技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的基于肽的化合物和包含其的組合物，并且涉及這種化合物及其組合物在治療微生物疾病中的用途。
背景技術(shù)：
：微生物感染是全球大流行病和地區(qū)流行病的原因，并且如果不治療或沒有提供適當(dāng)?shù)闹委?，其可以?dǎo)致嚴(yán)重的死亡率。重要的是，由于許多微生物產(chǎn)生了耐藥性，許多可用的抗生素變得越來越?jīng)]有效果。示例性的多耐藥細(xì)菌病原體包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(enterococci)(VRE)、廣譜β-內(nèi)酰胺酶形成菌(extendedspectrumβ-lactamaseformers)(ESBL)、耐碳青霉烯腸桿菌科(Enterobacteriaceae)(CRE)、多耐藥假單胞菌屬(Pseudomonas)和不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)物種。對(duì)于這些細(xì)菌，只有少數(shù)的現(xiàn)有抗生素是治療上有效的。存在對(duì)于新型抗生素化合物的需求。還需要對(duì)細(xì)菌感染和涉及細(xì)菌感染的多種疾病狀態(tài)的新型且有效的治療。我們在WO2013045600中報(bào)道了一類新型抗生素的發(fā)現(xiàn)，我們首先稱其為Odilomycins，然后我們將其重新命名為Odilorhabdins。3種第一odilorhabdin分子是由細(xì)菌嗜線蟲致病桿菌(Xenorhabdusnematophila)天然產(chǎn)生的。Odilorhabdin對(duì)細(xì)菌病原體具有令人關(guān)注的抗菌活性，包括對(duì)抗多藥耐藥的臨床分離株(isolate)。然而，原始的Odilorhabdins的缺點(diǎn)是它們對(duì)鈣通道(N型)的親和力，這賦予它們顯著的不良事件。這些不良事件阻止了天然的Odilorhabdins作為藥物的直接使用。在藥物化學(xué)程序和構(gòu)效關(guān)系研究之后，我們通過設(shè)計(jì)保留了抗菌活性的Odilorhabdins的更安全的合成類似物，成功地克服了這個(gè)問題。這些更安全的抗菌類似物為本專利申請(qǐng)的目的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及如在權(quán)利要求1中所定義的一類式(I)的化合物Ra-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Rb(I)。本發(fā)明還公開了式(I)的化合物，其中Rb為Xaa10-RcXaa10為X10獨(dú)立地為NH、O，優(yōu)選X10為NHR10、R’10獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R100為H、OH或鹵素；并且n10為1-4的整數(shù)；Rb＝Rc的式(I)的化合物顯示出對(duì)N型鈣通道的低親和力(參見實(shí)施例11)，因此提高了耐受性，并顯著降低了嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的主題還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種其它抗生素的組合。優(yōu)選地，所述組合為兩種抗生素的組合：一種本發(fā)明的化合物與另一種抗生素?？梢酝瑫r(shí)、分別或按時(shí)間順序向受試者施用至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與至少一種其他抗生素的組合。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)方面中，提供在需要其的受試者中治療細(xì)菌感染的方法，其包括施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物和/或組合物可以用于例如治療、抑制和/或預(yù)防細(xì)菌感染和/或疾病。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要其的受試者中治療細(xì)菌感染的方法，其包括施用治療有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種殺死細(xì)菌的方法，其包括使所述細(xì)菌與式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的藥物組合物接觸。由本文的公開內(nèi)容，本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見，所述公開內(nèi)容僅是說明性的而不是限制性的。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其他的實(shí)施方案。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供抗菌化合物、方法和/或組合物，并且提供用于在受試者中治療、抑制和/或預(yù)防細(xì)菌感染的方法和組合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括向受試者施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。所述組合物或方法可以任選地包含一種或多種額外的抗菌劑。特別地，實(shí)施方案涉及治療、抑制和/或預(yù)防與細(xì)菌感染有關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括施用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?？s寫和定義如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“鹵素”是指氟、溴、氯或碘原子，優(yōu)選氟、氯或碘，更優(yōu)選氟。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C1-C6)烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)飽和烴鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C1-C6)鹵代烷基”是指被至少一個(gè)鹵素原子，優(yōu)選被至少一個(gè)氟原子取代的如上面所定義的(C1-C6)烷基。其可以特別地為三氟甲基。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C2-C6)烯基”是指含有2至6個(gè)碳原子并且包含至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈一價(jià)不飽和烴鏈，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C2-C6)炔基”是指含有2至6個(gè)碳原子并且包含至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈一價(jià)不飽和烴鏈，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接至分子的如上面所定義的(C1-C6)烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C3-C10)環(huán)烷基”是指具有3至10個(gè)碳原子的烴環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“芳基”是指優(yōu)選包含5至10個(gè)碳原子并且包含一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)的芳香烴基團(tuán)，例如苯基或萘基。有利地，其為苯基。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C1-C6)烷基-芳基”是指經(jīng)由如上面所定義的烷基連接至分子的如上面所定義的芳基。特別地，芳烷基為芐基。如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“雜芳基”是指芳香基團(tuán)，優(yōu)選5至10元芳香基團(tuán)，其包含一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)，其中環(huán)的原子由一個(gè)或多個(gè)，有利地1至4個(gè)，更有利地1或2個(gè)雜原子如氮、氧或硫原子組成，其余的為碳原子。雜芳基可以尤其為噻吩基、呋喃基、吡咯基等如在本發(fā)明中所使用，術(shù)語“(C1-C6)烷基-基團(tuán)”是指如通過術(shù)語中的化學(xué)式或名稱所定義的基團(tuán)，所述基團(tuán)經(jīng)由如上面所定義的烷基連接至分子。如在本文中所使用，術(shù)語“本發(fā)明的化合物”是指式(I)的化合物或其任何亞類或種類。該術(shù)語還旨在涵蓋其藥學(xué)上可接受的鹽。如在本文中所使用，術(shù)語“本發(fā)明的組合物”是指包含本發(fā)明的化合物的組合物。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含其它試劑如，例如載體、賦形劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、溶劑等?！八幬锝M合物”是指一種或多種本發(fā)明的化合物與其它化學(xué)成分如生理學(xué)上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物向生物體或受試者的施用。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”旨在包括衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽和衍生自無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸，所述無機(jī)堿或有機(jī)堿包括例如鈉、鉀、鈣、銨或四氟硼酸鹽。示例性的藥學(xué)上可接受的鹽見于例如Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.1977,66,2和Gould,P.L.,Int.J.Pharmaceutics1986,33,201-217中；其各自通過引用整體并入本文。如本文所使用，術(shù)語“約”在本文中用于表示大約(approximately)、大致(roughly)、附近(around)或左右(intheregionof)。當(dāng)術(shù)語“約”與數(shù)值范圍結(jié)合使用時(shí)，其通過擴(kuò)展邊界使其高于和低于所述數(shù)值來改變該范圍。通常，在本文中使用術(shù)語“約”，以通過向上或向下(更高或更低)20％的變化改變數(shù)值使其高于和低于所述值。術(shù)語“載體”是指與化合物一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體(vehicle)。這種藥物載體的非限制性示例包括液體，如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體也還可以為鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化硅、尿素等。此外，可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。合適的藥物載體的其他示例描述于Remington’sPharmaceuticalSciences(AlfonsoGennaro編,KriegerPublishingCompany(1997)；Remington’s:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版.(Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；ModernPharmaceutics,121卷(GilbertBankerandChristopherRhodes,CRCPress(2002)中；其各自通過引用整體并入本文)。氨基酸殘基中的α-碳原子的構(gòu)型可以為“D”或“L”，并且可以與式(I)的化合物中其他氨基酸殘基的構(gòu)型無關(guān)。氨基酸側(cè)鏈中的羥基的構(gòu)型可以為“R”或“S”，并且可以與式(I)的化合物中其他羥基的構(gòu)型無關(guān)。因此，在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)羥基具有“R”構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)羥基具有“S”構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)羥基均具有“R”構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)羥基均具有“S”構(gòu)型。除非另有說明，式(I)的化合物包括所有立體異構(gòu)體，包括例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。示例性的異構(gòu)體還包括順式(cis)雙鍵和反式(trans)雙鍵。式(I)的化合物進(jìn)一步包括異構(gòu)體富集的化合物，以及異構(gòu)體混合物、外消旋混合物和單一對(duì)映異構(gòu)體。Ra為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，有利地為H或-(C1-C3)-烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，有利地為H或-(C1-C3)-烷基。在一些實(shí)施方案中，Ra為H、甲基、乙?；蛉u代乙酰基，特別地為H、甲基、乙?；蛉阴；?。在一些實(shí)施方案中，Ra為H、甲基或乙?；貏e地為H或甲基。在一些實(shí)施方案中，Ra為H。在一些實(shí)施方案中，Ra為甲基。Xaa1為R1、R11、R’11獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；n1為1-4的整數(shù)。有利地，n1為1-3的整數(shù)，特別地n1為1、2或3。在一些實(shí)施方案中，R1、R11、R’11獨(dú)立地為H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-鹵代烷基；并且n1為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，R1、R11、R’11獨(dú)立地為H、甲基、乙?；蛉阴；?。特別地，在這些實(shí)施方案中，R’11為H。有利地，R1為H、-(C1-C3)-烷基，特別地為H、甲基、乙基，R11為H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-鹵代烷基，特別地為H、甲基、乙?；蛉阴；?，并且R’11為H。攜帶基團(tuán)R1或-(CH2)n1-NR11R’11的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型優(yōu)選為S。