相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求2014年7月24號(hào)提交的題為“彈性泡沫及其用途”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/028,508的權(quán)益。所參考的申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

發(fā)明背景

a.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明通常涉及彈性泡沫，并更具體地涉及由衍生的聚陰離子多糖制成的彈性泡沫。所述彈性泡沫在與水、血液、傷口滲出液等接觸時(shí)能夠形成觸變水凝膠。

b.相關(guān)技術(shù)描述

醫(yī)用材料(例如，凝膠或夾板)意欲用于各種外科手術(shù)操作(例如，鼻和/或鼻竇手術(shù))和/或傷口治療以控制出血、水腫，并預(yù)防相鄰的軟組織結(jié)構(gòu)之間的粘附。近年來，已存在大量努力來制造使出血和水腫最小化的材料，其在實(shí)施其功能之后溶解、生物降解或變成碎片。一些目前的醫(yī)用材料的實(shí)例是stammbergersinu-foam?(arthrocare,austin,tx),nasopore?(polyganics,thenetherlands),xerogel?(cogenttherapeutics,haywood,ca),sepragel?(genzyme,corp.,cambridge,ma)，以及merogel?和meropack?,(medtronic,jacksonville,fl)。這些材料是有延展性的泡沫和/或凝膠，但是，它們傾向于保持其形狀或提供足夠的機(jī)械力以使軟組織(例如鼻結(jié)構(gòu))固定。這些材料中的一些必須儲(chǔ)存在冷藏下和/或包裝在真空包裝中，以抑制該泡沫和/或凝膠的熱降解和氧化降解。許多泡沫材料在使用期間必須水化以使泡沫膨脹，但是，許多材料不能膨脹到足夠填充空腔的尺寸和/或提供足夠的機(jī)械強(qiáng)度以固定或支撐軟組織。這些材料和其它目前的材料由聚氨酯和/或交聯(lián)的聚陰離子多糖的各種衍生物制成?？缮镌傥盏哪z和支架也描述在美國(guó)專利號(hào)8,313,762和美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2003/0187381中。

與目前的材料相關(guān)的問題眾多。首先，該材料(例如凝膠)僅用作屏障或敷料(dressing)并且不能用于將組織分開。第二，許多材料變成碎片或保留在空腔或傷口中，并且在愈合過程中必須物理移除。此類移除可使傷口惡化。第三，許多制造該材料的方法涉及交聯(lián)過程，其可增加生產(chǎn)該材料的若干步驟和/或花費(fèi)。第四，許多材料必須經(jīng)輻照或經(jīng)進(jìn)一步處理以引起交聯(lián)化合物的斷鏈作用，以促進(jìn)該材料的降解。

發(fā)明概述

已發(fā)現(xiàn)與目前的材料相關(guān)的問題的解決方案。特別地，該解決方法在于一種彈性泡沫，其由衍生的聚陰離子多糖組成并具有開孔泡沫結(jié)構(gòu)。該發(fā)現(xiàn)提供了該領(lǐng)域中目前技術(shù)水平中存在的問題的若干解決方案。首先，不要求聚陰離子多糖與自身、或其它聚合物的交聯(lián)以形成三維多孔泡沫結(jié)構(gòu)。第二，彈性泡沫在安置之后具有吸收液體的能力。第三，彈性泡沫具有強(qiáng)機(jī)械性質(zhì)，其允許該彈性泡沫在變形時(shí)回彈并保持組織分開，從而消除了對(duì)于機(jī)械夾板的需要。第四，彈性泡沫是柔性且柔韌的。被裁剪成所需形狀和/或尺寸，和/或彎曲或折疊的能力允許該彈性泡沫插入小和/或窄的通道中。第五，該彈性泡沫，當(dāng)與水性組合物(例如血液、傷口滲出液、生物流體、水等)接觸時(shí)，形成觸變水凝膠，其可用作敷料用于愈合組織，同時(shí)歸因于其觸變性質(zhì)還維持其結(jié)構(gòu)。在所需時(shí)間量之后，該觸變水凝膠可通過溶解在水或生物流體中來移除?？偠灾?，本發(fā)明的彈性泡沫是與目前的醫(yī)用設(shè)備相關(guān)的問題的良好解決方案。在本發(fā)明的上下文中的其它發(fā)現(xiàn)是觸變水凝膠。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，彈性泡沫包括衍生的聚陰離子多糖并具有開孔泡沫結(jié)構(gòu)。適合用于本發(fā)明的聚陰離子多糖可為本領(lǐng)域已知的用于生產(chǎn)多糖酯的任何聚陰離子多糖(例如纖維素)。聚陰離子多糖的非限制性實(shí)例包括淀粉和纖維素。衍生的聚陰離子多糖的非限制性實(shí)例包括羧甲基纖維素、乙基磺酸纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、硫酸肝素、或其任何組合。該彈性泡沫可包括40wt.%或更多的衍生的聚陰離子多糖。在一些實(shí)施方式中，該衍生的聚陰離子多糖是可溶解的。在本發(fā)明的一些方面，該衍生的聚陰離子多糖具有小于0.6、0.2至0.55、或0.3至0.45個(gè)衍生物每單體單元的取代度、衍生基團(tuán)的非均勻分布、或其任何組合。在一些情況中，該聚陰離子多糖具有恒定的每單位長(zhǎng)度聚陰離子多糖的分子量。不希望受理論約束，據(jù)信在聚陰離子多糖的衍生化之后，衍生基團(tuán)從聚陰離子多糖骨架中突出。由該突出的衍生基團(tuán)提供的位阻抑制了剩余羥基之間的相互作用。因此，據(jù)信隨著更多的羥基被衍生，該衍生的聚陰離子多糖將比具有較低取代度的衍生的聚陰離子多糖更快地水化(即，為吸濕的)。例如，具有大于或等于0.7的取代度的羧甲基纖維素將比具有小于0.7的取代度的羧甲基纖維素吸濕性更強(qiáng)。(參見，例如hoefler在sodiumcarboxymethylcellulose,herculesinc.,www.scribd.com中)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，雖然本發(fā)明的泡沫具有小于0.6的取代度，但是它們是吸濕的并且能夠在吸收蒸氣形式的水之后保留其彈性。例如，基于干燥泡沫的總重量，該彈性泡沫可吸收20至60wt.%的水蒸氣，并且保持彈性。在吸收足夠量的額外的液體形式的水之后，該彈性泡沫形成觸變水凝膠。因?yàn)樵撗苌木坳庪x子多糖和/或彈性泡沫還未經(jīng)受交聯(lián)條件，所以衍生的聚陰離子多糖或泡沫不是交聯(lián)的或包括最小量的天然交聯(lián)或自交聯(lián)(例如，兩種聚陰離子多糖分子在施加熱之后交聯(lián))。例如，該衍生的聚陰離子多糖包括1wt.%或更少的交聯(lián)的聚陰離子多糖。

