本發(fā)明涉及生產(chǎn)7，8-二氫-c15-醛的新方法。

7，8-二氫-c15-醛是式(i)的化合物

7，8-二氫-c15-醛的iupac名稱是3-甲基-5-(2’，6’，6’-三甲基環(huán)己-1’-烯-1’-基)戊-2-烯醛。

在本發(fā)明的上下文中，式(i)的化合物代表并覆蓋所有異構(gòu)體形式(e形式和z形式)。

7，8-二氫-c15-醛可被用作例如生產(chǎn)7，8，7’，8’-四氫-β-胡蘿卜素的中間體，7，8，7’，8’-四氫-β-胡蘿卜素是式(ii)的化合物：

由于7，8-二氫-c15-醛的重要性，其新生產(chǎn)方法總是令人感興趣。

從現(xiàn)有技術(shù)(即，從j.nat.prod.2012，75，975-979)中已知，通過(guò)三步法從二氫-β-紫羅酮(式(iii)的化合物)開(kāi)始生產(chǎn)7，8-二氫-c15-醛。以下方案闡釋了該方法：

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)兩步法生產(chǎn)7，8-二氫-c15-醛，其中產(chǎn)率很高。

本發(fā)明涉及生產(chǎn)式(i)的化合物(7，8-二氫-c15-醛或3-甲基-5-(2’，6’，6’-三甲基環(huán)己-1’-烯-1’-基)戊-2-烯醛)的方法，其中

第一步是二氫-β-紫羅酮的乙炔化反應(yīng)，且

第二步是金屬基催化重排。

根據(jù)本發(fā)明的方法可以由以下反應(yīng)方案表示：

步驟(2)的重排是meyer-schuster重排。

由kurtmeyer和kurtschuster于1922年首次公開(kāi)的meyer-schuster重排是被描述為仲炔丙醇和叔炔丙醇朝向α，β-不飽和醛的酸催化重排的化學(xué)反應(yīng)。

因此，本發(fā)明涉及生產(chǎn)式(i)的化合物的方法(p)，其中所述方法包括

式(iii)的化合物的乙炔化作為第一步，

和

meyer-schuster重排作為第二步。

如上所述，這種新的生產(chǎn)方式允許以兩步法(代替使用現(xiàn)有技術(shù)的三步法)生產(chǎn)7，8-二氫-c15-醛。

所述新方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)已知的方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：

·時(shí)空產(chǎn)率較高

·能源成本較低

·7，8-二氫-c15-醛的產(chǎn)率得到改善

·易于純化。

本發(fā)明還涉及所述方法的優(yōu)選實(shí)施方式，其中通過(guò)使用催化方法來(lái)進(jìn)行兩個(gè)步驟。這種方法還具有以下優(yōu)點(diǎn)：

·完全催化方法(兩個(gè)步驟)

·比現(xiàn)有技術(shù)(特別是在步驟1中)浪費(fèi)少，這是因?yàn)椴皇褂没瘜W(xué)計(jì)量量的試劑！

下文將更詳細(xì)地討論根據(jù)本發(fā)明的方法的兩個(gè)步驟。

乙炔化步驟(步驟(1))：

起始材料是二氫-β-紫羅酮(式(iii)的化合物，其被乙炔化為式(vii)的化合物)

可以通過(guò)公知的方法進(jìn)行這種乙炔化。

例如，可以通過(guò)廣泛使用的grignard反應(yīng)進(jìn)行乙炔化。

因此，本發(fā)明涉及方法(p1)，其為步驟(1)是grignard反應(yīng)的方法(p)。

通過(guò)grignard反應(yīng)進(jìn)行乙炔化的反應(yīng)條件是這種公知方法的典型反應(yīng)條件。

通常在無(wú)水溶劑中、特別是在醚溶劑中、特別是在乙醚或thf中進(jìn)行g(shù)rignard反應(yīng)。

用于乙炔化的grignard試劑如下

其中

x是鹵素，優(yōu)選br。

這種grignard反應(yīng)物可以生產(chǎn)(通過(guò)鹵代烷基鎂與乙炔的反應(yīng))，也可以商業(yè)購(gòu)買。

通常在低溫下進(jìn)行g(shù)rignard反應(yīng)。

反應(yīng)完成后，通常純化獲得的產(chǎn)物(式(vii)化合物)，然后用于步驟(2)中。

如上所述，也可以通過(guò)使用催化反應(yīng)步驟來(lái)進(jìn)行乙炔化反應(yīng)。

因此，本發(fā)明涉及方法(p2)，其為通過(guò)催化反應(yīng)步驟進(jìn)行步驟(1)的方法(p)。

優(yōu)選的催化乙炔化是以下方案所表示的催化乙炔化：

其中r是k或cs。

因此，本發(fā)明涉及方法(p2’)，其為特征在于以下反應(yīng)方案的方法(p2)

其中r是k或cs。

在壓力下進(jìn)行方法(p2’)。壓強(qiáng)在2bar-15bar、優(yōu)選地5bar-12bar、更優(yōu)選地6bar-10bar的范圍內(nèi)。