在一些實(shí)施方案中，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為有利地，Xaa1為特別地，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為在一些實(shí)施方案中，Xaa1為Xaa2為X2獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，R2、R’2獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R22獨(dú)立地為OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-鹵代烷基；并且n2為1-3的整數(shù)。X2優(yōu)選為NH、N(Me)，更優(yōu)選為NH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X2為O。有利地，R2獨(dú)立地為H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-鹵代烷基；更有利地為H、甲基，乙?；蛉阴；?。在該實(shí)施方案中，R’2有利地為H、甲基、乙基，更有利地為H。n2為1-3的整數(shù)，特別地為1、2或3，有利地n2為1。有利地，R22獨(dú)立地為OH、氟、甲基或甲氧基、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-CF3，特別地為OH、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-CF3。在該實(shí)施方案中，R2、R’2如上面所定義。特別地R2獨(dú)立地為H、甲基、乙?；蛉阴；?，有利地為H，R’2為H。在一些實(shí)施方案中，Xaa2為特別地，Xaa2為在一些實(shí)施方案中，Xaa2為在一些實(shí)施方案中，Xaa2為Xaa3為X3獨(dú)立地為N(R33)、O；R3獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述烷基任選被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或–O-C(O)-(C1-C6)-鹵代烷基取代，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代；R33、R’33、R”33獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R333、R’333、R”333、R”’333獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-鹵代烷基；并且n3為1-3的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，X3為N(R33)，特別地為(NH)或(NCH3)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X3為O。-X3和-C(O)之間的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型優(yōu)選為S。因此，Xaa3有利地為X3有利地為N(R33)，特別地為(NH)或(NCH3)。R33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地為H、甲基。當(dāng)R33被X3攜帶時(shí)，其更有利地為H。R’33、R”33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基。R”33有利地獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基，更有利地為H。R333有利地獨(dú)立地為OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-鹵代烷基。R’333有利地獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地為H、甲基、乙基、-OCH3，更有利地為H。R”333有利地獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地為H、甲基、乙基、-OCH3，更有利地為H。R”’333有利地獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地為H。R3有利地獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述烷基任選被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-鹵代烷基取代，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代。有利地，R3獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代。更有利地，R3獨(dú)立地為H、鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-鹵代烷基、-(C1-C4)-烯基、-(C1-C4)-炔基、-(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-SH、(C1-C4)-烷基-NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)OH、(C1-C4)-烷基-雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、吡咯、呋喃、噻吩、吡嗪、噠嗪、吡啶或嘧啶，更特別地選自咪唑、吡咯、噻唑、呋喃或噻吩，更特別地選自咪唑、噁唑、噻唑，更特別地為咪唑，或(C1-C4)-烷基-芳基，其中所述芳基為苯。在一個(gè)實(shí)施方案中，Xaa3為X3有利地為N(R33)。R33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地為H、甲基，更有利地為H。R3有利地獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述烷基任選被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-鹵代烷基取代，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代。有利地，R3獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代。更有利地，R3獨(dú)立地為H、鹵素、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-鹵代烷基、-(C1-C4)-烯基、-(C1-C4)-炔基、-(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-SH、(C1-C4)-烷基-NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)OH、(C1-C4)-烷基-雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、吡咯、呋喃、噻吩、吡嗪、噠嗪、吡啶或嘧啶，更特別地選自咪唑、吡咯、噻唑、呋喃或噻吩，更特別地選自咪唑、噁唑、噻唑，更特別地為咪唑，或(C1-C4)-烷基-芳基，其中所述芳基為苯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Xaa3為X3有利地為N(R33)。R33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地為H、甲基，更有利地為H。n3特別地為1-3的整數(shù)。n3為1、2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Xaa3為X3有利地為N(R33)。R33、R’33、R”33獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R333獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-鹵代烷基。R33有利地獨(dú)立地為H、甲基、乙基，有利地為H、甲基，更有利地為H。R’33、R”33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基。R’33有利地獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基。R”33有利地獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基，更有利地為H。R333有利地獨(dú)立地為OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-鹵代烷基，更有利地為OH、鹵素、OCH3、-O-CO-CH3、-O-CO-CF3。攜帶R333的不對(duì)稱碳原子的構(gòu)型有利地為S。在一個(gè)實(shí)施方案中，Xaa3選自X3、R3、R33、R’33、R”33、R333、R’333、R”333、R”’333和n3如上面所定義。Xaa4為X4獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，并且R4、R’4獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4為-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基，并且R’4為H，或者R4和R’4均為H。在一些實(shí)施方案中，Xaa4為在一些實(shí)施方案中，Xaa4為在一些實(shí)施方案中，Xaa4為在一些實(shí)施方案中，Xaa4為X4獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。Xaa5為X5獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，R5、R’5獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R555、R’555、R”555、R”’555獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基；并且n5為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，R5、R’5獨(dú)立地為H、甲基、乙?；蛉阴；?。在一些實(shí)施方案中，R5、R’5獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施方案中，R5、R’5獨(dú)立地為H。在一些實(shí)施方案中，n5為2。在這些實(shí)施方案中，X5獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。在一些實(shí)施方案中，Xaa5為并且R5為H、甲基、乙?；蛉阴；?。在一些實(shí)施方案中，Xaa5為并且R5為H、甲基、乙?；蛉阴；?。在一些實(shí)施方案中，Xaa5為在一些實(shí)施方案中，Xaa5為在所有這些實(shí)施方案中，X5獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。Xaa6為X6獨(dú)立地為N(R66)、O；R6獨(dú)立地為H、鹵素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR66、(C1-C6)-烷基-SR66、(C1-C6)-烷基-NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)OR66、(C1-C6)-烷基-雜芳基，其中所述烷基任選被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-鹵代烷基取代，其中所述雜芳基任選被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任選被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素取代；R66、R’66獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]；和n6為0-3的整數(shù)。R66有利地獨(dú)立地為H或CH3或鹵素。R’66有利地獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]。R6有利地獨(dú)立地為H或CH3。在一個(gè)實(shí)施方案中，X6為N(R66)，有利地為(NH)或(NCH3)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X6為O。在一些實(shí)施方案中，Xaa6為R6獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基；R66有利地為H或CH3或鹵素，R’66獨(dú)立地為H、鹵素、甲基、OH、O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基NR666R’666，R666、R’666獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基；并且n6為0-3的整數(shù)。X6獨(dú)立地為N(R66)、O，有利地為N(R66)，更有利地為NH或N(CH3)。在一些實(shí)施方案中，Xaa6為R66有利地為H或CH3或鹵素，R’66獨(dú)立地為H、鹵素、甲基、OH、O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、NR666R’666，R666、R’666獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基；并且n6為0-3的整數(shù)。有利地n6為0、1或2。R66有利地為H或F。R’66有利地為H、鹵素、甲基、CF3、OH、OCH3、NHR666，R666為H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-鹵代烷基。R’66更有利地為H、F、甲基、CF3、NH2、OH。R66、R’66可以被相同的碳原子攜帶。攜帶R66、R’66或R66和R’66的碳原子的構(gòu)型可以為S或R，有利地為S。在所有這些實(shí)施方案中，連接至-X6和-C(O)-的碳原子的構(gòu)型有利地為S。在一些實(shí)施方案中，Xaa6為在一些實(shí)施方案中，Xaa6為Xaa7為X7獨(dú)立地為N(R77)、O；R7為H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)-R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2-R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-雜芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中芳基或雜芳基任選被-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素單取代或多取代；R77、R’77獨(dú)立地為H、OH、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]；并且n7為0-3的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，X7為N(R77)，有利地為(NH)或(NCH3)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X7為O。