本發(fā)明涉及含醚性氧原子的全氟烷基取代了的嘧啶環(huán)化合物及該化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
具有雜環(huán)的化合物(以下稱為“雜環(huán)化合物”)較多發(fā)現(xiàn)于天然物、生物體成分中，因此多用作醫(yī)藥品、農(nóng)藥等的藥理活性物質(zhì)。另外，作為液晶材料、有機(jī)半導(dǎo)體材料等功能性材料也被廣泛使用。特別地，通過雜環(huán)的種類、取代的數(shù)量或位置、芳香族性的有無等的組合，能夠構(gòu)筑多彩的結(jié)構(gòu)。其中，近年來，利用了氟原子具有的特殊性質(zhì)的、具有含氟取代基的雜環(huán)化合物作為具有優(yōu)異的藥理活性的醫(yī)藥品、農(nóng)藥，許多已經(jīng)實(shí)際使用。
醫(yī)藥品、農(nóng)藥中，雜環(huán)化合物所具有的含氟取代基的大多數(shù)為氟原子、全氟烷基。近年來，對(duì)于具有三氟甲基及七氟-2-丙基作為全氟烷基的農(nóng)藥，報(bào)道了4-七氟異丙基-2-(三氟甲基硫代)苯胺、氟蟲雙酰胺等(專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)1)。
雜環(huán)化合物中，作為嘧啶衍生物，已知下式(a)所示的2-全氟(2-甲氧基(乙氧基)甲基)-4,6-雙三氟甲基-5-氟嘧啶(非專利文獻(xiàn)2)、下式(b)所示的2,6-二苯基-4-三氟甲基嘧啶(非專利文獻(xiàn)3)、下式(c)所示的4-七氟丙基-2-氧代-1,2-二氫嘧啶-5-羧酸酯(非專利文獻(xiàn)4)等。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1：國際公開第2006/137395號(hào)
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1：精細(xì)化工(Fine Chemical)，第36卷，第8號(hào)，58-65頁(2007)
非專利文獻(xiàn)2：Fluorine Notes(2009)65頁
非專利文獻(xiàn)3：合成快報(bào)(Synlett)、(1999)756-758頁
非專利文獻(xiàn)4：俄羅斯化學(xué)通報(bào)國際版(Russian Chemical Bulletin,International Edition),(2009)58(6),1259-1263頁
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問題
已知一些在嘧啶骨架上鍵合有具有醚性氧原子的含氟烷基的化合物，但具有醚性氧原子的含氟烷基(本發(fā)明中的基團(tuán)Rf)、氫原子和能夠化學(xué)轉(zhuǎn)化的特定的取代基(本發(fā)明中的基團(tuán)Q1)鍵合于嘧啶骨架上特定位置的化合物尚未可知。
本發(fā)明的目的在于提供一種新的嘧啶衍生物及其制造方法。
用于解決問題的方案
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)在嘧啶環(huán)的4個(gè)碳原子中的3個(gè)碳原子上鍵合有具有醚性氧原子的含氟烷基和特定的取代基、剩余的1個(gè)碳原子上鍵合有氫原子的化合物作為新化合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下所述。
〔1〕下式(A)所示的化合物。
式中Rf、R1及Q1表示以下的含義。
Rf：在碳數(shù)(也稱為碳原子數(shù))2～19的全氟烷基的碳-碳鍵間插入有醚性氧原子、并且碳數(shù)與氧數(shù)(也稱為氧原子數(shù))的總和為3～20的基團(tuán)。
R1：(i)碳數(shù)1～6的烷基，(ii)苯基，(iii)包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基、(iv)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基、(v)選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)，或者(vi)選自前述基團(tuán)(ii)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被碳數(shù)1～6的鹵化烷基取代的基團(tuán)。
Q1：(1)R2C(O)-所示的基團(tuán)(R2為碳數(shù)1～6的烷基、苯基、或碳數(shù)1～6的烷基或苯基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子、碳數(shù)1～6的烷氧基、羧基及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。)，(2)R3OC(O)-所示的基團(tuán)(R3為碳數(shù)1～6的烷基、芳烷基、苯基、或苯基的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、取代氨基、碳數(shù)1～6的烷氧基及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。)，(3)羧基，(4)R4OC(O)NH-所示的基團(tuán)(R4為碳數(shù)1～6的烷基、或碳數(shù)1～6的烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上被鹵原子取代的基團(tuán)。)，(5)氨基，或(6)R5C(O)NH-所示的基團(tuán)(R5為碳數(shù)1～6的烷基、苯基、芳烷基、或碳數(shù)1～6的烷基、苯基、或芳烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。)]
〔2〕根據(jù)上述〔1〕所述的化合物，其中，前述式(A)中的Rf為(Rf10)(Rf11)(Rf12)C-O-(Rf13)(Rf14)C-(Rf10～Rf14各自獨(dú)立地為碳數(shù)1～12的全氟烷基、在碳-碳原子間及鍵末端的至少一者具有醚性氧原子的碳數(shù)1～12的全氟烷基、或氟原子，并且是碳數(shù)與氧數(shù)的總和為3～20的基團(tuán)。)所示的基團(tuán)。