優(yōu)選的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素，其具有小于0.6的取代度、羧甲基的非均勻分布、或其任何組合。在本發(fā)明的一些方面，該彈性泡沫含有40wt.%或更多的羧甲基纖維素，剩余是水。該羧甲基纖維素可具有50至400千道爾頓、約100至約350、或200至約400千道爾頓的分子量。在本發(fā)明的某一方面，該羧甲基纖維素衍生自棉花或棉絨。在本發(fā)明的一些方面，該羧甲基纖維素衍生自包括約200至約300個(gè)單體單元的再生纖維素。在本發(fā)明的某些方面，該羧甲基纖維素衍生自人造絲，且更優(yōu)選地，衍生自黏膠人造纖維。用于本發(fā)明的羧甲基纖維素還可衍生自銅銨人造絲、萊賽爾(lyocell)、皂化人造絲和模量人造絲。

由衍生的聚陰離子多糖制成的彈性泡沫可為多孔的，并可含有高達(dá)60wt.%的水，并且保持彈性。在一些情況中，該彈性泡沫可包括約0.04至0.4、約0.06至約0.3、或約0.1至約0.2的水與衍生的聚陰離子多糖的重量比。該彈性泡沫可具有20至60wt.%的水每彈性泡沫總重量。盡管該彈性泡沫是吸濕性的，但是該彈性泡沫為非潮解性的。不希望受理論約束，據(jù)信該彈性泡沫的開孔結(jié)構(gòu)允許蒸氣形式的水填充該開孔泡沫結(jié)構(gòu)中的小穴(pocket)，以允許水被吸收于聚陰離子多糖結(jié)構(gòu)的較少取代的區(qū)域中。此種吸收方法允許該彈性泡沫為吸濕性的，但是保留其彈性。該彈性泡沫也是柔性的、生物可降解的、或這兩者。該彈性泡沫為非液態(tài)、非流動(dòng)性泡沫。在本發(fā)明的一些方面，該彈性泡沫獲自由衍生的聚陰離子多糖組成的觸變水凝膠。

在本發(fā)明的另一方面，描述了觸變水凝膠。該觸變水凝膠由衍生的聚陰離子多糖和水組成。該聚陰離子多糖可具有小于0.6、0.2至0.55、或0.30至0.45個(gè)衍生物每單體單元的取代度，和/或衍生基團(tuán)的非均勻分布。該觸變水凝膠由3至15wt.%的衍生的聚陰離子多糖組成，剩余是水。該觸變水凝膠具有200pa或更高、或約200pa至約4000pa范圍內(nèi)的屈服應(yīng)力。不希望受理論約束，據(jù)信該觸變水凝膠是由多糖分子組成的三維結(jié)構(gòu)，所述多糖分子在其較少取代的區(qū)域中通過弱分子間引力而互相吸引，并且該引力提供水凝膠的觸變性質(zhì)。該較少取代的區(qū)域(疏水區(qū)域)通過在聚陰離子多糖的較少取代的區(qū)域中幾乎不具有或不具有衍生基團(tuán)來產(chǎn)生。該較少取代的區(qū)域更難以水化，并因此據(jù)信聚陰離子多糖的較少取代的區(qū)域的緩慢水化允許觸變凝膠經(jīng)時(shí)緩慢溶解在水性組合物中。該經(jīng)時(shí)緩慢溶解的能力允許觸變水凝膠充當(dāng)組織的濕敷料并歸因于觸變性質(zhì)而保留其結(jié)構(gòu)。本發(fā)明凝膠的觸變性質(zhì)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們維持其形式或形狀并具有減小的集中或滴下的傾向。

本發(fā)明的彈性泡沫可通過以下步驟制備：(a)獲得由衍生的聚陰離子多糖組成的水凝膠；(b)使該水凝膠經(jīng)受足以使包含在該水凝膠中的水冷凍的條件；(c)使來自步驟(b)的水凝膠經(jīng)受足以形成開孔泡沫的干燥步驟；和(d)使來自步驟(c)的開孔泡沫與水接觸以形成彈性泡沫。在本發(fā)明的一些方面，步驟(b)和(c)可同時(shí)進(jìn)行，例如，該水凝膠可經(jīng)受凍干。凍干可包括在水的三相點(diǎn)處或以下，或在0.10°c和4.58torr下進(jìn)行干燥。在一些情況中，條件步驟(b)包括使水凝膠經(jīng)受0°c至-5°c的溫度持續(xù)1min至30min并隨后經(jīng)一段時(shí)間將溫度升至室溫。在本發(fā)明的其它方面，該干燥步驟包括使步驟(b)或步驟(c)中的水凝膠在-5°c至25°c的溫度下經(jīng)受脫水劑(例如95至100wt.%乙醇)直至基本上所有的水已被乙醇吸收。步驟(c)中獲得的開孔泡沫可基本上是剛性的或非彈性的。在本發(fā)明的步驟(d)中，該開孔泡沫吸收足量的水以形成彈性泡沫，由此該彈性泡沫能夠在施加壓力后變形并在移除壓力之后回復(fù)至其原始形狀。在步驟(d)中，基于泡沫的總重量，該泡沫可吸收20至60wt.%的水。在本發(fā)明的一些方面，步驟(d)中的水是水蒸氣。該泡沫可在步驟(d)之前或在步驟(d)之后經(jīng)滅菌。步驟(d)還可與步驟(c)組合使得該泡沫的干燥在泡沫中剩余的水足以賦予開孔泡沫以彈性的點(diǎn)提前中斷(在泡沫完全干燥之前)。

可使該彈性泡沫成形為用于插入對(duì)象的空腔或孔中，和/或用以分隔對(duì)象的相對(duì)組織表面?？墒乖撆菽尚我钥刂瞥鲅⒎乐菇M織之間的粘附。在一些方面，使該泡沫成形為用于插入鼻/鼻竇腔、耳腔、顱腔、胸腔、腹腔或盆腔。該彈性泡沫具有足夠的機(jī)械彈性以分隔組織并保持組織分開，或用于保持組織遠(yuǎn)離骨。在一些情況中，該彈性泡沫用作繃帶和/或使其成形以向?qū)ο筮f送藥物。在本發(fā)明的某些方面，可施用本發(fā)明的彈性泡沫以處理鼻出血、傷口、或用于手術(shù)操作。在本發(fā)明的一些方面，可將該彈性泡沫和/或觸變凝膠施用至對(duì)象的鼻腔，并且該泡沫或觸變水凝膠可吸收來自對(duì)象的足量血液以停止鼻出血。當(dāng)處理傷口時(shí)，可將該彈性泡沫施用至傷口，該彈性泡沫吸收來自傷口的滲出液。當(dāng)用于手術(shù)操作時(shí)，可將該彈性泡沫插入空腔中以分隔組織并保持組織分開和/或保持組織遠(yuǎn)離骨。在與生物流體(例如，血液、鼻涕或滲出液)接觸之后，該彈性泡沫可形成觸變水凝膠，其可充當(dāng)濕敷料。經(jīng)時(shí)，例如2或3至7天或更長(zhǎng)，該觸變水凝膠溶解在生物流體和/或提供至受影響區(qū)域的水性組合物中，由此避免手術(shù)移除本發(fā)明的泡沫或水凝膠的需要。