在一些實(shí)施方案中，Xaa7為X7獨(dú)立地為N(R77)、O，R7為H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)-R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2-R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-雜芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中雜芳基或芳基任選被-OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素單取代或多取代；并且R77、R’77獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、-C(O)-NH2或-C(NH)-NH2。X7有利地為N(R77)，更有利地為(NH)或(NCH3)。可選地，X7為O。R7有利地為H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-雜芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中芳基或雜芳基任選被-OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素單取代或多取代，并且其中雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、quinoxoline、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、吲哚、異吲哚、苯并呋喃或三唑，并且芳基為苯或萘。雜芳基有利地為吡啶、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩或三唑，更有利地為吡啶、異吲哚、咪唑、噻吩。芳基或雜芳基有利地被OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素單取代、二取代或三取代，特別地被OH、NH2、COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-CH3、-OCH3、F、Cl或I單取代、二取代或三取代。在一些實(shí)施方案中，R7為-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、-(C1-C3)-烯基、-(C1-C3)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、-(C1-C6)-烷基-SR77、-(C1-C3)-烷基-S(O)R77、-(C1-C3)-烷基-S(O)2R77、-(C1-C3)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C3)-烷基-C(O)NHR77、-(C1-C3)-烷基-雜芳基或-(C1-C3)-烷基-芳基，其中芳基或雜芳基是如上面所描述的單取代或多取代的；并且R77獨(dú)立地為H或-(C1-C3)-烷基。X7有利地為N。在一些實(shí)施方案中，Xaa7為其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’獨(dú)立地為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’獨(dú)立地為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’、R”獨(dú)立地為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH、在所有這些實(shí)施方案中，X7獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。在所有這些實(shí)施方案中，連接至-X7和-(CO)-的碳原子的構(gòu)型有利地為S。在一些實(shí)施方案中，Xaa7為其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH、其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，在所有這些實(shí)施方案中，X7獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。Xaa8為X8獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，優(yōu)選為NH、N(Me)，更優(yōu)選為NH；R8、R’8獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R88、R’88、R”88、R”’88獨(dú)立地為H、OH-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或鹵素，特別地為H、OH或鹵素；并且n8為1-4的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在所有這些實(shí)施方案中，X8獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。在一些實(shí)施方案中，R8獨(dú)立地為H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-鹵代烷基；并且n8為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，R8獨(dú)立地為H、甲基，乙酰基或三氟乙?；?，特別地為H。n8為1、2或3，特別地為3。在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在所有這些實(shí)施方案中，X8獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。在所有這些實(shí)施方案中，連接至-X8和-C(O)-的碳原子的構(gòu)型有利地為S。在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在所有這些實(shí)施方案中，X8獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在一些實(shí)施方案中，Xaa8為在所有這些實(shí)施方案中，X8獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，有利地為NH、N(Me)，更有利地為NH。Xaa9為X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH；R9、R’9獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-鹵代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R99為H或-(C1-C3)-烷基；并且n9獨(dú)立地為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為R9獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-鹵代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R99為H或-(C1-C3)-烷基；并且n9獨(dú)立地為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH；R9獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-(C1-C3)-烷基；R99為H或-(C1-C3)-烷基；并且n9獨(dú)立地為1-2的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在所有這些實(shí)施方案中，X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在所有這些實(shí)施方案中，X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在所有這些實(shí)施方案中，X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH。在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在一些實(shí)施方案中，Xaa9為在所有這些實(shí)施方案中，X9獨(dú)立地為NH、N(Me)、O，特別地為NH或N(Me)，更特別地為NH。Xaa10為R10獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R100為H、OH或鹵素；并且n10為1-4的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa10為R10獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基；R100為H、OH或鹵素；并且n10為1-3的整數(shù)。在一些實(shí)施方案中，Xaa10為R10獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-(C1-C2)-烷基、乙酰基、三氟甲基；并且R100為H、OH或鹵素。在一些實(shí)施方案中，Xaa10為在一些實(shí)施方案中，Xaa10為在一些實(shí)施方案中，Xaa10為在一些實(shí)施方案中，Xaa10為在一些實(shí)施方案中，Xaa10為Xaa10不存在，因此Rb為Rc。Rc為OH、-N(Rd)(R’d)、-(C3-C8)-氨基環(huán)烷基或-(C1-C6)-烷氧基。在一些實(shí)施方案中，Rc為OH、-NH(Rd)、-(C3-C8)-氨基環(huán)烷基或-(C1-C6)-烷氧基。在一些實(shí)施方案中，Rc為OH、-NH(Rd)、-(C5-C6)-氨基環(huán)烷基或-(C1-C4)-烷氧基。在一些實(shí)施方案中，Rc為OH、-NH(Rd)、-(C5-C6)-氨基環(huán)烷基或-(C1-C4)-烷氧基。在一些實(shí)施方案中，Rc為OH或-NH(Rd)。在一些實(shí)施方案中，Rc為OH。在一些實(shí)施方案中，Rc為-NH(Rd)。Rd、R’d獨(dú)立地為H、OH、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-羥基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方案中，Rd獨(dú)立地為H、OH、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-羥基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)2、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基、芳基或雜芳基，并且R’d為H。在一些實(shí)施方案中，Rd獨(dú)立地為H、OH、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C3)-羥基烷基、-(C1-C4)-烷基-NH(Re)或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Rd獨(dú)立地為H、OH、-(C1-C2)-烷基、-(C2-C4)-羥基烷基或-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。在一些實(shí)施方案中，Rd獨(dú)立地為H、OH或-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。在一些實(shí)施方案中，Rd獨(dú)立地為H或OH。在一些實(shí)施方案中，Rd為-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。在一些實(shí)施方案中，Re、R’e獨(dú)立地為H、-(C1-C6)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Re獨(dú)立地為H、-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中，Re獨(dú)立地為H、甲基、乙基或三氟甲基。在一些實(shí)施方案中，Re獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施方案中，Re為H。在一些實(shí)施方案中，Re為甲基。在這些實(shí)施方案中，R’e有利地為H。在一個(gè)實(shí)施方案中，X2獨(dú)立地為NH、N(Me)，X3為N，X4獨(dú)立地為NH、N(Me)，X5獨(dú)立地為NH、N(Me)，X6為N，X7為N，X8獨(dú)立地為NH、N(Me)，并且X9獨(dú)立地為NH、N(Me)。有利地：Rc為OH、-N(Rd)2、-(C3-C8)-氨基環(huán)烷基或-(C1-C3)-烷氧基；特別地為OH、-N(Rd)2或-(C1-C3)-烷氧基Rd獨(dú)立地為H、OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-羥基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基或苯基；特別地Rd為H、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)，更特別地Rd為HXaa1為Xaa2為特別地R22為OH，R2、R’2均為HXaa3如上面所定義，特別地Xaa3為Xaa4為Xaa5如上面所定義，其中R5、R’5獨(dú)立地為H、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，特別地R5、R’5為H；Xaa6如上面所定義，特別地Xaa6為Xaa7為Xaa8如上面所定義，其中R88、R’88、R”88獨(dú)立地為H或OH，特別地Xaa8為Xaa9如上面所定義，其中R9、R’9獨(dú)立地為H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，特別地Xaa9為R’9為H，并且R9為-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基其他基團(tuán)如上面所定義。特別地R333、R’333、R”333為OH、鹵素或-(C1-C3)-烷氧基。特別地：Xaa5為并且R5為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，有利地R5為H。特別地X5為NH。在一個(gè)實(shí)施方案中，Xaa4為特別地X4為NHXaa5為并且R5為H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-鹵代烷基，特別地為H；特別地X5為NH其他基團(tuán)如上面所定義，特別地：Xaa1有利地為Xaa2有利地為其中R22＝OH，R2＝R’2＝H，并且X2＝NHXaa8有利地為其中X8＝NH,R8＝R’8＝HXaa9有利地為其中X9＝NH，在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為H、甲基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或三氟乙?；?，有利地為H、甲基；Rb為Rc；Rc為OH、NH2、NHOH、-(C2-C6)-烷基-NH(Re)、-NH(C1-C3)-烷基、-NH(C2-C4)-烷基-OH、-NH-苯基、N-哌啶基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地為OH、NH2或-(C1-C3)-烷氧基；Re為H或三氟乙?；?