〔3〕根據(jù)上述〔1〕或〔2〕所述的化合物，其中，前述式(A)所示的化合物為下式(A1)所示的化合物。
[式中，Rf、R1及R2與前述的含義相同。]
〔4〕根據(jù)上述〔1〕或〔2〕所述的化合物，其中，前述式(A)所示的化合物為下式(A2)所示的化合物。
[式中，Rf、R1及R3與前述的含義相同。]
〔5〕根據(jù)上述〔1〕或〔2〕所述的化合物，其中，前述式(A)所示的化合物為下式(A3)所示的化合物。
[式中，Rf及R1表示與前述相同的含義。]
〔6〕根據(jù)上述〔1〕或〔2〕所述的化合物，其中，前述式(A)所示的化合物為下式(A5)所示的化合物。
[式中，Rf、R1表示與前述相同的含義。]
〔7〕根據(jù)上述〔1〕或〔2〕所述的化合物，其中，前述式(A)所示的化合物為下式(A6)所示的化合物。
[式中，Rf、R1及R5表示與前述相同的含義。]
〔8〕根據(jù)上述〔1〕～〔7〕中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，前述R1為苯基、或苯基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
〔9〕下式(A1)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(9)所示的化合物與下式(5)所示的化合物反應(yīng)。
[式中，Rf、Y、R1及R2表示以下的含義。
Rf：在碳數(shù)2～19的全氟烷基的碳-碳鍵間插入有醚性氧原子、并且碳數(shù)與氧數(shù)的總和為3～20的基團(tuán)。
Y：-OR’或-NR”2所示的基團(tuán)，R’及R”各自獨(dú)立地為碳數(shù)1～3的烷基。
R1：(i)碳數(shù)1～6的烷基，(ii)苯基，(iii)包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基，(iv)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基，(v)選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)，或(vi)選自前述基團(tuán)(ii)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被碳數(shù)1～6的鹵化烷基取代的基團(tuán)。
R2：碳數(shù)1～6的烷基、苯基、或碳數(shù)1～6的烷基或苯基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子、碳數(shù)1～6的烷氧基、羧基及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。]
〔10〕下式(A2)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(10)所示的化合物與下式(5)所示的化合物反應(yīng)。
[式中，Rf、Y、R1及R3表示以下的含義。
Rf：在碳數(shù)2～19的全氟烷基的碳-碳鍵間插入有醚性氧原子、并且碳數(shù)與氧數(shù)的總和為3～20的基團(tuán)。
Y：-OR’或-NR”2所示的基團(tuán)，R’及R”各自獨(dú)立地為碳數(shù)1～3的烷基。
R1：(i)碳數(shù)1～6的烷基、(ii)苯基、(iii)包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基、(iv)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基、(v)選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)、或者(vi)選自前述基團(tuán)(ii)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被碳數(shù)1～6的鹵化烷基取代的基團(tuán)。
R3：碳數(shù)1～6的烷基、芳烷基、苯基、或苯基的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、取代氨基、碳數(shù)1～6的烷氧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。]
〔11〕下式(A6)所示的化合物的制造方法，其特征在于，使下式(A2)所示的化合物在堿性條件下水解，得到下式(A3)所示的化合物后，將式(A3)所示的化合物制成混合酸酐，接著，利用疊氮化金屬化合物制成疊氮化酮，進(jìn)而使其邊發(fā)生重排反應(yīng)邊與式R4-OH所示的化合物(R4表示碳數(shù)1～6的烷基、或碳數(shù)1～6的烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上被鹵原子取代的基團(tuán)。)反應(yīng)，得到下式(A4)所示的化合物后，使式(A4)所示的化合物與酸反應(yīng)，得到下式(A5)所示的化合物后，使式(A5)所示的化合物與R5COX(R5表示碳數(shù)1～6的烷基、苯基、芳烷基、或碳數(shù)1～6的烷基、苯基或芳烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子、及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。X表示鹵原子、從N-羥基琥珀酰亞胺中去除氫原子的基團(tuán)、碳數(shù)1～6的烷氧基、全氟苯氧基、或碳數(shù)1～6的氟烷氧基。)所示的化合物反應(yīng)。
[式中，Rf、R1及R3各自表示以下的含義。R4及R5表示與前述相同的含義。
Rf：在碳數(shù)2～19的全氟烷基的碳-碳鍵間插入有醚性氧原子、并且碳數(shù)與氧數(shù)的總和為3～20的基團(tuán)。