本發(fā)明的上下文中還公開了實(shí)施方式1至112。實(shí)施方式1是包括以下的彈性泡沫：(a)衍生的聚陰離子多糖；和(b)開孔結(jié)構(gòu)，其中彈性泡沫與水接觸時(shí)能夠形成觸變水凝膠。實(shí)施方式2是實(shí)施方式1的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖具有小于0.6個(gè)衍生物每單體單元的取代度。實(shí)施方式3是實(shí)施方式1或2中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖具有0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元的取代度。實(shí)施方式4是實(shí)施方式1的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是可溶解的多糖。實(shí)施方式5是實(shí)施方式1至4中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、乙基磺酸纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式6是實(shí)施方式5的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是乙基磺酸纖維素。實(shí)施方式7是實(shí)施方式5的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式8是實(shí)施方式7的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有羧甲基的非均勻分布。實(shí)施方式9是實(shí)施方式7或8中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有一致的每單位長(zhǎng)度聚合物的重量。實(shí)施方式10是實(shí)施方式7至9中任一項(xiàng)的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素化合物具有50至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式11是實(shí)施方式7至10中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素衍生自棉花或棉絨。實(shí)施方式12是實(shí)施方式7至10中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素衍生自包括約200至約300個(gè)單體單元的再生纖維素。實(shí)施方式13是實(shí)施方式7至10中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素衍生自人造絲。實(shí)施方式14是實(shí)施方式7至10中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素衍生自黏膠人造纖維。實(shí)施方式15是實(shí)施方式7至10中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素衍生自以下中的至少一種：銅銨人造絲、萊賽爾、皂化人造絲和模量人造絲。實(shí)施方式16是實(shí)施方式1至15中任一種的彈性泡沫，其進(jìn)一步包括水，其中水與衍生的聚陰離子多糖的重量比在約0.04至約0.6范圍內(nèi)。實(shí)施方式17是實(shí)施方式1至14中任一種的彈性泡沫，其進(jìn)一步包括水，其中基于彈性泡沫的總重量，水的量在20至約60wt.%范圍內(nèi)。實(shí)施方式18是實(shí)施方式1至17中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫包含40wt.%或更多的衍生的聚陰離子多糖。實(shí)施方式19是實(shí)施方式1至18中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫由包括衍生的聚陰離子多糖的水凝膠獲得，其中水凝膠具有200pa或更高，或在約200pa至約4000pa范圍內(nèi)的屈服應(yīng)力。實(shí)施方式20是實(shí)施方式19的彈性泡沫，其中水凝膠包括量為水凝膠的約3至15wt.%的衍生的聚陰離子多糖。實(shí)施方式21是實(shí)施方式1至20中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫是柔性的。實(shí)施方式22是實(shí)施方式1至21中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫能夠吸收60wt.%或更少的水并保持彈性。實(shí)施方式23是實(shí)施方式1至22中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫是非液態(tài)、非流動(dòng)性泡沫。實(shí)施方式24是實(shí)施方式1至23中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖不是交聯(lián)的，或包含最小量的交聯(lián)。實(shí)施方式25是實(shí)施方式1至24中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖和/或彈性泡沫未經(jīng)受交聯(lián)條件。實(shí)施方式25是實(shí)施方式1至25中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫是生物可降解的。實(shí)施方式27是實(shí)施方式1至26中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫是多孔的。實(shí)施方式28是實(shí)施方式1至27中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫當(dāng)暴露于水蒸氣時(shí)是非潮解性的。實(shí)施方式29是實(shí)施方式1至28中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫是無菌的。實(shí)施方式30是實(shí)施方式1至29中任一種的彈性泡沫，其中使彈性泡沫成形為用于插入對(duì)象的空腔或孔中或用以分隔對(duì)象的相對(duì)組織表面。實(shí)施方式31是實(shí)施方式30的彈性泡沫，其中使彈性泡沫成形以控制出血并防止粘附于組織。實(shí)施方式31是實(shí)施方式1至30中任一種的彈性泡沫，其中使彈性泡沫成形為用于插入鼻/鼻竇腔、耳腔、顱腔、胸腔、腹腔或盆腔。實(shí)施方式32是實(shí)施方式1至31中任一種的彈性泡沫，其中使彈性泡沫成形為用于插入鼻/鼻竇腔、耳腔、顱腔、胸腔、腹腔或盆腔。實(shí)施方式33是實(shí)施方式1至32中任一種的彈性泡沫，其中使彈性泡沫成形為用作繃帶。實(shí)施方式34是實(shí)施方式1至33中任一種的彈性泡沫，其進(jìn)一步包括藥物。實(shí)施方式35是實(shí)施方式1至34中任一種的彈性泡沫，其中觸變水凝膠能夠溶解在水中。實(shí)施方式36是實(shí)施方式35的彈性泡沫，其中一些觸變水凝膠溶解在水中。實(shí)施方式37是實(shí)施方式35或36中任一種的彈性泡沫，其中觸變水凝膠基本上溶解在水中。

實(shí)施方式38是包括以下的彈性泡沫：(a)衍生的聚陰離子多糖，其具有小于0.6個(gè)衍生物每單體單元的取代度；和(b)開孔結(jié)構(gòu)。實(shí)施方式39是實(shí)施方式38的彈性泡沫，其中取代度在0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元范圍內(nèi)。實(shí)施方式40是實(shí)施方式38或39的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式41是實(shí)施方式40的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式42是實(shí)施方式41的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有50至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式43是實(shí)施方式41至42中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有基本上一致的每單位長(zhǎng)度的分子量。實(shí)施方式44是實(shí)施方式38至43中任一種的彈性泡沫，其中彈性泡沫與水接觸時(shí)能夠形成觸變水凝膠。實(shí)施方式45是實(shí)施方式44的彈性泡沫，其中觸變水凝膠能夠溶解在水中。實(shí)施方式46是實(shí)施方式45的彈性泡沫，其中一部分觸變水凝膠溶解在水中。實(shí)施方式47是實(shí)施方式45至46中任一種的彈性泡沫，其中觸變水凝膠基本上溶解在水中。

