相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求2014年9月23日提交的第62/053,990號美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，所述申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

本發(fā)明提供合成的犀牛角類似物和其合成方法?？梢詫⒕哂兴幬镒饔玫幕衔锊⑷氲剿鲱愃莆镏?。還可以將遺傳指紋并入到所述類似物中。所述類似物可以被調(diào)配成組合物。

背景技術(shù)：

存在五個犀?，F(xiàn)存物種，三個在亞洲并且兩個在非洲。因為接二連三的偷獵和棲息地破壞，所以大部分剩余犀牛屬于兩個非洲物種中的一個：白犀(白)或黑犀(黑)?，F(xiàn)在，甚至連那些物種也受到了威脅。威脅來自東亞和東南亞重新興起的對犀牛角的需求。雖然犀牛角出于各種原因一直受到許多文明的推崇，但是其當(dāng)前的復(fù)蘇部分地歸因于它過去在亞洲傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)(traditionalasianmedicine；tam)中的用途。tam和其變形的完整說明超出了本發(fā)明的范圍；然而，在西方，犀牛角的假定藥物指示包括緩解發(fā)熱、減輕疼痛、對抗感染、預(yù)防或消除宿醉、治愈癌癥以及提高性功能。

正在研發(fā)緩解犀牛偷獵危機(jī)的新技術(shù)。令人遺憾的是，這些技術(shù)很多都有固有缺點。舉例來說，可以用來巡邏犀牛范圍的自主無人機(jī)可能被偷獵者盜用來獵捕犀牛。這可能通過計算機(jī)黑客入侵合法無人機(jī)、賄賂合法無人機(jī)操作員(所謂的“卡其領(lǐng)犯罪(khakicollarcrime)”)或使用非法無人機(jī)而發(fā)生。具有固有缺點的另一種技術(shù)是犀牛的遺傳指紋識別。dna圖譜分析系統(tǒng)確實可以幫助執(zhí)法者解決野生動物罪案。但同時，這種系統(tǒng)也會被消費者用來鑒別假冒的角(例如，水牛角)，從而給黑市施加了更大的壓力，交付真正的犀牛角。最后，文獻(xiàn)(中國專利cn100407907c)中披露了一種自動刮掉所飼養(yǎng)犀牛的角的設(shè)備。撇開道德問題不談，也不能大規(guī)模養(yǎng)殖犀牛來滿足對犀牛角的不斷增長的需求。也就是說，收成受到現(xiàn)存犀牛數(shù)量、出生率、死亡率以及每只動物的角的生長速率的限制。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供以合成方式產(chǎn)生的犀牛角類似物。所披露的類似物和方法具有若干優(yōu)點。舉例來說，所披露的類似物與真正的角幾乎不可區(qū)分，使得類似物成為了真角的可接受的替代物。此外，所披露的類似物可以比犀牛角純(例如，含有更少的污染物)。在某些情況下，所披露的類似物會更有效，可能使得它們比天然犀牛角更可取。所披露方法的一個具體優(yōu)點是它們能成規(guī)模。也就是說，它們使得響應(yīng)于需求變化來調(diào)整生產(chǎn)變得相對較為容易。就時間、安全性、土地以及供應(yīng)來說，所披露方法還使得資源不那么密集。另一個優(yōu)點是所披露的類似物和其附帶的方法都不是兩用的，意指它們不會被誤用于促進(jìn)針對野生動物的犯罪。

附圖說明

圖1描繪β-折疊的化學(xué)圖。

圖2是說明如圖1中所示的β-折疊可以如何改變構(gòu)形以捕獲多個化學(xué)添加劑的示意圖。

圖3是根據(jù)本文所披露的合成方法產(chǎn)生的犀牛角類似物的ftir譜圖。

圖4含有若干動物的角的ftir光譜，用于參考目的。

圖5是一張表格，給出了seqidno、dna序列(從5'端寫到3'端，其中引物區(qū)大寫)、dna序列內(nèi)的假定等位基因(在二核苷酸重復(fù)序列中)以及先前針對已知dna圖譜分析系統(tǒng)的每個基因座所觀察到的等位基因。

圖6是一張表格，列舉了白犀牛中所存在的硬角蛋白的氨基酸序列。

具體實施方式

存在五個犀?，F(xiàn)存物種，三個在亞洲并且兩個在非洲。因為接二連三的偷獵和棲息地破壞，所以大部分剩余犀牛屬于兩個非洲物種中的一個：白犀(白)或黑犀(黑)?，F(xiàn)在，甚至連那些物種也受到了威脅。

正在研發(fā)緩解犀牛偷獵危機(jī)的新技術(shù)。令人遺憾的是，這些技術(shù)很多都有固有缺點。舉例來說，可以用來巡邏犀牛范圍的自主無人機(jī)可能被偷獵者盜用來獵捕犀牛。具有固有缺點的另一種技術(shù)是犀牛的遺傳指紋識別。dna圖譜分析系統(tǒng)確實可以幫助執(zhí)法者解決野生動物罪案。但同時，這種系統(tǒng)也會被消費者用來鑒別假冒的角(例如，水牛角)，從而給黑市施加了更大的壓力，交付真正的犀牛角。最后，文獻(xiàn)(中國專利cn100407907c)中披露了一種自動刮掉所飼養(yǎng)犀牛的角的設(shè)備。撇開道德問題不談，也不能大規(guī)模養(yǎng)殖犀牛來滿足對犀牛角的不斷增長的需求。

本發(fā)明提供以合成方式產(chǎn)生的犀牛角類似物。所披露的類似物和方法具有若干優(yōu)點。舉例來說，所披露的類似物與真正的角幾乎不可區(qū)分，使得類似物成為了真角的可接受的替代物。此外，在某些情況下，所披露的類似物會更有效，可能使得它們比犀牛角更可取。所披露方法的一個具體優(yōu)點是它們能成規(guī)模。也就是說，它們使得響應(yīng)于需求變化來調(diào)整生產(chǎn)變得相對較為容易。就時間、安全性、土地以及供應(yīng)來說，所披露方法還使得資源不那么密集。另一個優(yōu)點是所披露的類似物和其附帶的方法都不是兩用的，意指它們不會被誤用于促進(jìn)針對野生動物的犯罪。必要時，可以把dna水印并入到所披露的類似物中，以便減輕不同意上述聲明的人的憂慮。

犀牛角主要包括角蛋白基質(zhì)中的鈣和黑色素。角蛋白基質(zhì)由表皮細(xì)胞經(jīng)歷角質(zhì)化并且以類似于人發(fā)和指甲的生長的方式死亡而產(chǎn)生。關(guān)于犀牛角的這些事實掩飾了合成與其類似的物質(zhì)的復(fù)雜性。復(fù)雜性是在制造任何體外產(chǎn)生的物理上硬的生物物質(zhì)時所固有的，這是因為在需要高度還原環(huán)境的蛋白質(zhì)分泌方面缺乏科學(xué)進(jìn)展。

