(jù)本發(fā)明的組合物有利地為抗老化組合物，尤其是用于處理和/或?qū)?尤其通過(guò)化妝)皮膚老化的外部跡象的護(hù)理組合物。

該組合物更特別是用于護(hù)理成熟皮膚的組合物。

該組合物還可以是化妝組合物，特別是粉底。

在說(shuō)明書和下面的實(shí)施例中，除非另外提及，否則百分比是重量百分比，并且以“……和……之間”形式書寫的值的范圍包括所述下限和上限。在形成前以本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易確定的順序和條件將各成分混合。

呈現(xiàn)下面的實(shí)施例作為本發(fā)明的領(lǐng)域的非限制性說(shuō)明。

實(shí)施例1：制備化合物1

第1步

將zhan催化劑(可以標(biāo)號(hào)762261購(gòu)自供應(yīng)商sigmausa)(44毫克，0.061毫摩爾，0.01當(dāng)量)添加到市售茴香腦(298毫克，2.0毫摩爾)在無(wú)水甲苯中的溶液中。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛(n2)下在110℃下加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)掉甲苯，并將殘余物通過(guò)硅膠上的柱色譜法(5/1己烷/二氯甲烷)來(lái)提純，以分離在蒸發(fā)掉溶劑后為白色固體形式的中間體(433毫克，90％產(chǎn)率)。

¹hnmr譜和質(zhì)譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。

第2步

將衍生自第一步的中間體和ad-mix-β(1.9克)溶解在8毫升t-buoh/水兩相混合物(1/1比例)中，并將該介質(zhì)在室溫下攪拌16小時(shí)。

產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，且有機(jī)相用飽和na2so3水溶液洗滌，并隨后用2nnaoh水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并隨后濃縮至干燥。殘余物通過(guò)在硅膠上的柱色譜法(etoac/己烷＝1/3)來(lái)提純以獲得白色固體形式的化合物1(105毫克，72％產(chǎn)率)。

¹hnmr譜和質(zhì)譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。

實(shí)施例2：制備化合物3

按照下面描述的順序以4個(gè)步驟獲得化合物3：

第1步

將zhan催化劑(可以標(biāo)號(hào)762261購(gòu)自供應(yīng)商sigmausa)(447毫克，0.061毫摩爾，0.01當(dāng)量)添加到市售異丁子香酚(10克，61毫摩爾，1當(dāng)量)在無(wú)水甲苯(50毫升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下在110℃下加熱24小時(shí)。在冷卻至室溫后，在減壓下蒸發(fā)掉甲苯，并將殘余物從乙腈中重結(jié)晶，以獲得灰色固體形式的預(yù)期中間體(6.0克，75％產(chǎn)率)。

第2步

將溶解在dmf(100毫升)中的衍生自第一步的中間體(5.9克，21.8毫摩爾，1當(dāng)量)在碳酸鉀(12.0克，87.2毫摩爾，4當(dāng)量)的存在下用芐基溴(11.2克，65.4毫摩爾，3當(dāng)量)來(lái)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，且產(chǎn)物隨后通過(guò)加入大量水(100毫升)來(lái)沉淀。在過(guò)濾后，將固體用水洗滌，并隨后用己烷洗滌并在真空下干燥。以淺黃色固體形式獲得中間體(9.8克，95％產(chǎn)率)。

第3步

將ad-mix-β(9克)溶解在120毫升t-buoh/水兩相混合物(1/1比例)中，并將該介質(zhì)在室溫下攪拌直到完全溶解。隨后順序加入下列物質(zhì)：

-甲烷磺酰胺(1.3克，13.3毫摩爾，2當(dāng)量)

-衍生自第二步的中間體(3.0克，6.6毫摩爾)

-二氯甲烷(50毫升)

將反應(yīng)介質(zhì)在50℃下保持72小時(shí)。在冷卻至室溫后，使其在室溫下攪拌接觸亞硫酸鈉(10克)以中和過(guò)氧化物。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取三次，并將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。殘余物通過(guò)在硅膠上的柱色譜法(etoac/己烷＝1/2)提純，以獲得預(yù)期中間體(受保護(hù)的化合物3)，在蒸發(fā)掉溶劑后為白色固體形式(1.0克，30％產(chǎn)率)。

第4步

將催化劑10％pd/c(200毫克)懸浮在衍生自第三步的中間體在1/1meoh/etoac混合物(40毫升)中的溶液中。將該反應(yīng)介質(zhì)在氫氣氣氛下在室溫下攪拌24小時(shí)。在通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，將濾液濃縮，并將殘余物通過(guò)在硅膠上的柱色譜法(二氯甲烷/etoac:1/2)提純，以在蒸發(fā)掉溶劑后獲得白色固體形式的化合物3(1.0克，85％產(chǎn)率)。