實(shí)施方式48是包括以下的彈性泡沫：(a)衍生的聚陰離子多糖，其具有衍生基團(tuán)的非均勻分布；和(b)開孔結(jié)構(gòu)。實(shí)施方式49是實(shí)施方式48的彈性泡沫，其中彈性泡沫與水接觸時(shí)能夠形成觸變水凝膠。實(shí)施方式50是實(shí)施方式49的彈性泡沫，其中觸變水凝膠能夠溶解在水中。實(shí)施方式51是實(shí)施方式49的彈性泡沫，其中一些觸變水凝膠溶解在水中。實(shí)施方式52是實(shí)施方式50至51中任一種的彈性泡沫，其中觸變水凝膠基本上溶解在水中。實(shí)施方式53是實(shí)施方式48至52中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖具有小于0.6的取代度。實(shí)施方式54是實(shí)施方式53的彈性泡沫，其中取代度在0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元范圍內(nèi)。實(shí)施方式55是實(shí)施方式48至54中任一種的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式56是實(shí)施方式55的彈性泡沫，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式57是實(shí)施方式56的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有50至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式58是實(shí)施方式56至57中任一種的彈性泡沫，其中羧甲基纖維素具有基本上一致的每單位長(zhǎng)度的分子量。

實(shí)施方式59是包括以下的觸變水凝膠：(a)衍生的聚陰離子多糖，其具有小于0.6個(gè)羧甲基每單體單元的取代度；和(b)水，其中水凝膠具有觸變性質(zhì)。實(shí)施方式60是實(shí)施方式59的觸變水凝膠，其中取代度在0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元范圍內(nèi)。實(shí)施方式61是實(shí)施方式59至60中任一種的觸變水凝膠，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式62是實(shí)施方式61的觸變水凝膠，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式63是實(shí)施方式62的觸變水凝膠，其中羧甲基纖維素具有200至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式64是實(shí)施方式62至63中任一種的觸變水凝膠，其中羧甲基纖維素具有基本上一致的每單位長(zhǎng)度的分子量。實(shí)施方式65是實(shí)施方式59至64中任一種的觸變水凝膠，其中衍生物以非均勻方式分布在聚陰離子多糖中。實(shí)施方式66是實(shí)施方式59至65中任一種的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠具有200pa或更高，或在約200pa至約4000pa范圍內(nèi)的屈服應(yīng)力。實(shí)施方式67是實(shí)施方式66的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠包含量為水凝膠的3至15wt.%的衍生的聚陰離子多糖。實(shí)施方式68是實(shí)施方式58至66中任一種的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠具有三維結(jié)構(gòu)，并且其中水包含在三維結(jié)構(gòu)中。

實(shí)施方式69是包括以下的觸變水凝膠：(a)衍生的聚陰離子多糖，其具有衍生基團(tuán)的非均勻分布；和(b)水，其中水凝膠具有觸變性質(zhì)。實(shí)施方式70是實(shí)施方式69的觸變水凝膠，其中衍生的聚陰離子多糖具有小于0.6個(gè)衍生物每單體單元的取代度。實(shí)施方式71是實(shí)施方式70的觸變水凝膠，其中取代度在0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元范圍內(nèi)。實(shí)施方式72是實(shí)施方式69至71中任一種的觸變水凝膠，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式73是實(shí)施方式69的觸變水凝膠，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式74是實(shí)施方式72的觸變水凝膠，其中羧甲基纖維素具有200至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式75是實(shí)施方式73至74中任一種的觸變水凝膠，其中羧甲基纖維素具有基本上一致的每單位長(zhǎng)度的分子量。實(shí)施方式76是實(shí)施方式69至75中任一種的觸變水凝膠，其中衍生物以非均勻方式分布在聚陰離子多糖中。實(shí)施方式77是實(shí)施方式69至76中任一種的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠具有200mpa或更高，或在約200mpa至約4000mpa范圍內(nèi)的屈服應(yīng)力。實(shí)施方式78是實(shí)施方式77的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠包含量為水凝膠的3至10wt.%的衍生的聚陰離子多糖。實(shí)施方式79是實(shí)施方式69至78中任一種的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠具有三維結(jié)構(gòu)，并且其中水包含在三維結(jié)構(gòu)中。實(shí)施方式80是實(shí)施方式69至79中任一種的觸變水凝膠，其中觸變水凝膠與水接觸時(shí)溶解在水中。

實(shí)施方式81是制備實(shí)施方式1至58中任一種的彈性泡沫中的任一種的方法，該方法包括(a)使水凝膠經(jīng)受足以使包含在水凝膠中的水冷凍的條件；(b)使來自步驟(b)的水凝膠經(jīng)受足以形成開孔泡沫的干燥步驟；和(c)使來自步驟(c)的開孔泡沫與水接觸以形成彈性泡沫。實(shí)施方式82是實(shí)施方式81的方法，其中衍生的聚陰離子多糖具有小于0.6個(gè)衍生物每單體單元的取代度。實(shí)施方式83是實(shí)施方式82的方法，其中取代度在0.2至0.55個(gè)衍生物每單體單元范圍內(nèi)。實(shí)施方式84是實(shí)施方式81至82中任一種的方法，其中衍生的聚陰離子多糖具有衍生基團(tuán)的非均勻分布。實(shí)施方式85是實(shí)施方式81至84中任一種的方法，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素、羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽、肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。實(shí)施方式86是實(shí)施方式85的方法，其中衍生的聚陰離子多糖是羧甲基纖維素。實(shí)施方式87是實(shí)施方式86的方法，其中羧甲基纖維素具有200至400千道爾頓的分子量。實(shí)施方式88是實(shí)施方式81至82中任一種的方法，其中羧甲基纖維素具有基本上一致的每單位長(zhǎng)度的分子量。實(shí)施方式89是實(shí)施方式86至87中任一種的方法，其中足以使包含在水凝膠中的水冷凍的條件包含使水凝膠經(jīng)受0°c至-5°c的溫度1min至30min。實(shí)施方式90是實(shí)施方式81至89中任一種的方法，其中干燥步驟(b)和冷凍步驟(c)包含使步驟(a)中的水凝膠經(jīng)受凍干。實(shí)施方式91是實(shí)施方式90的方法，其中凍干包括在三相點(diǎn)處或以下，或在0.1°c、4.58torr下進(jìn)行干燥。實(shí)施方92是實(shí)施方式81至91中任一種的方法，其中足以形成開孔泡沫的干燥步驟包含使步驟(b)和/或(c)中的水凝膠在-5至25°c的溫度下經(jīng)受95至100wt.%乙醇直至所有的水已被乙醇吸收。實(shí)施方式93是實(shí)施方式76至87中任一種的方法，其中在步驟(c)中獲得的開孔泡沫基本上是剛性的或非彈性的。實(shí)施方式94是實(shí)施方式81至93中任一種的方法，其中步驟(d)中的開孔泡沫吸收足量的水以形成彈性泡沫，其中該彈性泡沫能夠在施加壓力后變形并在移除壓力之后回復(fù)至其原始形狀。實(shí)施方式95是實(shí)施方式81至94中任一種的方法，其中步驟(d)中的開孔泡沫吸收20wt.%至60wt.%水。實(shí)施方式96是實(shí)施方式81至95中任一種的方法，其中步驟(d)中的水是水蒸氣。實(shí)施方式97是實(shí)施方式76至90中任一種的方法，其進(jìn)一步包括將彈性泡沫滅菌。