犀牛角類似物的實施例包括呈纖維或小折疊結(jié)構(gòu)的角蛋白基底、真正的犀牛角中所存在的蛋白質(zhì)和氨基酸以及與真正的犀牛角具有類似的物理性質(zhì)(例如，硬度、密度、顏色、脆性、拉伸強(qiáng)度和光學(xué)表示)的所得物質(zhì)。在一些實施例中，角蛋白基底可以包括α-螺旋。

作為一個實例，北白犀牛角的天然組成包括2％精氨酸；5％賴氨酸；9％膽固醇；3％?；撬?；0.2％-1％己糖胺(果糖胺和葡糖胺)；以及0.2％鞘氨醇，在含有鈣和黑色素的角蛋白基質(zhì)內(nèi)。根據(jù)野生犀牛的飲食，以上百分比的偏差可以高達(dá)±20％。因此，在特定實施例中并且尤其適用于北白犀，真正的犀牛角可以包括：1.6％-2.4％精氨酸；4-6％賴氨酸；7.2-10.8％膽固醇；2.75-3.25％?；撬?；0％-1.25％己糖胺(果糖胺和葡糖胺)；以及0.1％-0.3％鞘氨醇。

犀牛角還可以包括以下總無機(jī)物含量：66-70％硫、15-19％鉀、5-9％鈣、0-3％鐵、0.2-0.4％鈦以及0-4％鋅。因此，無機(jī)物含量可以包括66-70％硫；15-19％鉀；5-9％鈣；0-3％鐵；0.2-0.4％鈦；以及0-4％鋅。

犀牛角的物理性質(zhì)可以包括肖氏a硬度92-96、肖氏d硬度68-72以及密度1.122-2.222g/cm³。

如本文所述的類似物包括以合成方式產(chǎn)生的物理上類似于天然犀牛角的物質(zhì)。物理上類似意指以合成方式產(chǎn)生的物質(zhì)匹配天然犀牛角的測量特征。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員對特定特征和所采用的測量技術(shù)的了解，匹配不必是相同的，但必須是在測量誤差或可接受的偏差內(nèi)?？梢詼y量的特征包括類似物的物理特征(例如，硬度、密度、表面形態(tài)、顏色、質(zhì)地、分解率、脆性、拉伸強(qiáng)度以及光學(xué)表示)和類似物的化學(xué)特征(例如，有機(jī)組分的存在情況和百分比、無機(jī)組分的存在情況和百分比)。

在特定實施例中，關(guān)于任何指定特征測量，由合成類似物和天然犀牛角產(chǎn)生的測量結(jié)果將不會相差超過1％、超過5％、超過10％、超過15％或超過20％。

在特定實施例中，類似物將匹配天然犀牛角的至少一個、兩個、三個、四個或五個物理特征和天然犀牛角的至少一個、兩個、三個、四個或五個化學(xué)特征。舉例來說，在特定實施例中，類似物將匹配硬度和密度特征并且將匹配氨基酸存在情況和百分比特征。在特定實施例中，類似物將匹配硬度和密度特征并且將匹配無機(jī)組分存在情況和百分比特征。在特定實施例中，類似物將匹配硬度和密度特征并且將匹配氨基酸存在情況和百分比特征以及無機(jī)組分存在情況和百分比特征。

雖然根據(jù)目視檢查或特定物理特征，特定類似物類似于天然犀牛角，但是可以提供呈粉末形式的其他類似物。以粉末形式提供的類似物一般將通過測量有機(jī)組分和無機(jī)組分的存在情況和百分比而不是例如硬度和密度等物理特征來評估。然而，在特定實施例中，可以包括例如粉末顏色等物理特征作為測量項目。粉末包括本文所述的類似物的粒子：(i)通過固體類似物的研磨、壓碎或崩解產(chǎn)生；和/或(ii)在固體類似物形式形成之前。

可以使用分析方法測量各種特征，所述分析方法例如物理性質(zhì)測試、傅里葉變換紅外(ftir)光譜分析、x射線熒光(xrf)、短串聯(lián)重復(fù)(str)基因分型以及物理性質(zhì)分析。

在一些實施例中，為了重現(xiàn)人們所相信的在食用犀牛角時所產(chǎn)生的藥物作用，可以在犀牛角類似物中包括額外添加劑。這類添加劑的存在不會破壞如上文關(guān)于類似物所述的先前“匹配”。這類額外添加劑包括咖啡因、阿司匹靈(aspirin)、醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、西地那非(sildenafil)、他達(dá)拉非(tadalafil)、其組合等。

在一些實施例中，為了模擬真正的角的其它特征，可以在犀牛角類似物中包括額外添加劑。這類額外添加劑包括色氨酸、組氨酸、天冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙醇胺、硫代乳酸、黑色素、纖維角蛋白、遺傳物質(zhì)(dna或rna)、微量元素、微量元素的同位素、犀牛細(xì)胞、其組合等。

在制造類似物時采用的特定添加劑以及其相對百分比可以隨實施例而變，并且一般需要實驗進(jìn)行優(yōu)化。本文任何內(nèi)容都不打算限制在類似物中包括添加劑的點。

在包括遺傳物質(zhì)的實施例中，推薦一組已知可在犀牛中擴(kuò)增的法醫(yī)基因座。這樣的一組在文獻(xiàn)(哈珀(harper)等人“從犀牛角中提取細(xì)胞核dna并且表征白(白犀)和黑(黑犀)犀牛的dna圖譜分析系統(tǒng)(extractionofnucleardnafromrhinoceroshornandcharacterizationofdnaprofilingsystemsforwhite(ceratotheriumsimum)andblack(dicerosbicornis)rhinoceros),”國際法醫(yī)學(xué)：遺傳學(xué)(forensicsci.int.-gen.)2013；7:428-433)中有所描述。其包括22個str基因座和2個性別基因座。表面上，這組被用于產(chǎn)生在比勒陀利亞大學(xué)的犀牛dna索引系統(tǒng)(universityofpretoria'srhinodnaindexsystem；rhodis)中所發(fā)現(xiàn)的dna圖譜。這組的某些方面詳細(xì)顯示于圖5中。

看圖5的510列，示出了seqidno:1-22，表示上述那組22個str基因座的例示性dna序列。seqidno:23和seqidno:24表示性別基因座的例示性dna序列。例示性dna序列本身就包含在列520中。seqidno:1-23來自由博德研究所(broadinstitute)(cersimsim1.0)產(chǎn)生的白犀牛基因組的2012年5月組裝。seqidno:24來自基因庫(登錄號dq520645)。適當(dāng)時，列530含有列520中的例示性dna序列所需的等位基因。最后一列540含有在367種白犀牛樣品所觀察到等位基因和在圓括號中的其相應(yīng)的頻率。