R1：(i)碳數(shù)1～6的烷基，(ii)苯基，(iii)包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基，(iv)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基，(v)選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)，或(vi)選自前述基團(tuán)(ii)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立被碳數(shù)1～6的鹵化烷基取代的基團(tuán)。
R3：碳數(shù)1～6的烷基、芳烷基、苯基、或苯基的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、取代氨基、碳數(shù)1～6的烷氧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。]
〔12〕一種農(nóng)藥，其包含選自上述〔1〕～〔8〕中任一項(xiàng)所述的化合物、及前述化合物的藥理學(xué)上有效的鹽中的化合物。
發(fā)明的效果
本發(fā)明的化合物是嘧啶環(huán)的4個(gè)碳原子中的3個(gè)碳原子上分別鍵合有具有醚性氧原子的含氟烷基和2個(gè)特定的取代基、剩余的1個(gè)碳原子上鍵合有氫原子的新的嘧啶衍生物，作為取代基的酯鍵、酰胺鍵、或羧基通過它們的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以衍生化為各種嘧啶環(huán)化合物，作為嘧啶環(huán)化合物的新的中間體也有用。
另外，本發(fā)明的化合物作為新的醫(yī)藥品、農(nóng)藥的原料有用，能夠發(fā)揮高藥理活性。
具體實(shí)施方式
以下詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不限定于以下的說明中記載的實(shí)施方式。
本說明書中，有時(shí)將通式(n)所示的化合物表示為“化合物(n)”。所謂全氟烷基是指，烷基的氫原子全部被氟原子取代的基團(tuán)。作為烷基，只要沒有特別規(guī)定，則表示直鏈或支鏈的基團(tuán)。
本發(fā)明的化合物以下式(A)表示。
式(A)中，Rf是在碳數(shù)2～19的全氟烷基的碳-碳鍵間插入有醚性氧原子、并且碳數(shù)與氧數(shù)的總和為3～20的基團(tuán)。Rf中的碳數(shù)和氧數(shù)的總和優(yōu)選為3～12，特別優(yōu)選為6～10。Rf的碳數(shù)優(yōu)選為2～10。氧數(shù)優(yōu)選為1或2。Rf可以為直鏈狀也可以為支鏈狀。
化合物(A)是在嘧啶環(huán)上的特定位置的碳原子上鍵合有具有醚性氧原子的全氟烷基(Rf)的嘧啶衍生物。該Rf所示的基團(tuán)由于具有醚性氧原子，所以是能夠彎曲的基團(tuán)，并且由于具有氟原子，所以具有疏水性，因此用作醫(yī)藥/農(nóng)藥時(shí)，能夠與活性部位結(jié)合，可以顯示生理活性。
作為Rf，優(yōu)選為下式(23)所示的基團(tuán)。下式(23)中，Rf10～Rf14各自獨(dú)立地為碳數(shù)1～12的全氟烷基、在碳-碳原子間具有醚性氧原子的碳數(shù)1～12的全氟烷基、或氟原子，并且碳數(shù)和碳數(shù)的總和為3～20。
Rf10～Rf14為碳數(shù)1～12的全氟烷基時(shí)，優(yōu)選碳數(shù)1～8的基團(tuán)，優(yōu)選三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、七氟異丙基、九氟正丁基、九氟異丁基、全氟正己基、全氟正辛基等。
Rf10～Rf14為具有醚性氧原子的碳數(shù)1～12的全氟烷基時(shí)，優(yōu)選碳數(shù)1～8且醚性氧原子數(shù)為1～3的基團(tuán)，優(yōu)選全氟(甲氧基甲基)、全氟(乙氧基甲基)、全氟(異丙氧基甲基)、全氟(1-甲氧基乙基)、全氟(1-乙氧基乙基)、全氟((2-甲氧基)乙氧基甲基)、全氟((2-乙氧基)乙氧基甲基)、全氟(1-丙氧基乙基)、全氟(1-(2-丙氧基-2-甲基乙氧基)乙基)等。
式(23)所示的基團(tuán)中，Rf10為碳數(shù)1～8的全氟烷基或具有醚性氧原子的碳數(shù)1～8的全氟烷基，且醚性氧原子數(shù)為1～3，Rf11～Rf14優(yōu)選為碳數(shù)1～12的全氟烷基(優(yōu)選三氟甲基)或氟原子。
作為Rf，特別優(yōu)選下式所示的基團(tuán)。
CF3CF2CF2OCF(CF3)-
CF3CF2OCF2CF2OCF2-
CF3CF2OCF2-
R1為選自前述(i)～(vi)所示的基團(tuán)中的任一種基團(tuán)。R1為碳數(shù)1～6的烷基(基團(tuán)(i))時(shí)，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及己基等。
作為R1為包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基(基團(tuán)(iii))、或者包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基(基團(tuán)(iv))時(shí)的例子，可以舉出2-硫代苯基、3-硫代苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基等。
R1為選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)(基團(tuán)(v))時(shí)，或者為選自前述基團(tuán)(i)～基團(tuán)(iv)中的基團(tuán)的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自羥基、氨基、羧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)(基團(tuán)(vi))時(shí)，作為基團(tuán)(v)及基團(tuán)(vi)中的取代基的鹵原子可以舉出氟原子、氯原子、或碘原子，優(yōu)選氟原子。作為取代基的碳數(shù)1～6的鹵化烷基優(yōu)選碳數(shù)1～6的全氟烷基。