因此，本發(fā)明涉及方法(p3)，其為壓強(qiáng)在2bar-15bar(優(yōu)選地5bar-12bar、更優(yōu)選地6bar-10bar)的范圍內(nèi)的方法(p2’)。

通常在-40℃至10℃、優(yōu)選地-30℃至5℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行方法(p2’)。

因此，本發(fā)明涉及方法(p4)，其為這樣的方法(p2’)或(p3)，其中在-40℃至10℃(優(yōu)選地-30℃至5℃)的反應(yīng)溫度下進(jìn)行所述方法。

通常在合適的溶劑中，通常在nh3或類似的堿中進(jìn)行方法(p2’)。

因此，本發(fā)明涉及方法(p5)，其為這樣的方法(p2’)、(p3)或(p4)，其中在nh3中進(jìn)行所述方法。

也可以通過(guò)其它合適的方法進(jìn)行乙炔化。

meyer-schuster重排(步驟(2))：

步驟(1)之后的第二步是meyer-schuster重排。

以下方案闡釋了meyer-schuster重排：

優(yōu)選的是使用過(guò)渡金屬基催化劑的meyer-schuster重排。

因此，本發(fā)明涉及方法(p6)，其為這樣的方法(p)、(p1)、(p2)(p2’)、(p3)、(p4)或(p5)，其中在步驟2)中，通過(guò)使用至少一種過(guò)渡金屬基催化劑來(lái)進(jìn)行重排。

本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式涉及這樣的方法，其中通過(guò)使用至少一種釩基催化劑來(lái)進(jìn)行重排。優(yōu)選使用釩酸鹽(例如三(三苯基硅烷基)(v)釩酸鹽)。

因此，本發(fā)明涉及方法(p7)，其為這樣的方法(p)、(p1)、(p2)(p2’)、(p3)、(p4)、(p5)或(p6)，其中在步驟(2)中，通過(guò)使用至少一種釩基催化劑(優(yōu)選通過(guò)使用釩酸鹽)來(lái)進(jìn)行重排。

重排過(guò)程中底物(起始材料)與催化劑的摩爾比通常為5000∶1-10∶1、優(yōu)選地1000∶1-20∶1。

因此本發(fā)明涉及方法(p8)，其為這樣的方法(p)、(p1)、(p2)(p2’)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)或(p7)，其中重排過(guò)程(步驟(2))中底物與催化劑之比(基于摩爾)為5000∶1-10∶1、優(yōu)選地1000∶1-20∶1。

根據(jù)本發(fā)明的方法是meyer-schuster重排。根據(jù)本發(fā)明的方法使用溫和的反應(yīng)條件。

通常，在至少一種非極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，在至少一種pk值在約4.0至約6.5范圍內(nèi)的有機(jī)酸存在的情況下進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的方法。

將所有反應(yīng)物加在一起并混合。將反應(yīng)混合物加熱至過(guò)渡金屬基催化重排反應(yīng)發(fā)生的溫度以提供產(chǎn)生的混合物。

作為pk值在約4.0至約6.5范圍內(nèi)的有機(jī)酸，特別考慮到任選鹵代的、飽和的和不飽和的脂族羧酸，例如，乙酸(pk值為4.74)、丙酸(4.87)、氯丙酸(3.98)和新戊酸(5.01)或丙烯酸(4.25)；烷烴二羧酸，例如己二酸(4.40)；芳基取代的烷烴羧酸，例如苯基乙酸(4.25)；以及芳族羧酸，例如苯甲酸(4.19)和4-叔丁基-苯甲酸(6.50)。

pk值在約4.0至約6.5范圍內(nèi)的有機(jī)酸以相對(duì)于起始材料(式(vii)的化合物)至少等摩爾量加入。

通常在第一步完成反應(yīng)后(通常在幾個(gè)小時(shí)后)酸化反應(yīng)混合物?？梢允褂霉乃?例如，硫酸)來(lái)進(jìn)行酸化步驟。

作為溶劑，在本發(fā)明的范圍內(nèi)通?？梢允褂梅菢O性或極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑，特別是脂族烴、環(huán)狀烴和芳族烴，例如c7-c10-烷烴、c5-c7-環(huán)烷烴、苯、甲苯和萘以及這些溶劑彼此的混合物，例如石蠟油(飽和脂族烴的混合物)；以及羧酸酯，例如乙酸乙酯。

根據(jù)本發(fā)明的重排通常包括兩個(gè)步驟：

(1)重排過(guò)程始于添加起始材料、催化劑、溶劑以及pk值在約4.0至約6.5范圍內(nèi)的有機(jī)酸(這些化合物的添加順序不重要。此外，顯然也可以添加每種組分的混合物)

(2)以及任選地，之后利用酸或酸的混合物(例如，即硫酸)酸化反應(yīng)混合物。

因此，本發(fā)明涉及方法(p9)，其為這樣的方法(p)、(p1)、(p2)(p2’)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)或(p8)，其中在至少一種非極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中并且在至少一種pk值在約4.0至約6.5范圍內(nèi)的有機(jī)酸存在的情況下進(jìn)行重排。