現(xiàn)在參看圖5的seqidno:6，舉例來說，看到了在列530中，例示性dna序列的等位基因判讀(allelecall)是6.1。這意味著，相對于基因庫參考序列來說，所述序列可能具有6個二核苷酸重復(fù)序列(12bp)加1個不完全重復(fù)序列(1bp)。這里，基元含有ca重復(fù)序列并且為了清楚起見加下劃線。相比之下，在白犀牛中通常所觀察到的唯一等位基因是10，如在列540中所發(fā)現(xiàn)。如果序列具有列530中的等位基因但不具有列540中的匹配值，那么差異可能歸因于自然變異或不同等位基因判讀方法的影響。無論如何，圖5中所呈現(xiàn)的信息應(yīng)該足夠本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員偽造dna圖譜。

在包括遺傳物質(zhì)的一個實施例中，通過亞磷酰胺固相合成以及相關(guān)引物制成seqidno:1-24。接下來，通過聚合酶鏈反應(yīng)(pcr)擴(kuò)增這些合成序列。然后稀釋pcr產(chǎn)物以便包含在最終的犀牛角類似物中。類似物的dna圖譜中所有str基因座將是純合的并且因為存在兩種性別基因座(即，seqidno:23和seqidno:24)，所以將把它描述為雄性的。在另一個實施例中，不包括seqidno:24，并且類似物將被描述為雌性的。

在包括遺傳物質(zhì)的更高等的實施例中，可以使用seqidno:1-22中的每個序列作為模板制造一個可能更改的序列(純合基因座)或兩個不同序列(雜合基因座)以便輸入到pcr中。可以通過插入或缺失單核苷酸或二核苷酸重復(fù)序列來更改模板，在其基元內(nèi)產(chǎn)生新等位基因。在更改模板時使用如列540中所發(fā)現(xiàn)的已知等位基因清單作為引導(dǎo)是可取的。在甚至更高等的實施例中，可以使用計算機(jī)程序或設(shè)備在假定哈迪-溫伯格平衡(hardy-weinbergequilibrium)下在所有str基因座隨機(jī)產(chǎn)生基因型。按此方式，合成角的每輪制造將具有獨特的dna圖譜，從而使其看起來像是來自不同犀牛的不同輪次。

其它包括遺傳物質(zhì)的實施例可以基于上述dna圖譜分析系統(tǒng)，但是等位基因頻率從黑犀牛收集。另外其它實施例可以基于完全不同的dna圖譜分析系統(tǒng)。任何采用定位于粒線體或細(xì)胞核dna上的基因座并且具有str、單核苷酸多態(tài)性(snp)、其它形式的遺傳變異或其組合的dna圖譜分析系統(tǒng)都能夠進(jìn)行偽造。

在dna圖譜分析系統(tǒng)不含公開引物的情況下，仍然可以產(chǎn)生假dna圖譜。在這類實施例中，可以給引物測序并且使用所述引物尋找cersimsim1.0中的例示性dna序列?；蛘?，如果犀牛細(xì)胞可用，那么可以通過pcr使用未公開引物或通過全基因組擴(kuò)增(wholegenomeamplification；wga)擴(kuò)增其dna，然后將其包括在最終類似物中。

在特定實施例中，可以將粉末狀類似物調(diào)配成組合物，并且在特定實施例中，可以將粉末狀類似物與添加劑一起調(diào)配成組合物。既定向活的動物個體(例如，人類)投與的組合物可以包括至少一種藥學(xué)上可接受的載劑。藥學(xué)上可接受的載劑包括不產(chǎn)生顯著不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)或其它勝過投藥益處的不當(dāng)反應(yīng)的載劑。例示性藥學(xué)上可接受的載劑和相關(guān)調(diào)配物披露于特洛伊d.b.(troy,d.b.)和貝林格p.(beringer,p.)(編)雷明頓：醫(yī)藥科學(xué)和實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy),利平科特(lippincott)；費城(philadelphia),2006.第21版中。制備組合物時需滿足如相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的無菌性、產(chǎn)熱原性和/或一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。

例示性常用藥學(xué)上可接受的載劑包括任何和所有吸收延遲劑、抗氧化劑、粘合劑、緩沖劑、膨脹劑、螯合劑、共溶劑、包衣、著色劑、崩解劑、分散介質(zhì)、乳化劑、填充劑、調(diào)味劑、凝膠、等張劑、潤滑劑、芳香劑、防腐劑、釋放劑、鹽、溶劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、表面活性劑、潤濕劑等。

在特定實施例中，局部組合物包括類似物和皮膚學(xué)基礎(chǔ)，如石油膏；石蠟；合成甘油酯、單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯、蠟、膨潤土、卡波姆(carbomer)、植物油、動物脂肪、羊毛脂、羊毛脂醇、脫水山梨糖醇酯、脂肪醇、硫酸化脂肪醇、聚山梨醇酯和/或聚乙二醇(peg)。局部組合物可以被調(diào)配成乳膏、洗劑、藥膏、軟膏、凝膠、粉劑、糊劑、噴霧劑、噴霧、氣霧劑等。

關(guān)于包括親水性和疏水性試劑的皮膚學(xué)堿基，可以使用乳化劑。例示性陰離子乳化劑包括硬脂酸鈉、硬脂酸鋁和十二烷基硫酸鈉。例示性陽離子乳化劑包括十六烷基三甲基溴化銨、苯扎溴銨(benzalkoniumbromide)和十六烷基氯化吡啶。例示性兩性離子乳化劑包括磷脂酰膽堿和甜菜堿單水合物。例示性非離子乳化劑包括peg-30硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯和單異硬脂酸甘油酯。

例示性膠凝劑包括合成聚丙烯酸(卡波姆)、半合成纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素鈉)和黃原膠。例示性防腐劑包括烷基-4-羥基苯甲酸酯、山梨酸和苯甲酸。例示性抗氧化劑包括α-生育酚、沒食子酸乙酯和沒食子酸丙酯。例示性緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖劑、丁二酸鹽緩沖劑和酒石酸鹽緩沖劑。例示性增溶劑包括聚山梨醇酯、羥丙基-β-環(huán)糊精和中鏈三酸甘油酯。

關(guān)于攝取，組合物可以呈按常規(guī)方式調(diào)配的片劑、丸劑、口含片、噴霧劑、液體以及膠囊形式?？蓴z取組合物可以使用藥物領(lǐng)域所知的常規(guī)方法和材料制備。舉例來說，第5,215,754號和第4,374,082號美國專利涉及可吞咽組合物的制備方法。第6,495,177號美國專利涉及口感改良的可咀嚼補(bǔ)充劑的制備方法。第5,965,162號美國專利涉及用于制備在口中快速崩解的可食用單元的組合物和方法。