作為R1為基團(tuán)(v)或基團(tuán)(vi)時(shí)的例子，優(yōu)選被1個(gè)以上氟原子取代的苯基、被1個(gè)以上碳數(shù)1～6的全氟烷基取代的苯基、被1個(gè)以上氟原子和1個(gè)以上碳數(shù)1～6的全氟烷基取代的苯基等。
作為基團(tuán)(v)或基團(tuán)(vi)的優(yōu)選例子，可以舉出2-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟-4-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、或2,4,6-三氟苯基。
作為基團(tuán)(v)或基團(tuán)(vi)的其他例子，可以舉出2,6-二氯-4-三氟甲基苯基、吡啶基、3-三氟甲基-2-吡啶基、4-三氟甲基-2-吡啶基等。
本發(fā)明的化合物(A)可以通過以式RfC(O)X所示的化合物作為原料的下述路線得到。但是，化合物(A)的制造路線不限于下述路線。
＜路線1：Q1為基團(tuán)(1)的化合物的制造方法＞
Q1為基團(tuán)(1)的化合物(A)是指下述化合物(A1)?；衔?A1)可以如下得到：使式RfCOX所示的化合物(6)與下式(7)所示的碳負(fù)離子反應(yīng)而得到化合物(8)后，使化合物(8)與選自HC(OR’)3、(CH3O)2CHNR”2、及(CH3CH2O)2CHNR”2中的化合物反應(yīng)，從而得到化合物(9)，接著，使化合物(9)與化合物(5)所示的化合物反應(yīng)，從而得到化合物(A1)。
Rf及R1表示與前述相同的含義。
X表示鹵原子、從N-羥基琥珀酰亞胺去除氫原子的基團(tuán)、碳數(shù)1～6的烷氧基、全氟苯氧基、或碳數(shù)1～6的氟烷氧基。作為鹵原子，優(yōu)選氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子等。作為碳數(shù)1～6的烷氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。作為碳數(shù)1～6的氟烷氧基，優(yōu)選2-三氟乙氧基。
R2為碳數(shù)1～6的烷基、苯基、或碳數(shù)1～6的烷基或苯基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子、碳數(shù)1～6的烷氧基、羧基、及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
Y為-OR’或-NR”2表示的基團(tuán)，R’及R”各自獨(dú)立地表示碳數(shù)1～3的烷基。
作為R2中的碳數(shù)1～6的烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
作為R2中的取代基的碳數(shù)1～6的烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、叔丁基氧基等。
作為R2，優(yōu)選苯基、被氟原子取代的苯基(例如鄰氟苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基等。)、被三氟甲基取代的苯基(例如鄰三氟甲基苯基、間三氟甲基苯基、對(duì)三氟甲基苯基等。)、被羥基取代的苯基(例如鄰羥基苯基、間羥基苯基、對(duì)羥基苯基等。)、被氨基取代的苯基(例如鄰氨基苯基、間氨基苯基、對(duì)氨基苯基等。)、被羧基取代的苯基(鄰羧基苯基、間羧基苯基、對(duì)羧基苯基等。)等。
使化合物(6)與碳負(fù)離子(7)反應(yīng)而得到化合物(8)的工序中，碳負(fù)離子(7)可以通過在反應(yīng)溶劑中使能夠產(chǎn)生碳負(fù)離子(7)的化合物與有機(jī)金屬化合物、堿金屬醇鹽、或堿金屬氫化物等共存來制備。
作為有機(jī)金屬化合物，可以舉出二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鉀等有機(jī)堿金屬化合物。
作為堿金屬醇鹽，可以舉出乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
作為堿金屬氫化物，可以舉出氫化鈉等。
作為式(7)所示的碳負(fù)離子的制備所使用的反應(yīng)溶劑，可以舉出醚系溶劑(例如四氫呋喃、二乙基醚、環(huán)戊基甲基醚、1,4-二氧雜環(huán)己烷等。)、或烴系溶劑(例如己烷、戊烷、苯、甲苯等。)。反應(yīng)溶劑可以單獨(dú)使用或組合使用。
使化合物(6)與化合物(7)反應(yīng)而得到化合物(8)的工序可以采用類似的反應(yīng)中已知的、公知的方法及反應(yīng)條件。
接著，使化合物(8)與HC(OR’)3、(CH3O)2CHNR”2、或(CH3CH2O)2CHNR”2反應(yīng)而得到化合物(9)。該反應(yīng)可以無溶劑地進(jìn)行或在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
作為化合物(8)與HC(OR’)3的反應(yīng)中可以使用的有機(jī)溶劑，可以舉出乙酸、乙酸酐等。另外，在反應(yīng)時(shí)可以加入氯化鋅、氯化錫等路易斯酸。反應(yīng)溫度優(yōu)選為室溫(25℃)～200℃左右，特別優(yōu)選100℃～160℃。
作為化合物(8)與(CH3O)2CHNR”2、或(CH3CH2O)2CHNR”2的反應(yīng)中可以使用的有機(jī)溶劑，可以舉出苯、甲苯、四氫呋喃、二氧戊環(huán)等惰性溶劑。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0～200℃左右，更優(yōu)選為50～120℃。
接著，使化合物(9)與化合物(5)反應(yīng)而得到化合物(A1)。反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。作為有機(jī)溶劑，可以舉出苯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等惰性溶劑。其中，優(yōu)選甲苯或乙腈。