；Xaa1為R1為H、-(C1-C2)-烷基、乙?；蛉阴；?，有利地為H、-(C1-C2)-烷基；n1為1-3的整數(shù)；Xaa2為有利地為R2為H、-(C1-C2)-烷基、乙?；蛉阴；?，有利地為H；R22為OH、氟、甲基或甲氧基，有利地為OH；Xaa3為有利地為R3為H、氟、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C2)-鹵代烷基、-(C3-C5)-環(huán)烷基、-(C1-C2)-羥基烷基、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、(C1-C4)-烷基-NH(R33)、(C1-C6)-烷基-C(O)NH2或(C1-C6)-烷基-C(O)OH，有利地為H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C2)-羥基烷基、(C1-C4)-烷基-NH(R33)、(C1-C6)-烷基-C(O)NH2；R33為H、-(C1-C3)-烷基、乙?；?、三氟乙酰基或-C(NH)NH2，有利地為H、-(C1-C3)-烷基、乙酰基或-C(NH)NH2；Xaa4為Xaa5為R5為H、乙?；蛉阴；?，有利地為H；Xaa6為Xaa7為其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R為-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，Xaa8為有利地為R8為H、乙酰基或三氟乙?；欣貫镠；n8獨(dú)立地為2-4的整數(shù)，有利地n＝3；Xaa9為有利地為R9為H或-C(NH)NH2；n9為2-4的整數(shù)，有利地n＝2。在一些實(shí)施方案中，所述化合物選自在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有細(xì)菌感染的受試者的方法，其包括向所述受試者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于在受試者中抑制細(xì)菌感染的方法，其包括向受試者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于在受試者中預(yù)防細(xì)菌感染的方法，其包括向受試者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有多藥耐藥性細(xì)菌感染的受試者的方法，其包括向所述受試者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于抑制多藥耐藥性細(xì)菌感染的方法，其包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防多藥耐藥性細(xì)菌感染的方法，其包括向受試者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在于抑制對(duì)其他藥物或抗生素耐藥的細(xì)菌或與其相關(guān)的感染。在一些實(shí)施方案中，所述方法在于治療、抑制和/或預(yù)防多藥耐藥性細(xì)菌的感染。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用第二抗生素化合物。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染為多藥耐藥性的。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌菌株為醫(yī)院獲得性的。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌菌株為院內(nèi)的。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陰性細(xì)菌的感染。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染包括革蘭氏陽性細(xì)菌的感染。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌感染包括不只一種細(xì)菌菌株的感染。在另一方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包括第二抗生素化合物。在一些實(shí)施方案中，施用式(I)的化合物。在一些實(shí)施方案中，施用包含式(I)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的組合物有效對(duì)抗多藥耐藥性細(xì)菌?？梢詫⑹?I)的化合物摻入適合于施用的藥物組合物中。這種組合物可以包含式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物存在于藥物組合物中。在一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于治療微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備特別地作為抗生素如用于抑制微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備特別地作為抗生素如用于抑制微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在本發(fā)明的含義中，抗生素應(yīng)被理解為殺死或抑制微生物生長的試劑。微生物是微觀的生物體，并且其可以由單細(xì)胞或多細(xì)胞構(gòu)成。因此，術(shù)語抗生素涉及殺死或抑制真核或原核微生物生長的試劑。在本發(fā)明的情況下，這種抗生素的示例為抗菌劑、抗真菌劑、抗藻劑等。優(yōu)選地，在本發(fā)明的情況下，抗生素為抗菌劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于治療多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于抑制多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的藥物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備抗生素組合物的用途。在一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于治療微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于抑制微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于治療多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于抑制多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防多藥耐藥性微生物感染或微生物疾病的抗生素組合物的用途。在一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其用于制備用于預(yù)防微生物感染或微生物的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的載體可以包括與藥物施用相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這種介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域熟知的?？梢允褂门c活性化合物相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑。還可以將補(bǔ)充的活性化合物摻入組合物中。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用于制備用于上面所列舉的一種或多種適應(yīng)癥的藥物的用途。本文所描述的任何治療應(yīng)用可以被應(yīng)用至需要這種治療的任何受試者，包括例如哺乳動(dòng)物如小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、兔、猴、豬、綿羊、山羊或人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為鳥、豬、牛或人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為小鼠、大鼠或人。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為小鼠。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為大鼠。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人。在一些實(shí)施方案中，口服施用化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，腸胃外施用化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，局部施用化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物用于在受試者中治療細(xì)菌感染。引起感染的多耐藥細(xì)菌病原體包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、擴(kuò)展譜β-內(nèi)酰胺酶形成體(extendedspectrumβ-lactamaseformers)(ESBL)、耐碳青霉烯腸桿菌科、多耐藥假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬物種。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌或微生物感染為完全或部分由以下細(xì)菌引起的感染：無色桿菌屬(Achromobacter)、放線桿菌屬(Actinobacilus)、放線菌屬(Actinomyces)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、氣單胞菌屬(Aeromonas)、紅孢子蟲屬(Anaplasma)、芽孢桿菌屬(Bacilus)、擬桿菌屬(Bacteroides)、巴爾通氏體屬(Bartonela)、蛭弧菌屬(Bdelovibrio)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、博德特氏菌屬(Bordetela)、疏螺旋體屬(Borrelia)、布魯氏菌屬(Brucela)、伯克霍爾德桿菌屬(Burkholderia)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、嗜二氧化碳噬細(xì)胞菌屬(Capnocytophaga)、心桿菌屬(Cardiobacterium)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、色桿菌屬(Chromobacterium)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter)、梭菌屬(Clostridium)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、柯克斯氏體屬(Coxiela)、埃里希氏體屬(Ehrlichia)、腸桿菌屬(Enterobacter)、腸球菌屬(Enterococcus)、白粉菌屬(Erysipelothrix)、埃希氏菌屬(Escherichia)、弗朗西斯氏菌屬(Francisela)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、幽門螺桿菌屬(Helicobacter)、血巴東體屬(Hemobartonela)、克雷伯氏菌屬(Klebsiela)、乳桿菌屬(Lactobacilus)、軍團(tuán)桿菌屬(Legionela)、鉤端螺旋體屬(Leptospira)、李斯特菌屬(Listeria)、曼海姆氏菌(Mannheimia)、莫拉氏菌屬(Moraxela)、摩根氏菌屬(Morganela)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、支原體屬(Mycoplasma)、奈瑟菌屬(Neisseria)、新立克次體屬(Neorickettsia)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、巴斯德菌屬(Pasteurela)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、發(fā)光桿菌屬(Photorhabdus)、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)、普雷沃氏菌屬(Prevotela)、丙酸桿菌屬(Propionibacterium)、變形桿菌屬(Proteus)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、立克次體屬(Rickettsia)、沙門氏菌屬(Salmonela)、沙雷氏菌屬(Serratia)、志賀氏菌屬(Shigela)、球粉衣屬(Sphaerophorus)、螺菌屬(Spirilum)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)、鏈芽孢桿菌屬(Streptobacilus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、密螺旋體屬(Treponema)、Tropheryma、脲原體屬(Ureaplasma)、弧菌屬(Vibrio)或耶爾森氏菌屬(Yersinia)家族。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌或微生物感染為完全或部分由以下細(xì)菌引起的感染：不動(dòng)桿菌(Acinetobactersp.)、芽孢桿菌(Bacilussp.)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderiasp.)、腸桿菌(Enterobactersp.)、腸球菌(Enterococcussp.)、埃希氏菌(Escherichiasp.)、克雷伯菌(Klebsielasp.)、葡萄球菌(Staphylococcussp.)、寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonassp.)、沙雷氏菌(Serratiasp.)和假單胞菌(Pseudomonassp.)。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌選自葡萄球菌、埃希氏菌、克雷伯菌、假單胞菌或不動(dòng)桿菌。在一些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌或微生物感染為完全或部分由以下細(xì)菌引起的感染：鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumanni)、枯草芽孢桿菌桿菌(Bacilussubtilis)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderiacepacia)、陰溝腸桿菌(Enterobacterclocae)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯菌(Klebsielapneumoniae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarescens)或銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。