可攝取組合物的形狀可以不含銳利邊緣，并且含有光滑的、均勻的并且基本上無氣泡的外涂層。可攝取組合物的包衣可以源自聚合物膜。這種膜包衣降低了組合物與口腔內(nèi)表面的粘附性并且可以幫助掩蔽可能不良的味道。包衣還可以保護(hù)組合物免于空氣降解。例示性聚合物膜包括乙烯基聚合物、纖維素材料、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、天然樹膠和樹脂，如玉米蛋白、明膠、蟲膠和阿拉伯樹膠?？蓴z取組合物中所用的其它常見賦形劑包括蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、來卡生(lycasin)、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、甘露糖醇、異麥芽糖、右旋糖、聚葡萄糖、糊精、可壓縮纖維素、可壓縮蜂蜜、可壓縮糖蜜、翻糖(fondant)或樹膠、植物油、動物油、烷基聚硅氧烷、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝淀粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸以及著色劑。

關(guān)于通過吸入(例如，經(jīng)鼻或經(jīng)肺)投藥，可以將組合物調(diào)配成用于加壓包裝或霧化器的氣霧型噴霧劑，且使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。

填充劑和賦形劑可購自公司，如奧德里奇化學(xué)公司(aldrichchemicalco.)、fmc公司、拜耳(bayer)、巴斯夫(basf)、阿列克斯弗雷斯(alexifres)、威特科(witco)、馬林克羅特(mallinckrodt)、羅地亞(rhodia)、isp以及其它公司。

組合物中類似物的量和濃度可以基于相關(guān)因素來選擇，如類似物于載劑中的溶解度、類似物的效能和活性以及組合物的投與方式。按總組合物的重量計，組合物一般將包括0.0001到99重量％的類似物。

包括安全且有效的量的類似物并且任選地含有添加劑的本發(fā)明組合物可以包裝到各種容器中。在特定實施例中，組合物包裝在2015年6月10日提交的第29/529,808號美國設(shè)計專利申請中所描述和要求的容器內(nèi)。

實例1.使1份從羊毛獲得的ph為5-5.5且分子量為3,500-4,500道爾頓的已水解角蛋白與3份氫氧化鈣在40-50℃下在氮氣氛圍下反應(yīng)12-48小時(塞亞加拉杰(thyagarajan)“家禽廢物利用范圍(scopeofpoultrywasteutilization).”iosr-javs.2013；第6期,第5卷:29-35)。這么做是為了阻止因為與空氣反應(yīng)而過早形成二硫鍵。在反應(yīng)過程中，產(chǎn)生氨氣副產(chǎn)物并且氨氣逸出。應(yīng)注意，可以使用源自遺傳修飾酵母的角蛋白代替從羊毛獲得的已水解角蛋白。

然后從氮氣氛圍中移走所得漿料，其含有富含如圖1中所示的β-折疊100的聚合角蛋白。隨后在干燥烘箱中在70-90℃下干燥漿料，直到如通過卡爾費休滴定儀(karlfischertitrator)所測量，水分含量低于1％。在本實施例中選擇β-折疊100作為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，因為關(guān)鍵蛋白質(zhì)會被截留在β-折疊100之間，從而與真正的角實現(xiàn)更大的組成匹配。

然后將干燥后的粉末溶解于磷酸鉀緩沖溶液中并且按質(zhì)量計添加以下各項(應(yīng)注意，這是北白犀牛角中所存在的天然組成)：2％精氨酸；5％賴氨酸；9％膽固醇；3％?；撬幔?.2％己糖胺(果糖胺和葡糖胺)；以及0.2％鞘氨醇。以上百分比的偏差可以高達(dá)報告值的±20％，因為野生犀牛角的值會根據(jù)飲食變化。

在如圖2中所示的以上添加劑210與角蛋白基底充分混合后，添加1/2份20-50％過氧化氫以促使在β-折疊100中形成二硫鍵/氫鍵220，從而截留以上添加劑210。在這個步驟之前，β-折疊100的大小相對較小并且二硫鍵的數(shù)量有限。然后再次在干燥烘箱中在70-90℃下干燥粉末，直到如所通過卡爾費休滴定儀測量，水分含量低于1％。

應(yīng)注意，在本實施例中，可用任何堿性溶液替換氫氧化鈣，如氫氧化鈉；然而，然后為了匹配真正的角中的鈣含量，所述鈣含量在所存在的總有機(jī)物的6％-8％之間變化，需要添加另一個鈣源。此外，可以使用除氮氣之外的其它非反應(yīng)性氛圍，如氬氣，并且可以使用其它改變分子大小的角蛋白源，如經(jīng)過消化的鳥的羽毛?？梢允褂闷渌芤捍孢^氧化氫，如硝酸，只要所述溶液有助于氧化角蛋白巰基即可。

現(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖3，顯示了根據(jù)本發(fā)明實施例合成的犀牛角類似物的樣品光譜310。以下特征值得注意：

a.在3250cm^-1處的315，屬于膽固醇的o-h伸縮振動；

b.在3050cm^-1處的320，屬于伯胺的n-h伸縮振動；

c.在2900cm^-1處的325，屬于烴的c-h不對稱伸縮振動；

d.在2850cm^-1處的330，屬于烴的c-h對稱伸縮振動；

e.在2300cm^-1處的335，屬于磷脂的p-h伸縮振動；

f.在1650cm^-1處的340，屬于氨基酸的c＝o伸縮振動；

g.在1550cm^-1處的345，屬于伯胺的n-h彎曲振動；

h.在1400cm^-1處的350，屬于烴的c-h彎曲振動；

i.在1200cm^-1處的355，屬于磷脂的p＝o伸縮振動；

j.在1050cm^-1處的360，屬于?；撬岬膕＝o伸縮振動；

k.在880cm^-1處的365，屬于?；撬岬膕-o伸縮振動。

因為儀器校準(zhǔn)和采樣方法，所以以上值得注意的特征可以具有高達(dá)40cm^-1的峰差異。

現(xiàn)在參看圖4，顯示了別處所報告的牛角402、山羊角404、綿羊角406、牦牛角408以及犀牛角410的參考光譜(沈清(shengqing)等人“鑒別犀牛角和其替代物(identificationofrhinoceroshornanditssubstitutes).”先進(jìn)材料研究(adv.mat.res.)2011；第177卷:636-639)。仍舊參看圖4，如同參看圖3一樣，315與415、320與420、325與425、330與430、335與435、340與440、345與445、350與450、355與455、360與460以及365與465存在對應(yīng)關(guān)系。光譜之間的差異最可能歸因于以下事實：在產(chǎn)生樣品譜310時使用了衰減全反射(atr)，但參考譜410沒有，衰減全反射是能夠不用特殊準(zhǔn)備就能檢查樣品的采樣技術(shù)。一般來說，atr允許較高的空間分辨率成像。這就解釋了為何樣品譜310中的峰更尖銳些，尤其是在較低波長處。同樣地，樣品譜310中在2000cm^-1周圍的峰簇是來自芳香族化合物的振動，并且在鉆石atr下更顯著得多。盡管如此，但是樣品譜310具有?；撬岱?60和磷脂峰335二者。具體來說，所存在的?；撬岱搴土字迨菂^(qū)分犀牛角與其它角的定義峰。值得注意的是，因為儀器之間的分辨率差異和采樣方法，所以所存在的峰與以上列出的峰之間可以具有高達(dá)±1-40cm^-1的差異。