相對(duì)于化合物(9)，優(yōu)選使用0.5～10倍摩爾的化合物(5)，更優(yōu)選使用0.5～3倍摩爾的化合物(5)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10℃～100℃，特別優(yōu)選為0℃～40℃。反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)狻鍤獾确腔钚詺怏w的氣氛下進(jìn)行。壓力通常優(yōu)選為大氣壓或0.11MPa(表壓)左右的微加壓條件。
＜路線2：Q1為基團(tuán)(2)的化合物的制造方法＞
Q1為基團(tuán)(2)的化合物(A)是指下述化合物(A2)?；衔?A2)可以如下得到：使式RfCOX所示的化合物(6)與下式(41)所示的化合物反應(yīng)而得到下式(10)所示的化合物后，使化合物(10)與下式(5)所示的化合物反應(yīng)，由此得到。
Rf、R1、X及Y表示與前述相同的含義。
R3為碳數(shù)1～6的烷基、芳烷基、苯基、或苯基的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、取代氨基、碳數(shù)1～6的烷氧基、及鹵原子中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
RfCOX所示的化合物(6)與化合物(41)的反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中、堿的存在下進(jìn)行。
作為有機(jī)溶劑，優(yōu)選惰性溶劑，可以舉出苯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
相對(duì)于化合物(41)，優(yōu)選使用0.5～10倍摩爾的化合物(6)，更優(yōu)選使用0.5～2倍摩爾的化合物(6)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10℃～100℃，特別優(yōu)選為0℃～40℃。
上述反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)?、氬氣等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。壓力通常為大氣壓～0.11MPa左右，期望的是優(yōu)選為大氣壓～0.105MPa的微加壓。
作為堿，優(yōu)選三乙胺、三丁胺等叔胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等吡啶類，特別優(yōu)選三乙胺或吡啶。
R3為碳數(shù)1～6的烷基時(shí)，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。為芳烷基時(shí)，可以舉出芐基。
前述取代氨基是指氨基的2個(gè)氫原子的一者或兩者被取代的基團(tuán)，作為取代基，可以舉出甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、氟芐基等，特別優(yōu)選甲基、芐基。
作為R3，優(yōu)選碳數(shù)1～6的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基。
作為化合物(41)，可以舉出β-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯、β-(二乙基氨基)丙烯酸乙酯、β-甲氧基丙烯酸乙酯等。
接著，使由化合物(6)與化合物(41)的反應(yīng)得到的化合物(10)與化合物(5)反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。作為有機(jī)溶劑，優(yōu)選惰性溶劑，可以舉出苯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
相對(duì)于化合物(10)，優(yōu)選使用0.5～10倍摩爾的化合物(5)，更優(yōu)選使用1～3倍摩爾的化合物(5)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-10℃～100℃，特別優(yōu)選為0℃～40℃。反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)?、氬氣等非活性氣體的氣氛下進(jìn)行。壓力通常為大氣壓～0.11MPa左右，期望的是優(yōu)選為大氣壓～0.105MPa的微加壓。
在化合物(10)與化合物(5)的反應(yīng)中，通過改變化合物(5)的R1，可以得到具有期望的R1的化合物(A1)。
作為化合物(5)，R1為(i)碳數(shù)1～6的烷基時(shí)，可以舉出乙脒或其鹽酸鹽(R1為甲基的化合物)。另外，R1為(ii)苯基時(shí)，可以舉出苯甲脒或其鹽酸鹽(R1為苯基的化合物)。進(jìn)而，R1為(iii)包含雜原子的一價(jià)的5元環(huán)基時(shí)，可以舉出2-噻吩甲脒或其鹽酸鹽(R1為2-噻吩基的化合物)。另外，R1為(iv)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)基時(shí)，可以舉出4-吡啶羧基脒或其鹽酸鹽(R1為4-吡啶基的化合物)。進(jìn)而，R1為(vi)包含雜原子的一價(jià)的6元環(huán)的與碳原子鍵合的氫原子被鹵化烷基取代的基團(tuán)時(shí)，可以舉出4-三氟甲基羧基脒或其鹽酸鹽(R1為(4-三氟甲基)苯基的化合物)。
作為化合物(5)，使鹽酸鹽等鹽與化合物(10)反應(yīng)時(shí)，可以使用三乙胺、三異丙胺、三丁胺等有機(jī)堿。有機(jī)堿的量相對(duì)于化合物(5)優(yōu)選為1～10倍摩爾，優(yōu)選為1～2倍摩爾。
＜路線3：Q1為基團(tuán)(3)～基團(tuán)(6)的化合物的制造方法＞
Q1為基團(tuán)(3)～基團(tuán)(6)的化合物的制造路線可以用下式表示。即，化合物(A)的Q1為基團(tuán)(3)的化合物(A3)通過將前述化合物(A2)水解而得到。使用混合酸酐化劑將化合物(A3)制成混合酸酐，接著，利用金屬疊氮化物制成疊氮化酮，進(jìn)而使其邊發(fā)生重排反應(yīng)邊與R4OH所示的醇反應(yīng)，由此可以轉(zhuǎn)化為化合物(A)的Q1為基團(tuán)(4)的化合物(A4)。通過使化合物(A4)與酸反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為化合物(A)的Q1為基團(tuán)(5)的化合物(A5)。通過使化合物(A5)與R5C(O)X反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為化合物(A)的Q1為基團(tuán)(6)的化合物(A6)。