實(shí)施方式98是由實(shí)施方式1至58中的任一種彈性泡沫形成觸變水凝膠的方法，該方法包括使彈性泡沫與足以形成觸變水凝膠的水性組合物接觸。實(shí)施方式99是實(shí)施方式98的方法，其中水性組合物是血液。實(shí)施方式100是實(shí)施方式99的方法，其中水性組合物是來自傷口的滲出液。

實(shí)施方式101是處理對(duì)象中鼻出血的方法，該方法包括向?qū)ο蟮谋乔皇┯脤?shí)施方式1至58中的任一種彈性泡沫，其中彈性泡沫處理鼻出血。實(shí)施方式102是實(shí)施方式101的方法，其中彈性泡沫在與來自對(duì)象的血液接觸之后轉(zhuǎn)化成觸變水凝膠。

實(shí)施方式103是處理對(duì)象中傷口的方法，該方法包括向?qū)ο蟮膫谑┯脤?shí)施方式1至58的任一種彈性泡沫，其中彈性泡沫處理傷口。實(shí)施方式104是實(shí)施方式103的方法，其中彈性泡沫在與來自傷口的滲出液接觸之后轉(zhuǎn)化成觸變水凝膠。實(shí)施方式105是實(shí)施方式104的方法，其中觸變水凝膠溶解在來自傷口的滲出液中。

實(shí)施方式106是處理對(duì)象中鼻出血的方法，該方法包括向?qū)ο蟮谋乔皇┯脤?shí)施方式59至80的任一種觸變水凝膠，其中觸變水凝膠處理鼻出血。實(shí)施方式107是實(shí)施方式106的方法，其中觸變水凝膠吸收來自對(duì)象的血液。實(shí)施方式108是實(shí)施方式104至107中任一種的方法，其進(jìn)一步包括向鼻腔提供足量水以溶解觸變水凝膠。

實(shí)施方式109是用于處理對(duì)象中傷口的方法，該方法包括向?qū)ο蟮膫谑┯脤?shí)施方式59至80的任一種觸變水凝膠，其中觸變水凝膠處理傷口。實(shí)施方式110是實(shí)施方式109的方法，其中觸變水凝膠吸收來自傷口的滲出液。

實(shí)施方式111是用于吸收水性組合物的方法，該方法包括使水性組合物與實(shí)施方式1至58的任一種彈性泡沫或?qū)嵤┓绞?9至80的任一種觸變水凝膠接觸，其中水性組合物被彈性泡沫或觸變水凝膠吸收。實(shí)施方式112是實(shí)施方式的方法，其中水性組合物是血液或滲出液。

下文包括本說明書通篇中使用的各種術(shù)語和短語的定義。

術(shù)語“生物可降解的”表示能夠通過生物的作用分解成無害產(chǎn)物。

術(shù)語“取代度”是指多糖的每單體單元的取代基的平均數(shù)。例如，具有0.2的取代度的羧甲基纖維素(cmc)表示平均而言，cmc具有2個(gè)羧甲基每10個(gè)脫水葡萄糖單元。取代度可基于聚合物重量和取代基的量以化學(xué)計(jì)量方式確定。

當(dāng)指多糖和/或多糖酯時(shí)，術(shù)語“聚合度”應(yīng)當(dāng)表示每多糖聚合物鏈的脫水葡萄糖單體單元的平均數(shù)。

術(shù)語“鼻出血”表示從鼻子滴血或出血(例如流鼻血)。

術(shù)語“彈性的”是指在彎曲、拉伸或壓縮之后能夠彈回或回彈成形狀的物體。

術(shù)語“凍干”表示冷凍-干燥。

術(shù)語“衍生物的非均勻分布”或“衍生物的不均勻分布”是指衍生物(取代基)在多糖聚合物的骨架上的聚集度。

術(shù)語“非交聯(lián)多糖”表示聚陰離子多糖未故意經(jīng)受將促進(jìn)多糖與自身和/或其它分子(例如，透明質(zhì)酸或其衍生物)交聯(lián)的條件，例如熱條件或化學(xué)條件。通常，在本發(fā)明上下文中的“非交聯(lián)多糖”包括具有1wt.%或更少的交聯(lián)聚陰離子多糖的本發(fā)明的彈性泡沫或水凝膠。

在本發(fā)明上下文中提及的術(shù)語“觸變的”是凝膠物質(zhì)在加壓時(shí)變得可流動(dòng)，但是當(dāng)靜止時(shí)回復(fù)至非流動(dòng)或固定形式的能力。例如，本發(fā)明的觸變水凝膠可在壓力下流動(dòng)，但是在釋放壓力之后回復(fù)至其非流動(dòng)凝膠形式。圖5和7提供了呈非流動(dòng)或固定凝膠形式的本發(fā)明的觸變凝膠的非限制性實(shí)例——維持其形狀直至其經(jīng)受力或壓力。

術(shù)語“對(duì)象”是指人或哺乳動(dòng)物。

術(shù)語“約”或“接近”定義為接近本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的，并且在一個(gè)非限制性實(shí)施方式中，該術(shù)語定義為在10%之內(nèi)，優(yōu)選在5%之內(nèi)，更優(yōu)選在1%之內(nèi)，且最優(yōu)選在0.5%之內(nèi)。

當(dāng)在權(quán)利要求書或說明書中連同術(shù)語“包含”使用時(shí)，詞語“一”(“a”或“an”)的使用可表示“一”(“one”)，但是其還與“一或更多”、“至少一”和“一或多于一”的意義一致。

詞語“包含(comprising)”(和任何形式的包含，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(和任何形式的具有，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(和任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(和任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或開放性的，并且不排除額外的、未引用的要素或方法步驟。

本發(fā)明的方法和催化劑可“包含”、“基本由以下組成”、或“由以下組成”：說明書通篇中公開的特定的組分、組成、成分等。關(guān)于過渡短語“基本由……組成”，在一個(gè)非限制性方面，本發(fā)明的彈性泡沫、觸變水凝膠和方法的基本且新穎的特性是其有效促進(jìn)止血、控制鼻出血、和/或提供機(jī)械支撐的能力。

本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下圖、詳述和實(shí)施例中變得顯而易見。然而，應(yīng)當(dāng)理解，該圖、詳述和實(shí)施例雖然表示本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但是僅是通過例示方式給出并且不意欲限制。另外，設(shè)想在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的改變和修改從本詳述中將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見。在另外的方面，來自具體方面的特征可與來自其它方面的特征組合。例如，來自一個(gè)方面的特征可與來自任何其它方面的特征組合。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是彈性泡沫的實(shí)施方式的掃描電子顯微照片。