在一些實施例中，角蛋白基底主要可以包括α-螺旋。這些實施例不同于上述實施例，不同之處在于用氫氧化鈣進(jìn)行的初始消化將在空氣中而不是氮氣中進(jìn)行。

就物理性質(zhì)來說，犀牛角類似物具有肖氏a硬度92-96、肖氏d硬度68-72以及密度1.122-2.222g/cm³。這匹配野生犀牛的物理性質(zhì)。此外，犀牛角類似物的總無機(jī)物含量匹配野生犀牛角的總無機(jī)物含量，含有：66-70％硫；15-19％鉀；5-9％鈣；0-3％鐵；0.2-0.4％鈦；以及0-4％鋅。

在一些實施例中，犀牛角類似物中所用的角蛋白可以源自除羊毛之外的其它來源。一個此類來源是由遺傳修飾酵母分泌的重組蛋白。可以使用的例示性角蛋白蛋白質(zhì)顯示于圖6中，其中610是seqidno，并且620是硬角蛋白的氨基酸序列。

本發(fā)明不限于本文所披露的特定核苷酸和蛋白質(zhì)序列(例如，seqidno.1-43)，但確實包括這些序列的變異體和修飾?！白儺愺w”包括相比于本文其它地方披露的序列具有一或多個添加、缺失、停止位置或取代的序列。

核苷酸序列內(nèi)所包括的變異體解釋了遺傳密碼的簡并、等位基因變異體以及物種之間的同源序列。

蛋白質(zhì)序列內(nèi)所包括的變異體解釋了保守或非保守氨基酸取代?！氨Ｊ厝〈被颉氨Ｊ匕被崛〈鄙婕耙韵卤Ｊ厝〈械囊粋€中所發(fā)現(xiàn)的取代：第1組：丙氨酸(ala；a)、甘氨酸(gly；g)、絲氨酸(ser；s)、蘇氨酸(thr；t)；第2組：天冬氨酸(asp；d)、谷氨酸(glu；e)；第3組：天冬酰胺(asn；n)、谷氨酰胺(gln；q)；第4組：精氨酸(arg；r)、賴氨酸(lys；k)、組氨酸(his；h)；第5組：異亮氨酸(ile；i)、亮氨酸(leu；l)、蛋氨酸(met；m)、纈氨酸(val；v)；以及第6組：苯丙氨酸(phe；f)、酪氨酸(tyr；y)、色氨酸(trp；w)。

另外，氨基酸可以根據(jù)類似功能、化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成(例如酸性、堿性、脂肪族、芳香族或含硫)分到保守取代基組中。舉例來說，出于取代的目的，脂肪族分組可以包括g、a、v、l和i。包括被視為彼此的保守取代的氨基酸的其它組包括：含硫：m和c；酸性：d、e、n和q；小脂肪族、非極性或微極性殘基：a、s、t、p和g；極性、帶負(fù)電殘基和其酰胺：d、n、e和q；極性、帶正電殘基：h、r和k；大脂肪族、非極性殘基：m、l、i、v和c；以及大芳香族殘基：f、y和w。

非保守取代包括顯著影響以下的取代：更改區(qū)域的蛋白質(zhì)主鏈結(jié)構(gòu)(例如，α-螺旋或β-折疊結(jié)構(gòu))；目標(biāo)位點分子的電荷或疏水性；或側(cè)鏈的體積。預(yù)期通常產(chǎn)生蛋白質(zhì)性質(zhì)的最大改變的非保守取代是如下取代：其中(i)親水性殘基(例如s或t)可以取代(或被后者取代)疏水性殘基(例如l、i、f、v或a)；(ii)c或p可以取代(或被后者取代)任何其它殘基；(iii)具有正電性側(cè)鏈的殘基(例如k、r或h)可以取代(或被后者取代)負(fù)電性殘基(例如q或d)；或(iv)具有龐大側(cè)鏈的殘基(例如f)可以取代(或被后者取代)不具有龐大側(cè)鏈的殘基(例如g)。額外信息見于克賴頓(creighton)(1984)蛋白質(zhì)(proteins),w.h.弗里曼公司(w.h.freemanandcompany)。

本文所披露的序列的變異體還包括與本文所披露的序列具有至少70％序列一致性、至少80％序列一致性、至少85％序列一致性、至少90％序列一致性、至少95％序列一致性、至少96％序列一致性、至少97％序列一致性、至少98％序列一致性、或至少99％序列一致性的序列。

“序列一致性百分比(％)”就本文所鑒別的序列來說定義為在比對序列并且必要時引入空隙以實現(xiàn)最大的序列一致性百分比之后，候選序列中與參考序列中的核苷酸或氨基酸殘基相同的核苷酸或氨基酸殘基的百分比。為了確定氨基酸序列一致性百分比而進(jìn)行的比對可以按本領(lǐng)域技能內(nèi)的各種方式實現(xiàn)，例如使用公開可用的計算機(jī)軟件，如blast、blast-2、align、align-2或megalign(dnastar)軟件。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以確定用于測量比對的適當(dāng)參數(shù)，包括在所比較的序列全長內(nèi)實現(xiàn)最大比對所需的任何算法。舉例來說，使用wu-blast-2計算機(jī)程序(奧特查爾(altschul)等人,酶學(xué)方法(methodsinenzymology),266:460-480(1996))產(chǎn)生的氨基酸序列一致性％值使用若干搜索參數(shù)，其中大部分設(shè)置為默認(rèn)值。不是設(shè)置為默認(rèn)值的參數(shù)(即，可調(diào)參數(shù))按以下值設(shè)置：重疊跨度＝1，重疊分率＝0.125，單詞閾值(t)＝11以及評分矩陣blosum62。

變異體通常將展現(xiàn)與參考序列相同的定性生物活性，但是可以視需要選擇變異體來修飾參考序列的特征。變異體的篩選可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的分析進(jìn)行。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括蛋白質(zhì)的共價修飾。一種類型的共價修飾包括使所靶向的蛋白質(zhì)的氨基酸殘基與能夠與蛋白質(zhì)的所選側(cè)鏈或n端或c端殘基反應(yīng)的有機(jī)衍生試劑反應(yīng)。用雙官能試劑衍生化可以適用于例如使蛋白質(zhì)交聯(lián)到水不溶性載體基質(zhì)或表面上或適用于穩(wěn)定性。常用交聯(lián)劑包括1,1-雙(重氮乙?；?-2-苯乙烷、戊二醛、n-羥基丁二酰亞胺酯(例如，用4-疊氮基水楊酸所成的酯)、同型雙官能酰亞胺酯，包括二丁二酰亞胺酯(例如，3,3'-二硫代雙(丁二酰亞胺丙酸酯)、雙官能順丁烯二酰亞胺(例如，雙-n-順丁烯二酰亞胺基-1,8-辛烷)以及例如甲基-3-((對疊氮苯基)二硫基)丙酰亞胺酯和1-乙基-3-(-3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽等試劑。