其中，R4為碳數(shù)1～6的烷基、或碳數(shù)1～6的烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上被鹵原子取代的基團(tuán)。R5為碳數(shù)1～6的烷基、苯基、芳烷基、或碳數(shù)1～6的烷基、苯基或芳烷基的與碳原子鍵合的氫原子的1個(gè)以上各自獨(dú)立地被選自氨基、羥基、鹵原子、及三氟甲基中的基團(tuán)取代的基團(tuán)。
上述式中的符號(hào)表示與前述相同的含義。
通過將化合物(A2)水解而得到化合物(A3)的工序中，水解可以如下實(shí)施：在能夠溶解化合物(A2)的溶劑(例如醇、水等)中、堿(例如氫氧化鈉等)的存在下將化合物(A2)加熱回流，接著蒸餾去除溶劑，進(jìn)而經(jīng)過提取操作等，從而實(shí)施。
接著，使用混合酸酐化劑將化合物(A3)制成混合酸酐，接著，使其與金屬疊氮化物(式中Metal-N3表示的化合物。)反應(yīng)制成疊氮化酮，進(jìn)而使其邊發(fā)生重排反應(yīng)邊與式R4OH所示的醇反應(yīng)，由此得到Q1為基團(tuán)(4)的化合物(A4)。作為R4，優(yōu)選碳數(shù)1～4的烷基或被氯原子取代的碳數(shù)1～4的烷基，優(yōu)選叔丁基、或2,2,2-三氯乙基。作為混合酸酐化劑，優(yōu)選氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯等，特別優(yōu)選氯甲酸乙酯。作為疊氮化金屬化合物，優(yōu)選疊氮化鈉等。
接著，通過使化合物(A4)與鹽酸、硫酸等酸反應(yīng)而得到Q1為基團(tuán)(5)的化合物(A5)。反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)溶劑中實(shí)施，作為反應(yīng)溶劑，優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷、二乙基醚、叔丁基甲基醚、環(huán)戊基甲基醚等，特別優(yōu)選二氧雜環(huán)己烷、或環(huán)戊基甲基醚。
接著，通過使化合物(A5)與式R5C(O)X(X特別為氯原子)所示的化合物反應(yīng)，可以合成Q1為基團(tuán)(6)的化合物(A6)。作為R5，優(yōu)選苯基、被氟原子取代的苯基、被三氟甲基取代的苯基、或被氟原子及三氟甲基取代的苯基，優(yōu)選苯基、4-三氟甲基、或2-氟-4-三氟甲基苯基。
作為R5C(O)X所示的化合物，優(yōu)選苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、2-氟-4-三氟甲基苯甲酰氯等，特別優(yōu)選苯甲酰氯、或4-三氟甲基苯甲酰氯。
式R5C(O)X(X＝Cl)所示的化合物相對(duì)于化合物(A5)的量?jī)?yōu)選為1～10倍摩爾，更優(yōu)選為1～3倍摩爾。反應(yīng)優(yōu)選在下述條件下進(jìn)行：在二氯甲烷、氯仿、甲苯等惰性溶劑中，將反應(yīng)溫度設(shè)為0℃～溶劑回流溫度左右、優(yōu)選0～40℃的溫度，在大氣壓下，以30分鐘～48小時(shí)、優(yōu)選30分鐘～12小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行。
本發(fā)明中的化合物中的基團(tuán)被羥基、羧基、氨基等官能團(tuán)取代的情況下，進(jìn)行這些基團(tuán)的保護(hù)、脫保護(hù)時(shí)，可以采用公知的方法(例如有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis),P.G.M.Wuts&T.W.Greene,Jhon wiley&Sons,Inc.等中記載的方法)。
另外，反應(yīng)后的后處理的方法可以采用有機(jī)合成中的一般的操作。
分離操作中，根據(jù)需要，可以進(jìn)行活性炭處理、蒸餾、重結(jié)晶、晶析、柱色譜等。
以下示出本發(fā)明的化合物(A)中特別優(yōu)選的化合物。
下式中，Et是指乙基，tBu是指叔丁基。
根據(jù)本發(fā)明，提供嘧啶環(huán)的4個(gè)碳原子中的3個(gè)碳原子上分別鍵合具有醚性氧原子的含氟烷基和特定的2個(gè)取代基、剩余的1個(gè)碳原子上鍵合氫原子的新的嘧啶衍生物。
化合物中的具有醚性氧原子的全氟烷基是能夠彎曲的基團(tuán)，并且具有疏水性。因此，本發(fā)明的化合物用作醫(yī)藥/農(nóng)藥時(shí)，由于存在作為Q1示出的取代基中存在的酯鍵、酰胺鍵、或羧基，所以例如能夠與構(gòu)成生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)的氨基酸的活性部位結(jié)合，進(jìn)而能夠通過由具有疏水性的全氟烷基產(chǎn)生的與生物體內(nèi)分子的疏水性的相互作用從而顯示出生理活性，因此作為醫(yī)藥品、農(nóng)藥能夠發(fā)揮高藥理活性。
使用本發(fā)明的化合物作為農(nóng)藥時(shí)，此處，農(nóng)藥是指植物藥，例如除草劑、植物用殺菌劑、殺蟲劑等。具體而言，例如對(duì)于針對(duì)稻、小麥、大麥等的病原菌、特別是稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)、灰霉病菌(Botrytis cinerea)等顯示強(qiáng)大的抗菌活性。因此，含有本發(fā)明的化合物的制劑作為植物用殺菌劑是有用的。
使用本發(fā)明的化合物作為除草劑時(shí)，制劑中以通常0.1～99重量％、優(yōu)選1～60重量％的比率含有至少1種本發(fā)明的化合物。使用方法根據(jù)使用目的、對(duì)象植物、使用期間等而異，一般進(jìn)行土壤處理或莖葉散布是適當(dāng)?shù)?。使用濃度根?jù)使用目的、對(duì)象植物、使用時(shí)期等而異，施用的有效成分量一般為每1公畝1～50g左右的范圍。