在一些實(shí)施方案中，細(xì)菌或微生物感染為完全或部分由以下細(xì)菌引起的感染：鮑氏不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌。配制本發(fā)明的藥物組合物，以與其預(yù)期的施用途徑相容。施用途徑的示例包括腸胃外，例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、經(jīng)口(例如吸入)、透皮(局部)、經(jīng)粘膜和直腸施用。用于胃腸外、皮內(nèi)或皮下應(yīng)用的溶液或混懸液可以包括以下組分：無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和用于調(diào)節(jié)張力的試劑如氯化鈉或右旋糖。pH可以用酸或堿調(diào)節(jié)，如鹽酸或氫氧化鈉。胃腸外制劑可以被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶中。適合于注射使用的藥物組合物包括無菌水性溶液(其中是水溶性的)或分散體，和用于無菌可注射溶液或分散體的臨時(shí)制備的無菌粉末。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，合適的載體包括生理鹽水、抑菌水、CremophorEM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在所有的情況下，所述組合物必須是無菌的，并且應(yīng)當(dāng)是流動(dòng)的以至于易于注射。其在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的，并且必須被保存以對(duì)抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、藥學(xué)上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其合適的混合物。可以例如通過使用包衣如卵磷脂、通過維持所需的顆粒尺寸(對(duì)于分散體)和通過使用表面活性劑，來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可以通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸和硫柳汞，來獲得防止微生物的作用。在許多情況下，在組合物中包含等滲劑，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化鈉是有用的?？梢酝ㄟ^在組合物中包含延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠，來實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長吸收?？梢酝ㄟ^將規(guī)定量的化合物與根據(jù)需要的本文所列舉的成分之一或組合摻入至合適的溶劑中，然后過濾滅菌，來制備無菌可注射溶液。通常，通過將活性化合物摻入至無菌載體中制備分散體，所述無菌載體含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和來自本文所列舉的那些的所需的其他成分。對(duì)于用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末，有用的制備方法的示例為真空干燥和冷凍干燥，其產(chǎn)生活性成分加上來自其前面經(jīng)無菌過濾的溶液的任何額外需要的成分的粉末?？诜M合物通常包含惰性稀釋劑或可食用的載體。它們可以被包封在明膠膠囊中，或被壓制成片劑。為了口服治療性施用的目的，可以將活性化合物與賦形劑合并，并以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。還可以使用用作漱口劑的流體載體制備口服組合物，其中流體載體中的化合物被口服應(yīng)用、漱口(swish)、吐出(expectorate)或吞咽?？梢园帉W(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑材料作為組合物的一部分。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可以含有任何下列成分或類似性質(zhì)的化合物：粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖，崩解劑如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂或甾體；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。全身施用還可以通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮手段。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用，在制劑中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領(lǐng)域已知的，并且包括例如用于經(jīng)粘膜施用的洗滌劑、膽汁鹽和夫西地酸衍生物?？梢酝ㄟ^使用鼻內(nèi)噴霧或栓劑，來實(shí)現(xiàn)經(jīng)粘膜施用。對(duì)于經(jīng)皮施用，將活性化合物配制為本領(lǐng)域通常已知的軟膏、藥膏(salve)、凝膠或霜?jiǎng)?。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員見識(shí)內(nèi)的方法合成式(I)的化合物?？梢院铣蛇@些化合物的示例性方法包括但不限于溶液相有機(jī)合成和固相有機(jī)合成。在一些實(shí)施方案中，固相有機(jī)合成包括經(jīng)由肽合成儀工具的合成。這樣的實(shí)施方案及其執(zhí)行完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)。示例性的合成方法描述于Bodanzky等人.“ThePracticeofPeptideSynthesis,”Springer-Verlag(1994)；通過引用整其體并入本文。額外的示例性方法顯示在實(shí)施例中。將認(rèn)識(shí)到，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)組合和/或重新排列本文公開的任何實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)特征，以產(chǎn)生另外的實(shí)施方案，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，或僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能夠確定本文所描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同物。這種等同物旨在在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例下面提供實(shí)施例，以有助于更完整地理解本發(fā)明。以下實(shí)施例闡明了進(jìn)行和實(shí)施本發(fā)明的示例性模式。然而，本發(fā)明的范圍不限于在這些實(shí)施例中所公開的具體實(shí)施方案，其僅是說明性的，因?yàn)榭梢岳锰娲椒ㄒ垣@得類似的結(jié)果?？s寫：Boc：叔丁氧基羰基DCM：二氯甲烷DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯DIPEA：N,N’,N”-二異丙基乙胺DMF：N,N’-二甲基甲酰胺Fmoc：9-芴基甲氧基羰基TBME：叔丁基甲基醚TFA：三氟乙酸Trt：三苯甲基通過應(yīng)用正交Fmoc/tBu策略的固相肽合成(SPPS；MerrifieldR.B.J.Am.Chem.Soc.1963,85,2149；通過引用其整體并入本文)獲得化學(xué)類似物。使用脲試劑HATU或HBTU進(jìn)行經(jīng)典肽偶聯(lián)。對(duì)于每次偶聯(lián)，使用3.0當(dāng)量的氨基酸和2.9當(dāng)量的HATU或HBTU。每次偶聯(lián)重復(fù)一次、兩次或三次。在偶聯(lián)步驟結(jié)束時(shí)，使用DMF/哌啶溶液進(jìn)行Fmoc脫保護(hù)，并使用相同的策略加入下一個(gè)氨基酸。當(dāng)需要時(shí)，引入脫氫精氨酸作為二肽結(jié)構(gòu)單元(buildingblock)，脫氫精氨酸在C末端位置(方案1)。方案1.脫氫精氨酸二肽結(jié)構(gòu)單元。在合成結(jié)束時(shí)，使用TFA、水和三異丙基硅烷的溶液作為清除劑，在一個(gè)步驟中進(jìn)行酸敏感性側(cè)鏈保護(hù)和肽從樹脂上的裂解。最后，通過制備型HPLC純化最終的肽產(chǎn)物。通過LC-MS分析檢查最終的化合物純度。用于最終純度檢查的HPLC-MS分析方法：流速：0.7mL/min流動(dòng)相A：H2OmilliQ,TFA0.1％流動(dòng)相B：乙腈梯度：在15分鐘內(nèi)B由0％至30％制備型HPLC純化方法：流速：2.5mL/min流動(dòng)相A：H2OmilliQ,TFA0.1％流動(dòng)相B：乙腈梯度：在12分鐘內(nèi)B由0％至12％運(yùn)行時(shí)間：19分鐘實(shí)施例1：非市售的氨基酸結(jié)構(gòu)單元：氨基蘇氨酸的合成根據(jù)專利申請(qǐng)F(tuán)R1451623(通過引用其整體并入本文)中所描述的程序制備氨基蘇氨酸結(jié)構(gòu)單元。步驟1：將羥基四氫甲基嘧啶羧酸(hydroxyectoin)(50.0g，316.4mmol)溶解于水(260mL)中。分批加入NaOH(2.0eq.，632.9mmol，25.3g)，將混合物在室溫?cái)嚢?，直至所有NaOH都溶解。將所得的溶液在50℃加熱6小時(shí)，然后冷卻至室溫，然后用冰浴冷卻至5℃。小心地加入HCl水溶液(6N)(～100mL)，直至pH＝4。將獲得的溶液冷凍至-80℃，然后凍干。將獲得的白色固體溶解于HCl水溶液(6N，300mL)中，并將混合物在110℃加熱3小時(shí)。將獲得的溶液用水(300mL)稀釋，冷凍至-80℃，然后凍干，以得到作為淺黃色固體的(2S,3S)-2,4-二氨基-3-羥基-丁酸(1-1)(107g，含有2.0eq.的NaCl，純度>90％)。LC-MS(0.7mL/min；在10min內(nèi)100:0至90:10的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝2.30min,[M+H]+＝135.1HNMR(D2O,600MHz,2種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物70:30):δ(ppm)3.22(dd,J＝10.2和13.2Hz,0.3H),3.34-3.47(m,1.7H),4.08(d,J＝4.8Hz,0.3H),4.24(d,J＝3.0Hz,0.7H),4.46(td,J＝3.0和10.2Hz,0.7H),4.48-4.52(m,0.3H).13CNMR(D2O,150MHz,2種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):δ(ppm)42.65,43.38,57.70,66.92,67.45,170.45.Marfey’s分析:2S,3S/2R,3S＝73:27(2S,3S:Rt＝96.01min,73％；2R,3S:Rt＝97.84min,27％)。步驟2：將(2S,3S)-2,4-二氨基-3-羥基-丁酸(1-1)(53g，～160mmol)放入2L圓底燒瓶中，并溶解于水(250mL)中。分批加入NaOH(3.0eq.，480mmol，19.0g)(輕微放熱)。攪拌混合物直至固體溶解，然后緩慢加入CuSO4.5H2O(0.5eq.，80mmol，20.0g)的水(125mL)溶液。將獲得的深藍(lán)色溶液放入室溫的油浴中。將體系在110℃加熱30分鐘，然后經(jīng)4小時(shí)緩慢冷卻至室溫。加入Boc2O(2.0eq.，320mmol，52.0g)的二氧六環(huán)(275mL)溶液，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。緩慢加入Boc2O(0.5eq.，80mmol，13.0g)的二氧六環(huán)(60mL)溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾獲得的混懸液。將獲得的淺藍(lán)色固體用水(～700mL)、Et2O(～300mL)沖洗，然后干燥，以得到作為淡藍(lán)色固體的((2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-丁酸)2Cu(1-2)(17.1g，經(jīng)2步產(chǎn)率40％)。將粗品產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而在下一步驟中使用。步驟3：將((2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-丁酸)2Cu(1-2)(17.1g，32.0mmol)混懸于水(300mL)中。加入Na2EDTA(1.5eq.，48.0mmol，15.9g)和NaOH(3.0eq.，96.0mmol，3.84g)的水(300mL)溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，直至混懸液完全溶解。將獲得的溶液在冰浴中冷卻，然后緩慢加入FmocOSu(2.5eq.，80.0mmol，35.7g)的二氧六環(huán)(500mL)溶液。在添加結(jié)束時(shí)，加入Na2CO3(2.5eq.，80.0mmol，8.5g)，并將混合物升至室溫，然后在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將獲得的澄清藍(lán)色溶液用Et2O(4×200mL)洗滌，然后在冰浴中冷卻。緩慢加入1NHCl水溶液，直至pH＝3-4(～250mL)。用AcOEt(5×200mL)萃取該水相。合并有機(jī)相，用鹽水(2×150mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮，以得到淺黃色油狀物。加入乙腈(200mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將混懸液過濾，用AcCN(100mL)沖洗固體，然后干燥，以得到作為白色粉末的(2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-羥基-丁酸(1-3)(29.1g，定量收率，通過LC-MS的純度95％(5％DBF，未觀察到非對(duì)映異構(gòu)體))。LC-MS(0.7mL/min；在15min內(nèi)100:0至70:30的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝13.96min,95％(254nm),[M+H-Boc]+＝357.1HNMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.39(s,9H),3.00-3.04(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.00-4.13(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.28-4.31(m,2H),6.61(brs,0.8H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H).13CNMR(DMSO-d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.93,42.88,46.48,57.26,65.69,69.96,77.56,119.65,124.87,126.70,127.24,140.40,143.50,143.54,151.30,155.41,155.65,171.06.Marfey’s分析:Rt＝95.60min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。