其它修飾包括谷酰胺?；吞於０孵；鶜埢謩e脫酰胺為相應(yīng)谷氨?；吞於滨；鶜埢籶和l的羥基化；s或t殘基的羥基的磷酸化；l、r和h側(cè)鏈的氨基的甲基化(參見例如t.e.克賴頓,蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)和分子性質(zhì)(proteins:structureandmolecularproperties),w.h.弗里曼公司,舊金山(sanfrancisco),第79-86頁(1983))；n端胺的乙?；?或任何c端羧基的酰胺化。另外，還包括例如用聚乙二醇(和其它二醇)衍生化進(jìn)行修飾以提高穩(wěn)定性。

本發(fā)明范圍內(nèi)的另一種修飾是采用糖基化氨基酸殘基(例如s、t或n殘基)，單獨采用或以組合形式采用。糖基化可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行，可以用來增強(qiáng)溶解度、更改藥物動力學(xué)和藥效學(xué)或者增強(qiáng)經(jīng)由涉及糖苷部分的特異性或非特異性相互作用達(dá)成的結(jié)合。在另一種方法中，可以在手動或自動化固相蛋白質(zhì)合成或者手動或自動化溶液相蛋白質(zhì)合成期間，把例如o-(2-乙酰胺基-2-脫氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)s或類似的t衍生物(d-或l-氨基酸)等糖基化氨基酸并入到蛋白質(zhì)中。類似地，可以采用d-或l-n^γ-(2-乙酰胺基-2-脫氧-3,4,6-三-o-乙?；?β-d-吡喃葡萄糖基)-n。期望使用借助于可以用于糖基化的經(jīng)過適當(dāng)官能化和活化的碳水化合物部分在側(cè)接氧、氮或硫官能團(tuán)上糖基化的氨基酸。這類碳水化合物官能團(tuán)可以是單糖、二糖或寡糖的甚至更大的集合(吉伯格(kihlberg),1月(2000年)糖肽合成(glycopeptidesynthesis).fmoc固相肽合成的實用方法(fmocsolidphasepeptidesynthesis--apracticalapproach)(陳w.c.(chan,w.c.)和懷特p.d.(white,p.d.)編)牛津大學(xué)出版社(oxforduniversitypress),紐約州紐約(newyork,n.y.)第8章,第195-213頁)。

還期望通過除糖基化以外的手段，經(jīng)由異頭碳(anomericcarbon)處的離去基的活化，將碳水化合物官能團(tuán)附接到氨基酸上。氨基酸與糖苷的連接不限于與碳水化合物官能團(tuán)的異頭碳成鍵。實際上，碳水化合物部分與氨基酸的連接可以通過碳水化合物官能團(tuán)的任何合適的反應(yīng)性足夠的氧原子、氮原子、碳原子或其它側(cè)接原子，經(jīng)由本領(lǐng)域中已知用于形成c-雜原子、c--c或雜原子-雜原子(實例是s--s、o--n、n--n、p--o、p--n)鍵所采用的方法。

例示性實施例

1.一種合成的犀牛角類似物，其中所述合成的犀牛角類似物匹配天然犀牛角的至少兩個特征，所述特征選自：

a.具有在1050cm^-1±1-40cm^-1處的牛磺酸峰和在2300cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰的衰減全反射(atr)光譜；

b.具有以下的衰減全反射(atr)光譜：在3250cm^-1±1-40cm^-1處的膽固醇峰；在3050cm^-1±1-40cm^-1處的伯胺峰；在2900cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在2850cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在2300cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰；在1650cm^-1±1-40cm^-1處的氨基酸峰；在1550cm^-1±1-40cm^-1處的伯胺峰；在1400cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在1200cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰；在1050cm^-1±1-40cm^-1處的?；撬岱澹灰约霸?80cm^-1±1-40cm^-1處的?；撬岱?；

c.肖氏a硬度92-96；

d.肖氏d硬度68-72；

e.密度1.122-2.222g/cm³；

f.無機(jī)物含量：66-70％硫；15-19％鉀；5-9％鈣；0-3％鐵；0.2-0.4％鈦；以及0-4％鋅；以及

g.有機(jī)物含量：1.6％-2.4％精氨酸；4-6％賴氨酸；7.2-10.8％膽固醇；2.75-3.25％牛磺酸；0％-1.25％己糖胺；以及0.1％-0.3％鞘氨醇。

2.根據(jù)實施例1所述的合成的犀牛角類似物，其匹配所有特征a.、b.、c.、d.、e.、f.以及g.。

3.根據(jù)實施例1所述的合成的犀牛角類似物，其匹配特征(i)a.、f.和g.或者(ii)a.、b.、f.和g.。

4.根據(jù)實施例1到3中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其呈固體形式。

5.根據(jù)實施例1或3所述的合成的犀牛角類似物，其呈粉末形式。

6.根據(jù)實施例1到5中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其被調(diào)配成組合物。

7.根據(jù)實施例6所述的合成的犀牛角類似物，其中所述組合物被調(diào)配成用于局部施用。

8.根據(jù)實施例1、3或5到7中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其呈粉末形式，包裝在2015年6月10日提交的第29/529,808號美國設(shè)計專利申請中所描繪的容器中。

9.根據(jù)實施例1到8中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其被調(diào)配成組合物并且包裝在2015年6月10日提交的第29/529,808號美國設(shè)計專利申請中所描繪的容器中。

10.根據(jù)實施例1到9中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其包含藥物添加劑或遺傳添加劑。

11.根據(jù)實施例10所述的合成的犀牛角類似物，其中所述添加劑是選自咖啡因、阿司匹靈、醋氨酚、布洛芬、西地那非、他達(dá)拉非或其組合的藥物添加劑。

12.根據(jù)實施例10或11所述的合成的犀牛角類似物，其中所述添加劑是選自seqidno.1-24的遺傳添加劑。

13.根據(jù)實施例1到12中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其中所述合成的犀牛角類似物具有角蛋白基底。