因此，本發(fā)明還涉及方法(p9’)，其為這樣的方法(p9)，其中有機(jī)酸選自由乙酸、丙酸、氯丙酸、新戊酸、丙烯酸、己二酸、苯乙酸、苯甲酸和4-叔丁基苯甲酸組成的組。

因此，本發(fā)明還涉及方法(p9”)，其為這樣的方法(p9)或(p9’)，其中以相對(duì)于起始材料(式(ii)的化合物)至少等摩爾量加入有機(jī)酸。

因此，本發(fā)明還涉及一種方法(p9”’)，其為這樣的方法(p9)、(p9’)或(p9”)，其中非極性或極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑選自由脂族烴、環(huán)狀烴和芳族烴(例如c7-c10-烷烴、c5-c7-環(huán)烷烴、苯、甲苯、萘、石蠟油)和羧酸酯(例如乙酸乙酯)組成的組。

通常在非常溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行重排(步驟(2))。反應(yīng)溫度通常為10℃-50℃。優(yōu)選地為20°-40℃。

因此本發(fā)明涉及方法(p10)，其為這樣的方法(p)、(p1)、(p2)(p2’)、(p3)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)、(p8)、(p9)、(p9’)、(p9”)或(p9”’)，其中在10℃-50℃、優(yōu)選地20℃-40℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行所述方法。

以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋了本發(fā)明，但本發(fā)明不限于此。除非另外指出，給出的所有百分比和份都與重量相關(guān)，且溫度以℃給出。

實(shí)施例

實(shí)施例1a(步驟1)：通過(guò)grignard反應(yīng)進(jìn)行7，8-二氫-β-紫羅酮的乙炔化

在用氬氣沖洗的350ml燒瓶中，在24℃下將6.48g(30.0mmol)二氫-β-紫羅酮溶解在130ml無(wú)水四氫呋喃中。將該溶液冷卻至-65℃至-75℃。在20分鐘內(nèi)，逐滴加入88.5ml(44.25mmol)0.5m乙炔基溴化鎂的thf溶液。添加完成后，除去冷卻浴并允許淡黃色溶液溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ?4℃下1小時(shí)后，反應(yīng)完全，然后加入50ml飽和氯化銨溶液。攪拌另外15分鐘后，將淺黃色溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用100ml正己烷稀釋，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(1×100ml)、去離子水(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。用100ml正己烷反萃取含水層。將合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥，在35℃下減壓濃縮，并通過(guò)柱色譜法純化粗產(chǎn)物。獲得了淡黃色油形式的純化產(chǎn)物，產(chǎn)率為82％，純度為84.5％。

實(shí)施例1b(步驟1)：在nh3/koh中利用乙炔進(jìn)行7，8-二氫β-紫羅酮的催化乙炔化

將2升高壓釜置于氮?dú)鈿夥罩小＜尤?80g(39.93mol)氨并冷卻至0℃。在攪拌條件下，利用乙炔將高壓釜加壓至8.06bar。然后逐滴加入15mlkoh水溶液(44％)。koh溶液添加完成之后，逐滴加入354.45g(1.766mol)純度為96.8％的7，8-二氫-β-紫羅酮。隨著酮的加入，反應(yīng)開(kāi)始。7，8-二氫-β-紫羅酮添加結(jié)束時(shí)，加入另外15mlkoh溶液(44％)。2小時(shí)后，用200ml甲苯稀釋反應(yīng)混合物，氨釋放。在0℃(0barg)下，將反應(yīng)混合物從反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到燒瓶中。用200ml甲苯?jīng)_洗反應(yīng)器，然后將其也加入燒瓶中。在10℃下，通過(guò)過(guò)濾從合并的混合物中除去固體koh。然后，用500ml水稀釋液體層。另外，在10℃下，通過(guò)緩慢加入乙酸(50％)將雙相混合物調(diào)節(jié)至ph為7.0。分離各層并用甲苯萃取含水層。通過(guò)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后過(guò)濾并減壓濃縮。獲得了粗產(chǎn)物，純度為85.97％(qnmr)，產(chǎn)率為95.7％。

實(shí)施例2(步驟2)：7，8-二氫乙炔醇(3-甲基-5-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇的meyer-schuster重排

在帶有磁力攪拌棒和冷凝器的1升燒瓶中，在氬氣氣氛中將105.4g(440.5mmol)粗7，8-二氫乙炔醇(純度為92.1％)溶解在450ml二甲苯中。在攪拌條件下，隨后加入12.29g(13.76mmol，3.1mol％)三(三苯基硅烷基)(v)釩酸鹽和897mg(7.31mmol，1.7mol％)苯甲酸，并在油浴中將淺棕色溶液加熱至回流。在該溫度下攪拌4小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在減壓條件和50℃水浴溫度下濃縮該溶液。以82％的產(chǎn)率(125.14g，純度為63.5％)獲得了深棕色懸浮液形式的粗產(chǎn)物，然后通過(guò)柱色譜法純化。獲得了(e/z)-3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)戊-2-烯醛，產(chǎn)率為78％(81.9g)，純度為92.63％。