步驟4：將(2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-羥基-丁酸(1-3)(29.1g，63.6mmol)混懸于丙酮和2,2-二甲氧基丙烷的混合物(1:1，480mL)中。將混懸液用冰浴冷卻，然后滴加BF3.OEt2(催化劑，900μL)。將反應(yīng)在熔融冰浴中攪拌，直至獲得澄清的橙色/棕色溶液(約2.5小時(shí)，通過LC-MS檢查反應(yīng)的完成)。加入NaHCO3飽和水溶液(200mL)、AcOEt(400mL)、以及水(300mL)，并分離各相。用AcOEt(2×200mL)萃取水相。合并有機(jī)相，用0.1NHCl水溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。將獲得的淺黃色油狀物溶解于Et2O(100mL)中，將溶液在冰浴中冷卻，然后加入己烷(400mL)。在加入己烷時(shí)觀察到混懸液的形成。在添加結(jié)束時(shí)，在燒瓶底部觀察到粘性固體。在室溫加入Et2O，并將混合物研磨，以獲得白色固體，將其研磨18小時(shí)。過濾獲得的混懸液，以得到作為白色粉末的(2S)-2-[(5S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酸(1-4)(22.9g，產(chǎn)率73％，通過LC-MS的純度96％(觀察到2％的DBF和1.5％的起始材料，沒有觀察到非對(duì)映異構(gòu)體))。LC-MS(0.7mL/min；在15min內(nèi)100:0至70:30的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝19.66min,96％(254nm),[M+H-Boc-CH(CH3)2]+＝357。1HNMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.43(s,12H),1.47(s,3H),3.36-3.41(m,1H),3.54-3.59(m,1H),4.22-4.25(m,2H),4.30-4.33(m,2H),4.38(brs,1H),7.30-7.34(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.58(brs,1H),7.69-7.72(m,2H),7.87(d,J＝7.8,2H)。13CNMR(DMSO-d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.78,46.48,46.84,65.72,72.81,78.86,92.94,119.65,124.83,126.66,127.25,140.41,143.48,151.04,155.51,170.37。使用HMBC和HSQC分析確定保護(hù)的區(qū)域選擇性。在HMBC中，在CHα(4.25ppm)和在α位保護(hù)胺的Fmoc的CO(155.5ppm)之間觀察到清楚的信號(hào)，證明了保護(hù)的區(qū)域選擇性。Marfey’s分析:Rt＝96.19min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。實(shí)施例2：非市售的氨基酸結(jié)構(gòu)單元：賴氨酸-脫氫精氨酸二肽的合成。根據(jù)在Schmidt,U.和Wild,J.Ang.Chem.Int.Ed.1984,23,991(通過引用其整體并入本文)中所描述并在Berwe,M.等人,Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1348和Freeman,N.S.等人,J.Org.Chem.2011,76,3078(每個(gè)通過引用其整體并入本文)中所應(yīng)用的程序，制備賴氨酸-脫氫精氨酸二肽結(jié)構(gòu)單元。方案2.賴氨酸-脫氫精氨酸二肽結(jié)構(gòu)單元的合成步驟1：將氨基甲酸芐酯(90.0g，0.59mol，1.0eq.)和一水合物二羥基乙酸1(60.3g，1.1mol，1.1eq.)的甲苯(840mL)溶液加入至2L燒瓶中，并將溶液在40℃加熱1.5小時(shí)。減壓濃縮一半的溶劑。加入甲苯(540mL)，并減壓濃縮一半的溶劑。加入甲苯(540mL)，并將反應(yīng)物在40℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至20℃。將白色固體過濾，用甲苯?jīng)_洗，并真空干燥。獲得作為白色固體的期望的化合物2(133.0g，定量收率，純度95％(1HNMR))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):5.05(s,2H),5.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.80(brs,1H),7.26-7.44(m,5H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),12.10-13.60(brs,1H)。步驟2：步驟i：將2-(((芐氧基)羰基)氨基)-2-羥基乙酸2(133.0g，0.59mol，1.0eq.)稀釋于甲醇(480mL)中。依次加入原甲酸三甲酯(TMOF，130.2mL，1.11mol，2.0eq.)和甲醇中的鹽酸(1.25M，24mL，0.03mol，0.05eq.)。將混合物在56℃攪拌40分鐘。減壓濃縮溶劑，并加入600mLEt2O。如果需要，濾除起始原料。減壓濃縮濾液并干燥。獲得作為白色固體的期望的中間體(149.6g)。通過NMR評(píng)價(jià)純度，為>95％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.26(s,3H),3.66(s,3H),5.08(s,2H),5.16(d,J＝9,2Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),8.49(d,J＝8.8Hz,1H)。步驟ii：通過三次加熱+真空/氬氣循環(huán)，將裝備有滴液漏斗和冷凝器的2L三頸圓底燒瓶干燥。在氬氣下，加入前面的中間體(149.5g，0.59mol，1.0eq.)，然后加入無水甲苯(720mL)。加入三滴濃硫酸。將三氯化磷(80mL，0.69mol，1.2eq.)加入滴液漏斗中。將混合物在75℃加熱，并在該溫度在1小時(shí)內(nèi)加入PCl3。在添加結(jié)束時(shí)，將混合物在75℃攪拌13h。冷卻至室溫后，濾除固體，并將濾液真空濃縮，以去除過量的PCl3。在氬氣下，將粗混合物在720mL無水甲苯中稀釋。然后加入亞磷酸三乙酯(100mL，0.65mol，1.1eq.)，并將混合物在75℃攪拌2小時(shí)，然后在90℃攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫；真空去除溶劑和過量的亞磷酸三乙酯。將粗混合物溶解于EtOAc中。將有機(jī)相用飽和Na2CO3洗滌兩次，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗混合物在Et2O中沉淀(在5℃，1h)。濾除混懸液，將固體真空干燥，以得到作為白色固體的3(165.1g，2步產(chǎn)率70％，純度90％(1HNMR))。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.74-3.87(m,9H),4.93(dd,J＝22.4和9.6Hz,1H),5.13-5.14(m,2H),5.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.43(m,5H)。31PNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.45。步驟3：將2-(((芐氧基)羰基)氨基)-2-(二乙氧基磷?；?乙酸甲酯3(20.1g，55.7mmol，1.0eq.)溶解于600mLEtOH中。加入10％鈀碳(2.0g，催化劑)，并將反應(yīng)混合物在H2氣氛下攪拌8至14h。通過31PNMR監(jiān)測脫保護(hù)。完成后，將混合物通過硅藻土過濾。將濾液真空濃縮。將粗品溶解于DCM中，并減壓濃縮。重復(fù)操作三次，以去除痕量的EtOH。在下一步中直接使用游離的胺。將粗產(chǎn)物溶解于60mLDCM中。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH(26.0g，55.7mmol，1.0eq.)，然后加入PyBOP(29.0g，55.7mmol，1.0eq.)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后滴加二異丙基乙胺(28.0mL，160.7mmol，3.0eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用5％KHSO4水溶液洗滌兩次，用飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(40-63μm，孔徑1.4kg，100％EtOAc)。為了除去痕量的EtOAc，將粗混合物溶解于CHCl3中，并減壓濃縮，以得到作為白色泡沫狀物的4(33.4g，產(chǎn)率83％，純度95％(1HNMR))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.15-1.62(m,21H),2.87-2.90(m,2H),3.70(d,J＝4.8Hz,3H),4.03-4.25(m,8H),4.90-5.15(m,1H),6.75(brs,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.50-7.58(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),8.77-8.85(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)16.08,22.76,28.24,29.18,31.54,31.73,46.60,49.43,50.88,52.67,52.71,54.16,63.06,63.11,63.28,63.35,65.63,77.32,120.07,125.26,127.03,127.60,140.66,143.74,143.83,155.52,155.89,167.11,172.71。31PNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.25。步驟4：將1.3-雙(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.3-bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudourea)(50.0g，172.1mmol，1.0eq.)溶解于400mLDMF中。滴加氨基丙-3-醇(52.5mL，688.0mmol，4.0eq.)，然后滴加二甲基氨基吡啶(2.1g，17.2mmol，0.1eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物溶解于4LEt2O中。將有機(jī)相用800mL0.1MAcOH水溶液、800mL飽和NaHCO3水溶液、800mLH2O和800mL鹽水洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。獲得作為白色固體的5(51.1g，定量收率，純度95％(1HNMR))。1HNMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),1.50(s,9H),1.64-1.76(m,2H),3.52-3.63(m,4H),8.42-8.61(brs,1H),11.44(s,1H)。步驟5和5’：制備1.2eq.的醛用于Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)(1.0eq.的4)。步驟5：在2L燒瓶中，將5(20.5g，64.6mmol，1.2eq.)溶解于DCM(在戊烯上穩(wěn)定，410mL)中。加入吡啶(30.9mL，465.1mmol，7.2eq.)，然后加入戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)(29.7g，70mmol，1.3eq.)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。加入Na2CO3飽和水溶液(600ml)和300mLEt2O。將混合物在室溫?cái)嚢?0min。將獲得的混懸液通過硅藻土過濾。加入1.1LEt2O，并將有機(jī)相用水(3×1L)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。獲得作為黃色油狀物的醛6(22.1g，定量)，其不經(jīng)純化而直接用于下一步驟。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H),1.50(s,9H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.4Hz,2H),8.56-8.64(m,1H),9.83(s,1H),11.44(s,1H)。步驟5’：在氬氣下，在500mL燒瓶中將4(36.1g，53.4mmol，1.0eq.)溶解于300mL無水CH3CN中。加入干燥的氯化鋰(2.73g，64.1mmol，1.2eq.)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。將醛6(22.1g)溶解于40mL無水CH3CN中。將溶液加入至反應(yīng)混合物中，然后滴加二異丙基乙基-胺(10.83ml，64.1mmol，1.2eq.)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?至4天。通過31PNMR監(jiān)測反應(yīng)。完成后，加入1LEtOAc，并將有機(jī)相用100mLH2O洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。HPLC分析后，確定Z/E比例為86/14。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(40-63μm，孔徑1.5kg，3/2石油醚/EtOAc≈2L，然后1/1石油醚/EtOAc≈3L，然后2/3石油醚/EtOAc)。獲得3個(gè)級(jí)分，第一個(gè)含有烯烴E，第二個(gè)為Z和E烯烴的混合物，第三個(gè)為具有良好純度的烯烴Z(>95％，通過HPLC)。通過柱色譜法再次純化第二個(gè)級(jí)分。在合并各種級(jí)分后，獲得作為白色泡沫狀物的(Z)-7(30.0g，產(chǎn)率71％，純度90％(1HNMR))。