14.根據(jù)實施例13所述的合成的犀牛角類似物，其中所述角蛋白基底的角蛋白是從羊毛、鳥羽毛或遺傳修飾酵母獲得的。

15.根據(jù)實施例13或14所述的合成的犀牛角類似物，其中所述角蛋白基底的角蛋白具有選自seqidno.25-43的序列。

16.一種組合物，其包含合成的犀牛角類似物。

17.根據(jù)實施例16所述的組合物，其中所述組合物被調(diào)配成用于局部施用、攝入或吸入。

18.一種合成合成的犀牛角類似物的方法，其包含在角蛋白基底中捕獲有機(jī)化合物。

19.根據(jù)實施例18所述的方法，其中捕獲包含：

a.將聚合角蛋白與所述有機(jī)化合物混合于緩沖溶液中；

b.向所述經(jīng)過混合的聚合角蛋白和有機(jī)化合物中添加第二溶液以幫助角蛋白巰基氧化；并且

c.將所述混合物干燥到水分含量低于1％，如通過卡爾費休滴定儀所測量。

20.根據(jù)實施例19所述的方法，其中所述聚合角蛋白包含β-折疊。

21.根據(jù)實施例19或20所述的方法，其中所述緩沖溶液是磷酸鉀緩沖溶液。

22.根據(jù)實施例19到21中任一實施例所述的方法，其中所述第二溶液是過氧化氫或硝酸。

23.根據(jù)實施例18到22中任一實施例所述的方法，其中所述有機(jī)化合物包括精氨酸；賴氨酸；膽固醇；?；撬幔患禾前芬约扒拾贝?。

24.根據(jù)實施例23所述的方法，其中所述有機(jī)化合物包括1.6％-2.4％精氨酸；4-6％賴氨酸；7.2-10.8％膽固醇；2.75-3.25％?；撬?；0.1％-1.25％己糖胺；以及0.1％-0.3％鞘氨醇。

25.根據(jù)實施例19到24中任一實施例所述的方法，其進(jìn)一步包含在步驟a.或步驟b.中添加藥物添加劑、遺傳添加劑或藥物添加劑和遺傳添加劑。

26.根據(jù)實施例25所述的方法，其中所述添加劑是選自咖啡因、阿司匹靈、醋氨酚、布洛芬、西地那非、他達(dá)拉非或其組合的藥物添加劑。

27.根據(jù)實施例25或26所述的方法，其中所述添加劑是選自seqidno.1-24的遺傳添加劑。

28.根據(jù)實施例19到27中任一實施例所述的方法，其進(jìn)一步包含在所述混合之前，將堿性溶液中的角蛋白放置在非反應(yīng)性氛圍下。

29.根據(jù)實施例28所述的方法，其中所述堿性溶液是氫氧化鈣或氫氧化鈉。

30.根據(jù)實施例28或29所述的方法，其中所述非反應(yīng)性氛圍是氮氣氛圍或氬氣氛圍。

31.根據(jù)實施例28到30中任一實施例所述的方法，其中所述角蛋白在所述堿性溶液中在40-50℃下保持12-48小時。

32.根據(jù)實施例28到31中任一實施例所述的方法，其中所述角蛋白的ph為5-5.5。

33.根據(jù)實施例28到32中任一實施例所述的方法，其中所述角蛋白的分子量為3,500-4,500道爾頓。

34.一種合成的犀牛角類似物，其中所述合成的犀牛角類似物匹配天然犀牛角的至少三個特征，所述特征選自硬度、密度、表面形態(tài)、顏色、質(zhì)地、分解率、脆性、拉伸強(qiáng)度、光學(xué)表示、有機(jī)組分的存在情況和百分比以及無機(jī)組分的存在情況和百分比，其中匹配定義為所述合成的犀牛角類似物與所述天然犀牛角之間的特征測量差異為20％或更小。

35.根據(jù)實施例34所述的合成的犀牛角類似物，其中所述合成的犀牛角類似物與所述天然犀牛角之間的所述特征測量差異為15％或更小、10％或更小、5％或更小、3％或更小或1％或更小。

36.根據(jù)實施例34或35所述的合成的犀牛角類似物，其呈固體形式。

37.根據(jù)實施例34或35所述的合成的犀牛角類似物，其呈粉末形式。

38.根據(jù)實施例34到37中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其被調(diào)配成組合物。

39.根據(jù)實施例38所述的合成的犀牛角類似物，其中所述組合物被調(diào)配成用于局部施用。

40.根據(jù)實施例34、35或37到39中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其呈粉末形式，包裝在2015年6月10日提交的第29/529,808號美國設(shè)計專利申請中所描繪的容器中。

41.根據(jù)實施例34到40中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其被調(diào)配成組合物并且包裝在2015年6月10日提交的第29/529,808號美國設(shè)計專利申請中所描繪的容器中。

42.根據(jù)實施例34到41中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其包含藥物添加劑或遺傳添加劑。

43.根據(jù)實施例42所述的合成的犀牛角類似物，其中所述添加劑是選自咖啡因、阿司匹靈、醋氨酚、布洛芬、西地那非、他達(dá)拉非或其組合的藥物添加劑。

44.根據(jù)實施例42或43所述的合成的犀牛角類似物，其中所述添加劑是選自seqidno.1-24的遺傳添加劑。

45.根據(jù)實施例34到44中任一實施例所述的合成的犀牛角類似物，其中所述合成的犀牛角類似物具有角蛋白基底。

46.根據(jù)實施例45所述的合成的犀牛角類似物，其中所述角蛋白基底的角蛋白是從羊毛、鳥羽毛或遺傳修飾酵母獲得的。

47.根據(jù)實施例45或46所述的合成的犀牛角類似物，其中所述角蛋白基底的角蛋白具有選自seqidno.25-43的序列。

48.根據(jù)實施例34所述的合成的犀牛角類似物，其中所測量的特征反映以下中的至少兩個：

a.具有在1050cm^-1±1-40cm^-1處的?；撬岱搴驮?300cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰的衰減全反射(atr)光譜；

b.具有以下的衰減全反射(atr)光譜：在3250cm^-1±1-40cm^-1處的膽固醇峰；在3050cm^-1±1-40cm^-1處的伯胺峰；在2900cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在2850cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在2300cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰；在1650cm^-1±1-40cm^-1處的氨基酸峰；在1550cm^-1±1-40cm^-1處的伯胺峰；在1400cm^-1±1-40cm^-1處的烴峰；在1200cm^-1±1-40cm^-1處的磷脂峰；在1050cm^-1±1-40cm^-1處的牛磺酸峰；以及在880cm^-1±1-40cm^-1處的?；撬岱?；

c.肖氏a硬度92-96；

d.肖氏d硬度68-72；

e.密度1.122-1.222g/cm³；

f.無機(jī)物含量：66-70％硫；15-19％鉀；5-9％鈣；0-3％鐵；0.2-0.4％鈦；以及0-4％鋅；以及

g.有機(jī)物含量：1.6％-2.4％精氨酸；4-6％賴氨酸；7.2-10.8％膽固醇；2.75-3.25％?；撬?；0％-1.25％己糖胺；以及0.1％-0.3％鞘氨醇。