本發(fā)明的化合物根據(jù)使用場(chǎng)景與各種載體混合，例如制備成顆粒劑、可濕性粉劑、乳劑等來使用即可。此處所言的載體可以為固體、液體的任意種，也可以為它們的組合。例如可以使用粘土、滑石、硅藻土、膨潤(rùn)土等固體載體；水、醇類、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、溶劑石腦油、環(huán)己烷等液體載體。另外，也可以加入農(nóng)藥的制劑上使用的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、鋪展劑、滲透劑、潤(rùn)濕劑等。
使用本發(fā)明的化合物作為植物用殺菌劑時(shí)，這些制劑以通常0.1～99重量％、優(yōu)選1～60重量％的比率含有至少1種本發(fā)明所述的化合物。這些制劑可以單獨(dú)使用、或稀釋后使用，使用濃度根據(jù)使用目的、使用對(duì)象及對(duì)象植物而異，一般為1～50000ppm、優(yōu)選約100～5000ppm左右的范圍。施用的有效成分量一般為每1公頃1.0g～5kg、優(yōu)選約2g～100g。
作為植物用殺菌劑使用時(shí)，可以以通常的制劑的形態(tài)使用，例如以溶液劑、可濕性粉劑、乳化劑、懸浮劑、液態(tài)濃縮劑、片劑、顆粒劑、氣霧劑、粉末劑、糊劑或煙熏劑等的形式使用。這樣的形態(tài)可以通過如下通常的方法得到：將至少1種本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體的載體類、以及根據(jù)期望用于改善有效物質(zhì)的分散性或其他性質(zhì)的適當(dāng)?shù)妮o助劑(例如表面活性劑、鋪展劑、分散劑、穩(wěn)定劑)一起混合。
除了前述成分之外，含有本發(fā)明的化合物的制劑可以與其他殺菌劑、殺蟲劑、除草劑或肥料等混合來使用。
另外，作為Q1示出的取代基中存在的酯鍵、酰胺鍵、或羧基可以通過它們的轉(zhuǎn)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為任意的官能團(tuán)，因此可以衍生化為各種嘧啶化合物。由此，本發(fā)明的化合物作為新的中間體也有用。
實(shí)施例
以下，通過實(shí)施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。實(shí)施例的式中，C3F7O-為CF3CF2CF2O-，Et是指乙基，tBu是指叔丁基。
核磁共振波譜(NMR)使用日本電子株式會(huì)社制造JNM-AL300進(jìn)行測(cè)定。
需要說明的是，1H-NMR表示以四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)的信號(hào)的化學(xué)位移δ(單位：ppm)(分裂模式、積分值)?！皊”是指單峰、“d”是指二重峰、“t”是指三重峰、“q”是指四重峰、“m”是指多重峰、“br”是指寬(broad)、“J”是指耦合常數(shù)、“CDCl3”是指氘代氯仿。
另外，19F-NMR以CCl3F為基準(zhǔn)，表示信號(hào)的化學(xué)位移δ(單位：ppm)(氟原子的積分值)。
＜合成例1＞
在氮?dú)鈿夥障?，將?二甲基氨基丙烯酸乙酯(1.43g)溶解于甲苯(10ml)，在室溫下加入吡啶(0.8g)。向其中滴加全氟(2-甲基-3-氧雜己酰氟)(3.2g)，在該溫度下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(20ml)，分離有機(jī)相，進(jìn)而用甲苯(10ml)提取水相，與之前的有機(jī)相合并。用無水硫酸鎂將該有機(jī)相干燥，在減壓下蒸餾去除溶劑，得到下式所示的化合物(4.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，3.07(s，3H)，3.31(s，3H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，7.67(s，1H).
＜實(shí)施例1：化合物(A2-1)的制造例＞
將合成例1中得到的化合物(0.91g，2.0mmol)溶解于乙腈(4ml)，在氮?dú)鈿夥障?、于室溫加入苯甲脒鹽酸鹽(0.94g，6.0mmol)及三乙胺(1g，12.0mmol)，在105℃下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾去除溶劑，利用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝10：1(體積比，以下同樣。))純化，得到下式(A2-1)所示的化合物(0.77g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，7.5-7.6(m，3H)，8.5-8.6(m，2H)，9.06(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-81.5(1F)，-81.7(6F)，-84.3(1F)，-129.7(1F)，-143.3(2F).
＜實(shí)施例2：化合物(A3-1)的制造例＞
將實(shí)施例1中得到的化合物(A2-1)(0.71g，1.4mmol)溶解于乙醇(3ml)中，在室溫下加入氫氧化鈉(60mg，1.8mmol)水溶液(3ml)，在105℃下加熱回流。1小時(shí)后，在減壓下蒸餾去除溶劑，加入水(5ml)，用10質(zhì)量％硫酸將pH調(diào)節(jié)為約2，過濾收集析出的白色固體，得到下式(A3-1)所示的化合物(0.53g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.0-6.3(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.5-8.6(m、2H)，9.21(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-80.2(1F)，-81.3(3F)，-81.4(3F)，-84.3(1F)，-128.9(1F)，-130.2(2F).