¹hnmr譜和質(zhì)譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。

實(shí)施例3：制備化合物4

根據(jù)下述保護(hù)-雙羥基化-脫保護(hù)順序以3個(gè)步驟由市售白藜蘆醇獲得化合物4：

第1步

將以下物質(zhì)放置在三頸燒瓶中：

白藜蘆醇(1.0克，4.4毫摩爾)

n,n-二甲基甲酰胺(15毫升)

芐基溴(3.4克，19.7毫摩爾，4.5當(dāng)量)

碳酸鉀(3.6克，26.3毫摩爾，6當(dāng)量)。

將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，并隨后傾倒入20毫升水中。過(guò)濾由此形成的固體，并用水洗滌并隨后用石油醚洗滌。將其在真空下干燥以獲得對(duì)應(yīng)于受保護(hù)的白藜蘆醇的白色粉末(m＝2.1克，95％產(chǎn)率)。

由此獲得的中間體以獲得時(shí)的原樣用于以下步驟。

第2步

將ad-mix-β(26克)溶解在200毫升t-buoh/水兩相混合物(1/1比例)中，并將該介質(zhì)在室溫下攪拌直到溶解完全。隨后順序添加下列物質(zhì)：

-甲烷磺酰胺(3.5克，37.2毫摩爾)

-衍生自第一步的中間體(9.3克，18.6毫摩爾)

-二氯甲烷(30毫升)

將反應(yīng)介質(zhì)在50℃下保持72小時(shí)。在冷卻至室溫后，使其在室溫下攪拌接觸亞硫酸鈉(10克)以中和過(guò)氧化物。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取3次，并將有機(jī)相合并、經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干燥。殘余物通過(guò)在硅膠上的柱色譜法(etoac/己烷＝1/2)提純，以獲得預(yù)期的中間體(受保護(hù)的化合物4)，在蒸發(fā)掉溶劑后為淺黃色固體形式(m＝7.4克，70％產(chǎn)率)。

第3步

將下列物質(zhì)放置在圓底燒瓶中：

-衍生自第二步的中間體(11克，20.7毫摩爾)

-乙酸乙酯(50毫升)

-甲醇(50毫升)

-10％pd/c(1.1克)

將反應(yīng)介質(zhì)在氫氣氣氛下在室溫下攪拌8小時(shí)。隨后通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并將濾液在減壓下濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的柱色譜法(二氯甲烷/etoac:1/2)提純以獲得化合物4，在蒸發(fā)掉溶劑后為白色固體形式(m＝4.7克，87％產(chǎn)率)。

¹hnmr譜和質(zhì)譜與預(yù)期結(jié)構(gòu)一致。

實(shí)施例4

將正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞以每孔180000個(gè)細(xì)胞接種并在補(bǔ)充有0.25納克/毫升egf、25微克/毫升垂體提取物和25微克/毫升慶大霉素的sfm培養(yǎng)基(供應(yīng)商gibco)中培養(yǎng)，直至融合，并且在37℃和5％co2下在潮濕烘箱中溫育。隨后用含有或不含有(對(duì)照)測(cè)試化合物的測(cè)試介質(zhì)(補(bǔ)充有25微克/毫升慶大霉素的sfm(gibco))、組合或者參照物(500μm的aicar-(5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷))替換該培養(yǎng)基。隨后溫育該細(xì)胞12小時(shí)。

通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法分析p-ampk的表達(dá)水平。

在溫育結(jié)束時(shí)，將蛋白質(zhì)提取并量化，并然后通過(guò)在10％聚丙烯酰胺凝膠上的電泳分離并隨后轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上。

該膜在pbs/tween/1％bsa溶液中飽和之后，使用特異性抗體順序展現(xiàn)磷酸-ampk蛋白(thr-172)(p-ampk)和gapdh，所述抗體自身使用抗免疫球蛋白-過(guò)氧化物酶綴合物來(lái)展現(xiàn)。在用pbs/tween洗滌之后，經(jīng)由ecl+(增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光)法展現(xiàn)過(guò)氧化物酶活性并因此展現(xiàn)相關(guān)蛋白質(zhì)。在各順序展現(xiàn)之間，使用“剝離”緩沖液使抗體脫離。使用fujilas3000化學(xué)發(fā)光掃描儀(fujifilm)獲取圖像并使用multigauge軟件(fujifilm)進(jìn)行密度計(jì)分析。

在該測(cè)試中評(píng)價(jià)ampk的磷酸化形式(該酶的激活型)相對(duì)于對(duì)照的提高。

結(jié)果

以相對(duì)于對(duì)照(100％)的p-ampk/gapdh比的形式表示：

實(shí)施例5：

制備下列抗老化組合物：

百分比基于重量表示。

am：活性材料

當(dāng)施加于皮膚時(shí)，該霜?jiǎng)p輕了皮膚老化的跡象。