(Z)-7:1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.53-1.68(m,2H),2.31-2.36(m,2H),2.90(brs,2H),3.37(brs,2H),3.64(s,3H),4.08-4.26(m,4H),6.41-6.43(m,1H),6.77-6.79(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.39-7.42(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.70-7.73(m,2H),7.87-7.90(m,2H),8.37-8.41(m,1H),9.32(brs,1H),11.47(brs,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.74,27.34,27.55,27.95,28.25,29.23,31.51,46.63,51.87,54.42,65.61,77.30,78.12,82.80,120.06,125.28,127.01,127.59,128.04,132.93,140.67,143.73,143.84,151.85,155.27,155.51,155.93,163.04,164.39,171.31。NOESY實(shí)驗(yàn)(2DNMR)顯示在與乙烯基CH相鄰的CH2和酰胺鍵的NH之間的清楚的相互作用，證明了雙鍵的Z立體化學(xué)。為了確認(rèn)這點(diǎn)，對(duì)另一種異構(gòu)體進(jìn)行了NOESY實(shí)驗(yàn)，并顯示了乙烯基CH和酰胺鍵的NH之間的清楚的相互作用，證明了雙鍵的E立體化學(xué)。步驟6：制備在iPrOH/H2O(7/3)的混合物中的1L的0.8MCaCl2溶液。將(Z)-7(30.0g，35.8mmol，1.0eq.)溶解于580mL的0.8MCaCl2溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0min，然后冷卻至0℃，并滴加NaOH水溶液(1M，71.6mL，71.6mmol，2.0eq.)。將混合物在室溫?cái)嚢?6h，然后加入EtOAc和飽和NH4Cl水溶液。將水相用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。將有機(jī)相真空濃縮。將粗混合物通過硅膠柱色譜法純化(40-63μm，孔徑1kg，粗品吸附在硅膠上，100％DCM，然后MeOH/DCM2/98,4/96,6/94,8/9210/90)。獲得作為白色泡沫狀物的(Z)-8(17.0g，產(chǎn)率55％，純度>95％(LC-MS))。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.22-2.26(m,2H),2.90(brs,2H),3.37(brs,2H),4.08-4.29(m,4H),6.26-6.34(m,1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.57-7.60(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(brs,1H),11.49(brs,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.91,27.54,27.95,28.23,29.20,31.60,46.64,54.92,65.66,77.26,78.09,82.77,120.03,121.34,125.28,127.01,127.24,127.56,128.87,140.66,143.72,143.84,151.94,155.22,155.50,155.99,163.04,170.19。LC-MS(0.7mL/min；在25min內(nèi)水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝17.30min,90％(254nm),[M+H]+＝823。由(E)-7起始進(jìn)行相同的反應(yīng)，以得到相應(yīng)的(E)-8：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.60-2.68(m,2H),2.90(brs,2H),3.37(brs,2H),3.96-4.02(brs,1H),4.08-4.29(m,3H),6.12-6.18(m,1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),9.20(brs,1H),11.49(brs,1H)。LC-MS(0.7mL/min；在25min內(nèi)水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝20.97min,96％(254nm),[M+H]+＝823。實(shí)施例3：非市售的氨基酸結(jié)構(gòu)單元：丙氨酸-脫氫精氨酸二肽的合成。根據(jù)在Schmidt,U.和Wild,J.Ang.Chem.Int.Ed.1984,23,991(通過引用其整體并入本文)中所描述并在Berwe,M.等人,Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1348和Freeman,N.S.等人,J.Org.Chem.2011,76,3078(每個(gè)通過引用其整體并入本文)中所應(yīng)用的程序，制備丙氨酸-脫氫精氨酸二肽結(jié)構(gòu)單元。按照在實(shí)施例2中所描述的方法，在步驟3中使用Fmoc-Ala-OH代替Fmoc-Lys(Boc)-OH，來獲得化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,21H),2.90(brs,2H),3.37(brs,2H),4.08-4.29(m,4H),6.26-6.34(m,1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(brs,1H),11.49(brs,1H)。實(shí)施例4：在C末端位置具有CONH2、CONH(CH2)5NH2、CONH(CH2)4NH2、CONH(CH2)3NH2和CONH(CH2)2NH2的肽的合成。使用相同的方案以合成這種類型的肽：-對(duì)于在C末端位置的CONH2使用Rink酰胺樹脂。在第一次溶脹后，將樹脂脫保護(hù)(將DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至樹脂中；將混合物振搖20分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)一次。加入DMF(2.5mL)；將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用MeOH(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將反應(yīng)容器用DCM(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾)。-對(duì)于在C末端位置的CONH(CH2)5NH2使用1,5-二氨基戊烷三苯甲基樹脂-對(duì)于在C末端位置的CONH(CH2)4NH2使用1,4-二氨基丁烷三苯甲基樹脂-對(duì)于在C末端位置的CONH(CH2)3NH2使用1,3-二氨基丙烷三苯甲基樹脂-對(duì)于在C末端位置的CONH(CH2)2NH2使用1,2-二氨基乙烷三苯甲基樹脂步驟1：樹脂溶脹。將樹脂(1.0eq.，0.08mmol)放入反應(yīng)容器中。加入DCM(3.0mL)以浸沒所有樹脂，將混合物振搖30min。通過真空過濾去除DCM。步驟2：用HBTU的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)。將DMF(2.5mL)加入至溶脹的樹脂中，將混合物振搖20秒，并真空去除溶劑。加入第一氨基酸或二肽(3.0eq.，0.24mmol)的DMF(1.3mL)溶液和DIPEA(4.0eq.，0.32mmol，55μL)，并振搖20秒。加入HBTU(2.9eq.，0.23mmol，88mg)，用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將體系振搖60min。將混合物真空過濾，并且除了當(dāng)二肽反應(yīng)(一次偶聯(lián))時(shí)，將偶聯(lián)重復(fù)兩次。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用MeOH(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用DCM(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)5次。步驟3：去除Fmoc。向在偶聯(lián)(步驟2)結(jié)束時(shí)獲得的樹脂中加入DMF(2.5mL)。將混合物振搖20秒，然后通過真空過濾去除溶劑。將DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至樹脂中；將混合物振搖20分鐘，然后真空過濾。將該步驟重復(fù)一次。加入DMF(2.5mL)；將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用MeOH(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用DCM(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)5次。對(duì)序列的每個(gè)氨基酸或二肽重復(fù)從步驟2至步驟3的循環(huán)。除了最后一個(gè)氨基酸(三個(gè)偶聯(lián))之外，和當(dāng)保護(hù)的氨基蘇氨酸(一個(gè)偶聯(lián)，時(shí)間增加到120min)和含有脫氫精氨酸的二肽(一個(gè)偶聯(lián)，隨后加帽)被引入時(shí)，進(jìn)行兩個(gè)偶聯(lián)。加帽程序如下：將樹脂在DCM(2.5mL)中溶脹，并振搖20秒。通過過濾去除溶劑。將0.8mL的0.5MAc2O/DIPEA的DMF溶液加入至反應(yīng)容器中，并將容器振搖3min。通過過濾去除溶液，然后加入1.3mL相同的溶液，并將管振搖7min。通過過濾去除溶液，并將樹脂用DCM(2.5mL)洗滌三次。使用Kaiser試驗(yàn)監(jiān)測加帽。如果出現(xiàn)藍(lán)色，則重復(fù)加帽步驟一次。步驟4：從樹脂上裂解肽并使側(cè)鏈脫保護(hù)。在最后的Fmoc去除后，用DCM(5×2.5mL)小心地沖洗樹脂。新鮮制備5mL裂解混合物(cocktail)(TFA/H2O/TIS，85/7.5/7.5：4.25mL/0.4mL/0.4mL)，并將2mL加入至樹脂中。將混合物振搖3小時(shí)。將反應(yīng)容器置于含有30mL冷的(0℃)經(jīng)攪拌的TBME的離心管的頂部。將反應(yīng)容器中的溶液滴加至冷的TBME中。將2mL切割混合物再次加入至樹脂中，將混合物振搖20min，并將溶液滴加至前面的冷的溶液中。將混合物在0℃攪拌30min。將獲得的沉淀物通過離心(2,200g，5min)分離，用冷的(0℃)TBME(10mL)洗滌，然后再次離心(2,200g，5min)。將獲得的粗產(chǎn)物在室溫風(fēng)干(3小時(shí))，以得到棕色油狀物。將粗產(chǎn)物溶解于水(4mL)中，將溶液冷凍并冷凍干燥。步驟5：純化。將粗產(chǎn)物溶解于milliQ水(～100mg/mL)中，并應(yīng)用在2)中所描述的HPLC純化方法將其純化。將含有純產(chǎn)物的管合并，并將溶液冷凍至-80℃并冷凍干燥，以得到最終產(chǎn)物。通過HPLC-MS分析該最終產(chǎn)物，所述HPLC-MS應(yīng)用了上面所描述的用于最終純度檢查的HPLC-MS分析方法。實(shí)施例5：在C末端位置具有賴氨酸和CO2H的肽的合成。將氯-三苯甲基樹脂(0.08mmol)放入反應(yīng)容器中。加入DCM(3.0mL)以浸沒所有樹脂，并將混合物振搖30min。通過真空過濾去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解Fmoc-Lys-OAll.HCl(3.0eq.)，以實(shí)現(xiàn)完全溶解。加入DIPEA(5.0eq.)，并將溶液充分混合。立即將溶液加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖60min。將混合物真空過濾，并將程序重復(fù)一次。將樹脂用DMF(2.5mL)洗滌，振搖20秒并過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(1mL)的混合物加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖10min。將混合物真空過濾，并將過程重復(fù)一次。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至樹脂中，將混合物振搖20分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)一次。加入DMF(2.5mL)，將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用異丙醇(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將反應(yīng)容器用己烷(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾和干燥24小時(shí)。對(duì)序列的每個(gè)氨基酸或二肽重復(fù)在實(shí)施例4中描述的步驟2至步驟3的循環(huán)。在最后一個(gè)氨基酸的偶聯(lián)后，使用以下方案將C末端位置脫保護(hù)：將四(三苯基膦)鈀(0)(0.1eq.)溶解于DCM(1.3mL)中。將苯基硅烷(10.0eq.)加入至溶液中，并將該溶液引入反應(yīng)容器中。將混合物振搖45分鐘，然后真空過濾。將N,N-二乙基二硫代氨基甲酸鈉(在DMF中0.02M，4mL)的溶液加入至樹脂中，將混合物振搖15分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)兩次。將DMF(2.5mL)加入至樹脂中，并將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟3，將N末端位置脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟4，進(jìn)行從樹脂上裂解肽并使側(cè)鏈脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟5，進(jìn)行最終的純化。實(shí)施例6.在C末端位置具有脫氫精氨酸和CO2H的肽的合成。將氯-三苯甲基樹脂(0.08mmol)放入反應(yīng)容器中。加入DCM(3.0mL)以浸沒所有樹脂，并將混合物振搖30min。通過真空過濾去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解二肽Fmoc-Lys(Boc)-α,β-脫氫Arg(Boc)2-OH(3.0eq.)，以實(shí)現(xiàn)完全溶解。加入DIPEA(4.0eq.)，并將溶液充分混合。立即將溶液加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖60min。將混合物真空過濾，并將程序重復(fù)一次。將樹脂用DMF(2.5mL)洗滌，振搖20秒并過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(對(duì)于0.08mmol樹脂為1mL)的混合物加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖10min。將混合物真空過濾，并將程序重復(fù)一次。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至樹脂中，將混合物振搖20分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)一次。