圖2是彈性泡沫的實(shí)施方式的橫截面部分的照片。

圖3是用水處理之前的剛性開孔泡沫(即，非彈性泡沫)的實(shí)施方式的照片。

圖4a是施加壓力的本發(fā)明的彈性泡沫的實(shí)施方式的照片。

圖4b是釋放壓力之后的圖4a中的彈性泡沫的照片。

圖5描繪了通過將水添加至本發(fā)明的彈性泡沫形成的本發(fā)明的觸變水凝膠的實(shí)施方式的照片。

圖6a描繪了衍生基團(tuán)在衍生的纖維素中的不均勻分布的示意圖。

圖6b描繪了衍生基團(tuán)在纖維素中的非均勻分布的示意圖。

圖7描繪了含有與水混合的羧甲基纖維素的本發(fā)明的觸變凝膠的照片。

圖8描繪了制造本發(fā)明的彈性泡沫的方法的流程圖。

發(fā)明詳述

雖然已知可溶解和/或可生物再吸收的醫(yī)用材料，但是這些材料中的許多種具有上文概述的缺陷。例如，目前的醫(yī)用材料可能不是彈性的、保持其形狀、和/或提供足夠的機(jī)械力以固定軟組織而沒有另外的包扎。許多目前的機(jī)械材料以干燥狀態(tài)提供并要求材料在使用之前進(jìn)行水化，但是，在水化狀態(tài)下，該材料幾乎不提供或不提供機(jī)械強(qiáng)度或彈性，和/或在使用期間進(jìn)行脫水。例如，這些材料中的許多種在插入鼻腔中之后必須用無菌生理鹽水和/或噴鼻劑保持濕潤(rùn)。機(jī)械問題的一個(gè)潛在的原因是這些材料中的許多種通過聚陰離子多糖與自身和/或其它交聯(lián)劑的交聯(lián)制成。交聯(lián)度會(huì)難以控制，并因此可產(chǎn)生具有不一致的物理性質(zhì)的交聯(lián)聚合物結(jié)構(gòu)。此類不一致性可產(chǎn)生在其機(jī)械性質(zhì)方面具有變化的材料，這可導(dǎo)致材料的失效或不佳的性能。

本發(fā)現(xiàn)通過提供具有開孔結(jié)構(gòu)并由聚陰離子多糖組成的彈性泡沫來提供目前可得的材料和/或凝膠的不一致性和缺點(diǎn)的優(yōu)良的解決方案。彈性泡沫與水接觸時(shí)形成觸變水凝膠。彈性泡沫在變形時(shí)回彈，向組織提供結(jié)構(gòu)完整性，在安置之后吸收液體，和/或在與液體接觸時(shí)可提供濕敷料以促進(jìn)止血。

本發(fā)明的這些和其它非限制性方面在以下部分中提供。

彈性泡沫和觸變水凝膠

圖1是由羧甲基纖維素制成的彈性泡沫的實(shí)施方式的掃描電子顯微照片。如圖1中所示，該彈性泡沫具有三維結(jié)構(gòu)，其具有貫穿羧甲基纖維素泡沫結(jié)構(gòu)的互相連接的開口。因此，該彈性泡沫具有三維開孔結(jié)構(gòu)。圖2是該彈性泡沫的截面件的照片。如所示，在圖2中，該泡沫具有海綿樣結(jié)構(gòu)。圖3是用水處理之前的剛性開孔泡沫的實(shí)施方式的照片。如圖3中所示，向泡沫施加力(例如，手指按壓在泡沫上)沒有使該泡沫變形。因此，該開孔泡沫是剛性的并且在用水處理之前幾乎不具有至不具有彈性。圖4a和4b是剛性泡沫(例如，圖3中的泡沫)在用水處理之后以產(chǎn)生本發(fā)明的彈性泡沫的實(shí)施方式的照片。如圖4a中所示，向彈性泡沫的表面施加力(例如，用手指在表面上向下推)在施加的力的方向上移動(dòng)該泡沫的表面(例如，向下)。當(dāng)移除施加的力(例如，抬起手指)時(shí)，該泡沫的表面回復(fù)至其基本上原始狀態(tài)，如圖4b中所示。因此，該彈性泡沫能夠被施壓并且在釋放壓力之后回復(fù)至其原始、或基本上原始的形狀。另外，該彈性泡沫是柔韌且柔性的。例如，該彈性泡沫的兩側(cè)可朝向彼此折疊，而沒有折斷或撕裂泡沫表面。該彈性泡沫還可經(jīng)擠壓，和/或裁剪成所需尺寸。此類機(jī)械性質(zhì)允許彈性泡沫按所需與體腔或傷口的輪廓相合，分隔組織并保持組織分開，分隔組織并保持組織遠(yuǎn)離骨，提供機(jī)械和/或化學(xué)止血，控制鼻出血，防止粘附，使出血、腫脹和水腫最小化，或其任何組合。在與水性組合物(例如，水、生理鹽水或生物流體)接觸后，該泡沫變成觸變水凝膠。圖5描繪了通過將水添加至該泡沫形成的本發(fā)明的觸變水凝膠的實(shí)施方式的照片。該觸變水凝膠和/或泡沫可保持在原位持續(xù)一段時(shí)間，例如，2天、3天、7天、10天或更久，或直至通過用水溶液溶解或溶解在生物流體中來移除。該觸變水凝膠和泡沫經(jīng)時(shí)緩慢溶解在水性組合物中。該觸變水凝膠和/或泡沫在水中的溶解速率可通過提供至該泡沫和/或觸變水凝膠的水性組合物的量來控制。不希望受理論約束，據(jù)信暴露于過量的水(例如，吸收大于60wt.%的水)將引起泡沫發(fā)展成為水凝膠，并隨著水?dāng)U散進(jìn)入水凝膠進(jìn)一步出現(xiàn)濃度梯度(即，在聚陰離子多糖凝膠和水界面處高水含量和低聚陰離子多糖含量，其隨后增加至水凝膠團(tuán)塊中心之內(nèi)的高聚陰離子多糖含量和低水含量觸變凝膠)。由于跨越水和低聚陰離子多糖界面的滲透梯度的存在，水將繼續(xù)擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠團(tuán)塊。當(dāng)聚陰離子多糖濃度到達(dá)約3wt.%(即，隨著泡沫或凝膠吸收更多的水，多糖的重量百分比繼續(xù)減小)時(shí)，該水凝膠將失去其觸變性質(zhì)并變成粘性聚陰離子多糖水溶液。隨著更多的水?dāng)U散進(jìn)入水凝膠團(tuán)塊，該粘性水溶液將隨后繼續(xù)變得更稀。采取該方式，該觸變聚陰離子多糖凝膠團(tuán)塊經(jīng)歷從凝膠團(tuán)塊和水之間的界面向內(nèi)溶解。凝膠團(tuán)塊的流變學(xué)將從其中心處的完全觸變至該團(tuán)塊周邊處的非觸變粘性聚陰離子多糖溶液變化。在這些極端情況之間，將是膨脹的觸變水凝膠和移動(dòng)的轉(zhuǎn)化區(qū)域，其中當(dāng)聚陰離子多糖濃度為3wt.%或更低時(shí)，觸變性被破壞。