如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，本文所披露的各實施例可包含其具體陳述的元件、步驟、成分或組分，基本上由其組成或由其組成。因此，術(shù)語“包括(include/including)”應(yīng)解釋為列舉：“包含、由……組成或基本上由……組成”。過渡術(shù)語“包含(comprise/comprises)”意思是包括(但不限于)，并且允許納入甚至呈主要量的未指定元件、步驟、成分或組分。過渡短語“由……組成”不包括任何未指定的元件、步驟、成分或組分。過渡短語“基本上由……組成”將實施例的范圍限制在指定元件、步驟、成分或組分以及不顯著影響實施例的那些。材料效應(yīng)將導(dǎo)致以合成方式產(chǎn)生的物質(zhì)不匹配天然犀牛角的光譜，峰偏差范圍為1-40cm^-1。

除非另外指示，否則本說明書和權(quán)利要求書中所用的表示成分量、性質(zhì)(例如分子量)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)值應(yīng)理解為在所有情況下都由術(shù)語“約”修飾。因此，除非指明為相反的，否則在說明書和所附權(quán)利要求書中所闡述的數(shù)值參數(shù)是可能取決于試圖通過本發(fā)明獲得的所需性質(zhì)而變化的近似值。最低限度地，并且不試圖限制等效物原則對權(quán)利要求書范圍的應(yīng)用，每一個數(shù)值參數(shù)都應(yīng)至少根據(jù)所報告的有效數(shù)字的數(shù)量并且通過應(yīng)用一般四舍五入技術(shù)來解釋。當(dāng)需要進(jìn)一步闡明時，在結(jié)合所陳述數(shù)值或范圍使用時，術(shù)語“約”具有由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員合理地歸屬至其的意義，即表示比所陳述值或范圍略大或略小，在所陳述值的±20％的范圍內(nèi)；所陳述值的±19％的范圍內(nèi)；所陳述值的±18％的范圍內(nèi)；所陳述值的±17％的范圍內(nèi)；所陳述值的±16％的范圍內(nèi)；所陳述值的±15％的范圍內(nèi)；所陳述值的±14％的范圍內(nèi)；所陳述值的±13％的范圍內(nèi)；所陳述值的±12％的范圍內(nèi)；所陳述值的±11％的范圍內(nèi)；所陳述值的±10％的范圍內(nèi)；所陳述值的±9％的范圍內(nèi)；所陳述值的±8％的范圍內(nèi)；所陳述值的±7％的范圍內(nèi)；所陳述值的±6％的范圍內(nèi)；所陳述值的±5％的范圍內(nèi)；所陳述值的±4％的范圍內(nèi)；所陳述值的±3％的范圍內(nèi)；所陳述值的±2％的范圍內(nèi)或所陳述值的±1％的范圍內(nèi)。

盡管闡述本發(fā)明的廣泛范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但特定實例中所闡述的數(shù)值是盡可能精確報導(dǎo)的。但是，任何數(shù)值固有地含有某些由其相應(yīng)測試測量值中所發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差必然造成的誤差。

除非本文另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在描述本發(fā)明的情形下(尤其在所附權(quán)利要求書的情形下)所用的術(shù)語“一(a/an)”、“所述”和類似指示物應(yīng)解釋為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者。本文中值的范圍的敘述僅打算充當(dāng)個別地提及處于所述范圍內(nèi)的每個單獨值的簡寫方法。除非本文另外指示，否則每一個別值并入到本說明書中，如同其在本文中個別地列舉一般。除非本文另外指出或另外明顯與上下文相矛盾，否則本文中所描述的所有方法可以任何合適的順序進(jìn)行。本文提供的任何和所有實例或例示性語言(例如，“如”)的使用僅打算更好地闡明本發(fā)明，并且不對以其它方式所主張的本發(fā)明范圍造成限制。本說明書中的任何語言都不應(yīng)解釋為指示任何未主張的要素對于實踐本發(fā)明來說是必需的。

本文所公開的本發(fā)明的替代性要素或?qū)嵤├姆纸M不應(yīng)解釋為限制。每一個群組成員都可以個別地或以與所述群組中其它成員或本文中所見其它要素的任何組合形式來提及和要求。預(yù)期群組中的一或多個成員可以出于便利性和/或?qū)＠缘脑蚨ㄓ谌航M中或從群組刪除。當(dāng)任何這類包括或刪除發(fā)生時，本說明書被認(rèn)為如所修改地含有群組，因此滿足所附權(quán)利要求書中所用的所有馬庫西群組(markushgroup)的書面描述。

本文中描述了本發(fā)明的某些實施例，包括本發(fā)明人已知的用于實施本發(fā)明的最佳模式。當(dāng)然，在閱讀前述說明之后，這些所描述實施例的變化對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得顯而易見。本發(fā)明人期望熟練的業(yè)內(nèi)人士適當(dāng)時采用此類變化，并且本發(fā)明人打算以不同于本文中特定描述的其它方式來實施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括適用法律所允許的隨附權(quán)利要求書中所引述的主題的所有修改和等效物。此外，除非本文中另有說明或另外明顯與內(nèi)容相矛盾，否則本發(fā)明涵蓋上述要素以其所有可能的變化形式的任何組合。

此外，在整個本說明書中已參考了很多專利、印刷出版物、期刊文章以及其它書面文本(本文所提到的材料)。所提到的材料各自關(guān)于其所提到的教示內(nèi)容以全文引用的方式單獨并入本文中。

最后，應(yīng)理解本文所披露的本發(fā)明實施例說明本發(fā)明的原理?？梢圆捎玫钠渌薷脑诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。因此，舉例來說，可以根據(jù)本文中的教示內(nèi)容采用本發(fā)明的替代性配置。因此，本發(fā)明不限于如所精確展示和描述的內(nèi)容。

本文中所示的細(xì)節(jié)是作為實例并且僅出于說明性論述本發(fā)明的優(yōu)選實施例的目的，并且是為了提供被認(rèn)為本發(fā)明的各個實施例的原理和概念方面的最有用且容易理解的描述而呈現(xiàn)。在這一方面，沒有嘗試比基礎(chǔ)理解本發(fā)明所必需的程度更詳細(xì)地展示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，本說明書加上圖式和/或?qū)嵗沟帽绢I(lǐng)域的技術(shù)人員很清楚如何在實際中實施本發(fā)明的幾種形式。

除非實例中清晰且明確修改或當(dāng)意義的應(yīng)用顯現(xiàn)無意義或基本上無意義的任何構(gòu)造時，否則用于本發(fā)明中的定義和解釋意思是并且打算控制任何未來構(gòu)造。在術(shù)語構(gòu)造將使其無意義或基本上無意義的情況下，定義應(yīng)取自第3版韋氏詞典或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的詞典，如生物化學(xué)與分子生物學(xué)牛津詞典(安東尼史密斯(anthonysmith)編，牛津大學(xué)出版社，牛津，2004)。