加入DMF(2.5mL)，將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用異丙醇(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將反應(yīng)容器用己烷(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾和干燥。對(duì)序列的每個(gè)氨基酸或二肽重復(fù)在實(shí)施例4中描述的步驟2至步驟3的循環(huán)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟3，將N末端位置脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟4，進(jìn)行從樹脂上裂解肽并使側(cè)鏈脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟5，進(jìn)行最終的純化。實(shí)施例7.在C末端位置具有酯官能團(tuán)的肽的合成。將氯-三苯甲基樹脂(0.08mmol)放入反應(yīng)容器中。加入DCM(3.0mL)以浸沒所有樹脂，并將混合物振搖30min。通過真空過濾去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解相應(yīng)的Fmoc保護(hù)的氨基酸(在側(cè)鏈上未保護(hù))的烯丙酯(3.0eq.)，以觀察完全溶解。加入DIPEA(5.0eq.)，并將溶液充分混合。立即將溶液加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖60min。將混合物真空過濾，并將程序重復(fù)一次。將樹脂用DMF(2.5mL)洗滌，振搖20秒并過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(1mL)的混合物加入至樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖10min。將混合物真空過濾，并將全部過程重復(fù)一次。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。向樹脂中加入DMF(2.5mL)。將混合物振搖20秒，然后通過真空過濾去除溶劑。將四(三苯基膦)鈀(0)(0.1eq.)溶解于DCM(1.3mL)中。將苯基硅烷(10.0eq.)加入至溶液中，并將該溶液引入注射器中。將混合物振搖45分鐘，然后真空過濾。將N,N-二乙基二硫代氨基甲酸鈉(在DMF中0.02M，4mL)的溶液加入至樹脂中，將混合物振搖15分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)兩次。將DMF(2.5mL)加入至樹脂中，并將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。Mitsunobu過程：用三個(gè)小體積的無水THF沖洗樹脂，以去除痕量的水。將三苯基膦(5.0eq.)轉(zhuǎn)移至小瓶中，并溶解于最小量的無水THF(約1.3mL)中。加入無水醇ROH(10.0eq.)，并將所得的溶液轉(zhuǎn)移至含有樹脂的反應(yīng)容器中。滴加DIAD(5.0eq.)。在DIAD添加完成后，將反應(yīng)容器蓋上蓋并振搖15分鐘。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)三次，并將Mitsunobu過程重復(fù)一次。將DMF/哌啶(80:20，對(duì)于0.08mmol樹脂為4.0mL)的溶液加入至樹脂中，將混合物振搖20分鐘，然后真空過濾以去除溶劑。將該步驟重復(fù)一次。加入DMF(2.5mL)，將混合物振搖20秒，然后過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。將反應(yīng)容器用異丙醇(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)兩次。將反應(yīng)容器用己烷(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾和干燥24小時(shí)。對(duì)序列的每個(gè)氨基酸或二肽重復(fù)在實(shí)施例4中描述的步驟2至步驟3的循環(huán)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟3，將N末端位置脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟4，進(jìn)行從樹脂上裂解肽并使側(cè)鏈脫保護(hù)。根據(jù)在實(shí)施例4中描述的步驟5，進(jìn)行最終的純化。實(shí)施例8.含有N-Me氨基酸或α,β-脫氫氨基丁酸的肽的合成。為了在序列中引入N-Me氨基酸或α,β-脫氫氨基丁酸，使用特殊的程序來偶聯(lián)這些氨基酸和偶聯(lián)下一個(gè)氨基酸。對(duì)于合成的其余部分，使用前面描述的程序。將DMF(2.5mL)加入至溶脹的樹脂中，將混合物振搖20秒，并真空去除溶劑。將Fmoc保護(hù)的N-Me氨基酸或α,β-脫氫氨基丁酸(3.0eq.)和HATU(2.9eq.)溶解于最小量的DMF(1.3mL)中。加入DIPEA(6.0eq.)，并將溶液充分混合。將溶液立即加入至N-脫保護(hù)的肽基樹脂中。用蓋子封閉反應(yīng)容器，并將系統(tǒng)振搖60min。將混合物真空過濾，并將偶聯(lián)重復(fù)一次。將混合物真空過濾，然后用DMF(2.5mL)填充，振搖20秒并過濾。用DMF(2.5mL)洗滌管帽和管的邊緣，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)一次。將反應(yīng)容器用MeOH(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將反應(yīng)容器用DCM(2.5mL)填充，振搖20秒，并真空過濾。將該洗滌重復(fù)4次。實(shí)施例9.經(jīng)由實(shí)施例1-8合成的化合物和分析數(shù)據(jù)(表1)。實(shí)施例10.抗細(xì)菌活性。如CLSI所推薦(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically-第九版:ApprovedStandardM07-A9,2012)，確定最小抑制濃度(MIC)測定程序。所使用的方法被稱作肉湯微量稀釋法(BrothMicrodilution)。使用以下參考菌株評(píng)價(jià)抗微生物活性：銅綠假單胞菌ATCC27853、大腸桿菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC13709、肺炎克雷伯菌ATCC43816和鮑氏不動(dòng)桿菌ATCC19606。使用以下多藥耐藥性大腸桿菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)菌株評(píng)價(jià)抗微生物活性：Ec#1(NCTC13476)、Ec#2(MIN)、Ec#3(EGB957)、Ec#4(GUE)、Ec#5(DSM22315)、Kp#1(NCTC13439)、Kp#2(DUB)、Kp#3(A33504)、Kp#4(ATCCBAA1904)、Kp#5(6560)。在表2中給出這些菌株的抗性譜。表2.大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的多藥耐藥性菌株的抗性譜抗生素Ec#1Ec#2Ec#3Ec#4Ec#5Kp#1Kp#2Kp#3Kp#4Kp#5頭孢曲松RRRSRRRRRR環(huán)丙沙星RSRRSRRRSR慶大霉素RSRSRSRRRR亞胺培南IIRSSRRRRR替加環(huán)素SSIISRRRIR肉湯微量稀釋法：-測試介質(zhì)為陽離子調(diào)節(jié)的Mueller-Hinton肉湯(Cation-AdjustedMueller-HintonBroth)(CAMHB)-通過制作選自18至24小時(shí)Mueller-Hinton瓊脂板的分離菌落的直接3mLCAMHB混懸液來制備接種物，以實(shí)現(xiàn)在600nm處的吸光度(A600)為0.11至0.15。-在鹽水中1:20稀釋混懸液。-將100μL無菌水分配到96孔微量滴定板的所有外圍孔中-將190μL的CAMHB分配到第2列的孔中，將100μL的CAMHB分配到第3列至第11列的所有孔中。-吸取10μl的1.28mg/mL抗生素溶液至第2列的孔中。-通過吹吸6-8次，將抗生素混合至第2列的孔中。-從第2列中吸取100μL，并將其加入至第3列。這使得第3列為第2列的兩倍稀釋。-重復(fù)該過程直到第10列。以0.25至64μg/mL的終濃度(由連續(xù)兩倍稀釋制備)測試抗生素。-從第10列中棄去100μL。-將10μL細(xì)菌混懸液分配至第2至10列的孔中。不要向第11列添加細(xì)菌(無菌對(duì)照)。用于標(biāo)準(zhǔn)MIC的適當(dāng)?shù)慕臃N物大小為5x105CFU/mL。-在讀數(shù)前，將經(jīng)接種的微板在35℃溫育16-20小時(shí)。MIC被定義為不產(chǎn)生可見生長的最低抗生素濃度?；钚越Y(jié)果示于表3和表4中。表3.抗菌活性結(jié)果。Sa：MIC金黃色葡萄球菌ATCC13709Ec：MIC大腸桿菌ATCC25922Kp：MIC肺炎克雷伯菌ATCC43816Pa：MIC銅綠假單胞菌ATCC27853Ab：MIC鮑氏不動(dòng)桿菌ATCC19606++：≤8μg/mL+：≤32μg/mL-：>32μg/mL表4.對(duì)抗多藥耐藥性菌株的抗菌活性結(jié)果?；衔顴c#1Ec#2Ec#3Ec#4Ec#5Kp#1Kp#2Kp#3Kp#4Kp#524.66+N/A+++++++++++++24.151++++++++++++++++24.153+++++++++++++++++++24.152++++++++++++++++24.154++++++++++++++++++++24.156+++++++++++++++++++24.109+++++++++++++++24.100+++++++++++++++++++24.90++++++++++++++++++++24.77++++++++++++++++24.85++++++++++++++++實(shí)施例11.鈣通道相互作用。應(yīng)用Wagner等人(J.Neurosci.8:3354-3359)所描述的程序，用放射性標(biāo)記的競爭性結(jié)合測試評(píng)估與N型鈣通道的相互作用。由大鼠大腦皮質(zhì)制備N型鈣通道，并將其與[125I]ω-芋螺毒素GVIA(0.001nM)溫育。加入研究的分子，并將反應(yīng)物在室溫溫育30分鐘。通過閃爍計(jì)數(shù)監(jiān)測結(jié)合位移。表5.鈣通道A:≤30nMB:>300nM實(shí)施例12.類似物24.66在小鼠腹膜炎/膿毒癥模型中的挑戰(zhàn)(challenge)在整個(gè)研究中，使用雌性CD-1小鼠(體重，25g；CharlesRiver)。通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.5ml肺炎克雷伯桿菌ATCCBAA2470混懸液接種六個(gè)8只小鼠的組，所述混懸液在0.9％無菌鹽水和5％(重量/體積)粘蛋白中含有108.1CFU/ml。在第0天細(xì)菌挑戰(zhàn)后一小時(shí)，通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑用配制在0.9％無菌鹽水中的抗生素溶液處理小鼠。將四組分別施用6mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg類似物24.66的單次推注劑量。一組施用20mg/kg替加環(huán)素的單次推注劑量。一組不接受處理。在注射接種物(表1)后觀察小鼠24小時(shí)。使用GraphPadPrism6.05評(píng)估類似物24.66的ED50，其經(jīng)計(jì)算為20.4mg/kg。實(shí)施例13.OdilorhabdinA在小鼠腹膜炎/膿毒癥模型中的挑戰(zhàn)在整個(gè)研究中，使用雌性CD-1小鼠(體重，20g；CharlesRiver)。通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.5ml肺炎克雷伯桿菌ATCCBAA2470混懸液接種六個(gè)6-8只小鼠的組，所述混懸液在0.9％無菌鹽水和5％(重量/體積)粘蛋白中含有107.7CFU/ml。在第0天細(xì)菌挑戰(zhàn)后一小時(shí)，通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑用配制在0.9％無菌鹽水中的抗生素溶液處理小鼠。將四組分別施用5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的OdilorhabdinA的單次推注劑量。將一組施用15mg/kg替加環(huán)素的單次推注劑量。一組不接受處理。在注射接種物(表2)后觀察小鼠24小時(shí)。使用GraphPadPrism6.05評(píng)估OdilorhabdinA的ED50，其經(jīng)計(jì)算為13.9mg/kg(圖1)。在這種小鼠肺炎克雷伯桿菌NDM-1腹膜炎/膿毒癥模型中，OdilorhabdinA和類似物24.66具有相似的功效。圖1.OdilorhabdinA和類似物24.66在小鼠腹膜炎/膿毒癥模型中的挑戰(zhàn)，％存活＝f(mg/kg的劑量)，空三角形OdilorhabdinA，實(shí)心三角形類似物24.66實(shí)施例14.OdilorhabdinA和類似物24.66在小鼠中的耐受性在整個(gè)研究中，使用雌性CD-1小鼠(體重，20g；CharlesRiver)。通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑用配制在0.9％無菌鹽水中的抗生素溶液接種七個(gè)5只小鼠的組。將五組分別施用5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg和30mg/kg的OdilorhabdinA的單次推注劑量。將六組分別施用100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg和600mg/kg的類似物24.66的單次推注劑量。在注射抗生素后，觀察小鼠5天。使用GraphPadPrism6.05評(píng)估OdilorhabdinA和類似物24.66的LD50，其經(jīng)計(jì)算分別為18.6mg/kg和494.3mg/kg(圖2)。圖2.OdilorhabdinA和類似物24.66在小鼠中的耐受性，％存活＝f(mg/kg的劑量)，空三角形OdilorhabdinA，實(shí)心三角形類似物24.66雖然已經(jīng)在前面的說明性實(shí)施方案中描述和闡明了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本公開僅僅通過示例的方式做出，并且可以在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下進(jìn)行許多本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)的變化，其僅被所附的權(quán)利要求限制。所公開的實(shí)施方案的特征可以在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)以各種方式組合和/或重新排列，以產(chǎn)生也在本發(fā)明的范圍內(nèi)的另外的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)將認(rèn)識(shí)或能夠確定在本公開中具體描述的具體實(shí)施方案的許多等同物。這種等同物旨在被涵蓋在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3