衍生的聚陰離子多糖

衍生的聚陰離子多糖(例如，酯)可通過多糖與衍生化合物的反應(yīng)來形成。衍生化合物的實(shí)例包括鹵代酸(haloacid)、烷基鹵和烷基化氧等。衍生的聚陰離子多糖的非限制性實(shí)例是羧甲基纖維素。在本發(fā)明的一個(gè)方面，可獲得具有特定量的重復(fù)單元(例如，200-300個(gè)重復(fù)單元)的聚陰離子多糖。該聚陰離子多糖可具有在約50至約400、或約100至約300千道爾頓范圍內(nèi)的分子量。該多糖可為具有眾多脫水葡萄糖單體單元的β-1,4-連接的聚合物。適合用于本發(fā)明的多糖可通常具有以下結(jié)構(gòu)：

(i)

其中n是聚合度。

該多糖可具有均勻的每單位長(zhǎng)度聚合物的分子量。另外，適合用于本發(fā)明的多糖可呈片材或纖維的形式。在優(yōu)選的方面，該多糖呈粘膠人造纖維的形式。

衍生的聚陰離子多糖(例如，衍生纖維素)可通過使用本領(lǐng)域已知的方法，在?；瘎┑拇嬖谙率咕坳庪x子多糖與堿接觸來制備。(參見，例如美國(guó)專利號(hào)4,410,694)。聚陰離子多糖的衍生化的一般反應(yīng)的非限制性實(shí)例如下：

r-oh+naoh→r-ona+h2o(1)

r-ona+clch2coona→r-o-ch2-coona+nacl+h2o(2)

其中r是具有結(jié)構(gòu)(i)的聚陰離子多糖。

酰化劑(例如，氯乙酸)與聚陰離子多糖在一接觸溫度和接觸時(shí)間下的接觸足以提供具有希望的取代度的衍生的聚陰離子多糖(例如，羧甲基纖維素)。衍生化的量可由聚陰離子多糖的平均分子量，陰離子基團(tuán)數(shù)的知識(shí)和酰化劑量的知識(shí)以化學(xué)計(jì)量方式確定。用于制備本發(fā)明的彈性泡沫的所得衍生的聚陰離子多糖具有小于約0.6、0.2至0.55、或0.3至0.45的取代度。在一些實(shí)施方式中，該衍生的聚陰離子多糖是可溶解的多糖，例如，食糖。此種衍生的聚陰離子多糖可能不依賴于發(fā)生溶解的取代度。制備衍生纖維素的非限制性實(shí)例包括在反應(yīng)容器中連續(xù)不斷地循環(huán)均勻的堿性液體通過粘膠人造纖維。該均勻的堿性液體包括有效量的酯化劑及其鹽(例如，氯乙酸和氯乙酸鈉)、均勻的堿性反應(yīng)物(例如，氫氧化鈉)、醇(例如，乙醇)和水。在例如60至70°c的溫度下循環(huán)均勻的堿性液體通過粘膠人造纖維持續(xù)足夠時(shí)間將人造絲纖維轉(zhuǎn)化成羧甲基纖維素纖維。該羧甲基纖維素纖維可經(jīng)洗滌并在部分真空下除去醇以產(chǎn)生基本上純的羧甲基纖維素纖維。在本發(fā)明的一個(gè)方面，該羧甲基纖維素纖維可經(jīng)物理加工(例如，編織)以易于操作?？蛇M(jìn)行類似的過程以衍生多糖以產(chǎn)生羧甲基直鏈淀粉、6-硫酸軟骨素、4-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、藻酸鹽,肝素、或硫酸肝素、或其任何組合。

聚陰離子多糖的衍生化可導(dǎo)致衍生基團(tuán)的非均勻分布。不希望受理論約束，據(jù)信當(dāng)非均勻取代的衍生的聚陰離子多糖與另一流體共混時(shí)，所得流體將具有非均勻的性質(zhì)、非牛頓流動(dòng)性、和/或觸變性質(zhì)。圖6a和6b是描繪羧甲基纖維素的均勻和非均勻結(jié)構(gòu)的示意圖。在圖6a中，纖維素600包括纖維素分子100的層和羧甲基102。如所示，纖維素分子100的層被纖維素中不均勻分布的羧甲基102分開。該羧甲基的不均勻分布允許流體(例如，水)在纖維素分子的層之間流動(dòng)，這使纖維素水化。使纖維素水化減小了纖維素層之間的氫鍵，并促進(jìn)纖維素溶解入流體。換種方式說，具有不均勻分布的羧甲基的羧甲基纖維素將容易溶解在水中。如圖6b中所示，部分104中的纖維素分子100的層被不均勻分布的羧甲基102分開，而部分106中的纖維素分子的層不被分開和/或不含羧甲基。不希望受理論約束，據(jù)信纖維素的非衍生部分通過分子間相互作用結(jié)合在一起，因此該部分的纖維素不那么易于水化。因此，該部分的羧甲基纖維素不可溶或部分不可溶于水。因?yàn)槔w維素的衍生部分更易于水化，所以該部分的羧甲基纖維素可部分可溶或可溶于水。歸因于羧甲基纖維素的非衍生部分的不可溶性和羧甲基纖維素的衍生部分的可溶性質(zhì)，該羧甲基纖維素用足量流體(例如，60wt.%或更多的水或生物流體)處理時(shí)，形成具有非均勻的、非牛頓流動(dòng)性和觸變性質(zhì)的凝膠。

c.彈性泡沫和觸變水凝膠的制備

上文部分b中描述的衍生的聚陰離子多糖(例如，羧甲基纖維素纖維)可溶解于水中以產(chǎn)生具有約3至15wt.%、4至9wt.%、或5至8wt.%的衍生的聚陰離子多糖、剩余是水的凝膠。任何類型的水(例如，去離子水、過濾水或飲用水)均可與該聚陰離子多糖混合。本發(fā)明凝膠的非限制性實(shí)例是羧甲基纖維素水凝膠。在本發(fā)明的一些方面，產(chǎn)生的凝膠是觸變水凝膠。圖7描繪了通過將水添加至本發(fā)明的羧甲基纖維素形成的觸變凝膠的照片。該凝膠和/或觸變水凝膠可經(jīng)儲(chǔ)存、包裝用于銷售、滅菌，或進(jìn)一步加工成為本發(fā)明的彈性泡沫。

本發(fā)明的彈性泡沫可由前述衍生的聚陰離子多糖凝膠和/或聚陰離子多糖觸變水凝膠通過使它們經(jīng)受冷凍、干燥和水化處理制成。在非限制性實(shí)例中，可將由羧甲基纖維素和水組成的凝膠置于具有經(jīng)選擇的形狀和尺寸的模具(例如，形狀像鼻腔的仿形的模具)中。該模具可經(jīng)受小于水的凍結(jié)溫度的溫度，例如小于0°c。在達(dá)到0°c之后，可進(jìn)一步經(jīng)時(shí)降低溫度。例如，將溫度降低幾度，隨后在較低溫度下維持一段時(shí)間，并隨后再次降低直至達(dá)到最低所需溫度，例如0°c至-5°c的溫度，其中將樣品保持一段時(shí)間(例如，1分鐘至30分鐘)。冷凍的凝膠可經(jīng)受干燥步驟以產(chǎn)生干燥剛性泡沫。該干燥剛性泡沫由約90wt.%或更多的衍生的聚陰離子多糖組成，剩余是水。在本發(fā)明的一個(gè)方面，冷凍的凝膠在真空下和0°c的溫度下經(jīng)受干燥。例如，可將冷凍的凝膠置于0.005torr至約0.2torr的真空、-40°c下并經(jīng)一段時(shí)間將溫度升至室溫。在本發(fā)明的一些方面，冷凍和干燥可作為一個(gè)過程，例如，作為凍干過程來進(jìn)行。不希望受理論約束，據(jù)信冷凍觸變水凝膠將水凝膠中的水轉(zhuǎn)化成冰，并且當(dāng)在減壓和0°c以下的溫度下干燥時(shí)，冰從凝膠中升華。冰的升華保存和/或打開凝膠的三維結(jié)構(gòu)成為具有開孔結(jié)構(gòu)的干燥的剛性泡沫結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的另一方面，用95至100wt.%乙醇在-5°c至25°c、或-5°c至15°c的溫度下處理干燥和/或冷凍的凝膠，直至基本上所有的水都從該冷凍和/或干燥泡沫中除去。

所得干燥的剛性多孔泡沫可通過將該干燥的剛性泡沫暴露于水(例如，水蒸氣)至少30小時(shí)來使得其為彈性。將該干燥的剛性泡沫暴露于水蒸氣允許水緩慢吸收通過泡沫主體，這提供貫穿泡沫的均勻的彈性。作為非限制性實(shí)例，該泡沫可暴露于約40至100%、或50至80%的相對(duì)濕度下的空氣約30至48小時(shí)。該彈性泡沫可吸收高達(dá)60wt.%、或20至60wt.%、25至50wt.%、或30至40wt.%的水，剩余是衍生的聚陰離子多糖。例如，該彈性泡沫可由80wt.%的衍生的聚陰離子多糖和20wt.%的水、75wt.%衍生的聚陰離子多糖和25wt.%的水、或60wt.%衍生的聚陰離子多糖和40wt.%的水組成。該彈性泡沫可在使泡沫暴露于水之前或之后滅菌。例如，在使干燥的剛性泡沫暴露于水蒸氣以使其為彈性之前，可將該泡沫在氧化乙烯條件下滅菌。

可使該彈性泡沫與水性組合物(例如，水、血液、生理鹽水、鼻涕和傷口滲出液)接觸以形成觸變水凝膠。例如，可處理該彈性泡沫經(jīng)一段時(shí)間，例如，2、3或10天接觸水。不希望受理論約束，據(jù)信水經(jīng)由開孔滲透纖維素結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致泡沫失去其剛性并形成觸變水凝膠。例如，通過改變與彈性泡沫接觸的流體(例如，生理鹽水)的量，可改變觸變水凝膠形成的速率?？蓪⒃撚|變水凝膠作為包扎物或濕敷料施加至傷口或組織。

d.彈性泡沫的用途

該彈性泡沫可用于手術(shù)操作、鼻出血處理、傷口處理、或其任何組合。通常，有效處理所需的時(shí)間段可根據(jù)手術(shù)類型、出血、所涉組織的類型、和/或所涉損傷而變。該彈性泡沫可按所需與體腔或傷口的輪廓相合，并提供機(jī)械/化學(xué)止血、控制鼻出血、提供機(jī)械彈性、防止粘附和最小化腫脹和水腫。通常，若該彈性泡沫用于分隔組織，則該組織應(yīng)當(dāng)保持分隔持續(xù)至少48小時(shí)，并優(yōu)選持續(xù)至少2至7天的時(shí)間。當(dāng)該彈性泡沫與水性組合物(例如，血液、生理鹽水、鼻涕和傷口滲出液)接觸時(shí)，其將形成觸變水凝膠。例如，通過改變與彈性泡沫接觸的流體(例如，生理鹽水)的量，可改變觸變水凝膠形成的速率。本發(fā)明的彈性泡沫組合物尤其可用于防止鼻和鼻竇手術(shù)之后組織之間的粘附，和可用于治療鼻出血。本發(fā)明的彈性泡沫組合物還可用于其它類型的手術(shù)或傷口處理。根據(jù)彈性泡沫組合物用于的特定的手術(shù)或傷口處理，可以適于優(yōu)化其用途的任何所需尺寸和形狀來提供該彈性泡沫組合物。

本發(fā)明的彈性泡沫可進(jìn)一步用于藥物遞送。例如，含有水溶性或部分水溶性聚陰離子多糖的彈性泡沫組合物可用于緩釋藥物遞送。待遞送的藥物可分散在該組合物內(nèi)，或可與彈性泡沫共價(jià)鍵合；并且可隨后在需要遞送的地點(diǎn)處植入該彈性泡沫。在本發(fā)明的一些方面，可將該觸變水凝膠施加至鼻腔以控制鼻出血、出血、和/或提供濕敷料。

實(shí)施例

將通過具體實(shí)施例的方式進(jìn)行更詳細(xì)地描述本發(fā)明。提供以下實(shí)施例僅用于例示目的，并且不意欲以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易意識(shí)到可改變或修改的各種非關(guān)鍵參數(shù)以得到基本相同的結(jié)果。

實(shí)施例1

(彈性泡沫和觸變水凝膠的制備)

可如圖8中所示的流程圖中概述般制備彈性泡沫。在步驟800中，將人造絲轉(zhuǎn)化成羧甲基纖維素編織物。將該羧甲基纖維素編織物溶解在水中以形成具有約7wt.%的羧甲基纖維素，剩余是水的凝膠(步驟802)。將該凝膠注入具有用作鼻支架的形狀和尺寸的模具中(步驟804)。使該模具經(jīng)受冷凍干燥條件(步驟806)以形成如圖3中描繪的剛性泡沫。使步驟806中的剛性泡沫經(jīng)受水蒸氣以形成圖4a和4b中描繪的彈性泡沫(步驟808)。