＜合成例2＞
將全氟(2-甲基-3-氧雜己酰氟)變更為全氟(3,6-二氧雜辛酰氟)(1.74g)，除此之外，采用與合成例1同樣的條件反應(yīng)2小時(shí)，得到下述化合物(2.58g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.31(s，3H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，7.70(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-74.2～-74.3(2F)，-86.2～-86.3(3F)，-87.6～-88.1(6F).
＜實(shí)施例3：化合物(A2-2)的制造例＞
將合成例2中得到的化合物(0.47g，1.0mmol)溶解于乙腈(4ml)，在氮?dú)鈿夥障隆⒂谑覝丶尤氡郊纂啕}酸鹽(0.47g，3.0mmol)及三乙胺(0.51g，6.0mmol)，在105℃下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，得到下式(A2-2)所示的化合物(0.43g)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ＝1.41(t，J＝7.2Hz，3H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，7.4-7.7(m，3H)，8.5-8.6(m、2H)，9.28(s，1H).
19F-NMR(300MHz、CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-69.9～-70.0(2F)，-87.0～-87.1(3F)，-87.1～-87.2(2F)，-99.8～-88.9(4F).
＜實(shí)施例4：化合物(A3-2)的制造例＞
將實(shí)施例3中得到的化合物(A2-2)(0.43g，0.81mmol)溶解于乙醇(2ml)，在室溫下加入氫氧化鈉(40mg，1.0mmol)的水溶液(2ml)，在105℃下加熱回流。1小時(shí)后，在減壓下蒸餾去除溶劑，加入水(5ml)，用10質(zhì)量％硫酸將pH調(diào)節(jié)為約2，過濾收集析出的白色固體，得到下式(A3-2)所示的化合物(0.30g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.7-3.0(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.0-8.1(m，2H)，9.38(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-70.2～-70.3(2F)，-87.1(3F)，-88.7～-88.8(2F)，-88.8～-89.0(4F).
＜實(shí)施例5：化合物(A4-1)的制造例＞
將實(shí)施例4中得到的化合物(A3-2)(2.71g)溶解于丙酮(30ml)，在0℃下加入三乙胺(0.84g)和氯甲酸乙酯(0.71g)，攪拌20分鐘。接著，在相同溫度下，將疊氮化鈉(0.75g)的水溶液(3ml)加入到上述的反應(yīng)混合物中，攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水(200ml)，分離有機(jī)相，進(jìn)而用甲苯(30ml)提取水相。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾去除低沸點(diǎn)物，制成約5ml的溶液。
接著，加熱回流叔丁醇(10ml)和甲苯(10ml)的混合物，向其中滴加上述的反應(yīng)混合物，反應(yīng)2小時(shí)。從反應(yīng)混合物蒸餾去除低沸點(diǎn)物，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝20：1)純化殘?jiān)玫较率?A4-1)所示的化合物(2.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.52(s，9H)，6.76(brs，1H)7.4-7.5(m，3H)，8.4-8.5(m，2H)，9.70(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-69.8(2F)，-87.0(3F)，-88.5(2F)，-88.9(4F).
＜實(shí)施例6：化合物(A5-1)的制造例＞
將實(shí)施例5中得到的化合物(A4-1)(0.92g)溶解于二氧雜環(huán)己烷(5ml)和2M的鹽酸(5ml)中，加熱回流5.5小時(shí)。用5質(zhì)量％氫氧化鈉溶液進(jìn)行中和，用氯仿(5ml)提取后，減壓蒸餾去除低沸點(diǎn)物。用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝5：1)純化殘?jiān)?，得到下?A5-1)所示的化合物(0.40g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.28(brs，2H)，7.3-7.6(m，3H)，8.3-8.5(m，2H)，8.45(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-71.4(2F)，-87.1(3F)，-88.6(2F)，-88.9(4F).
＜實(shí)施例7：化合物(A6-1)的制造例＞
將實(shí)施例6中得到的化合物(A5-1)(0.10g)溶解于吡啶(2ml)，在室溫下加入苯甲酰氯(0.058g)，攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，得到下式(A6-1)所示的化合物(0.14g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.0-7.2(m，3H)，7.7-7.7(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，8.2～8.3(m，2H)，8.4～8.5(m，2H)，9.94(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-69.4(2F)，-86.9(3F)，-87.7(2F)，-88.2(4F).
＜合成例3＞
將全氟(2-甲基-3-氧雜己酰氟)變更為全氟(3-氧雜戊酰氟)(7.0g)，除此之外，采用與合成例1同樣的條件反應(yīng)18小時(shí)，得到下述化合物(13.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.88(brs，3H)，3.33(s，3H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，7.69(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-75.0(2F)，-87.1(3F)，-88.5(2F).
＜實(shí)施例8：化合物(A2-3)的制造例＞
將合成例3中得到的化合物(2.84g，8.0mmol)溶解于乙腈(15ml)，在氮?dú)鈿夥障?、于室溫加入苯甲脒鹽酸鹽(3.76g，24.0mmol)及三乙胺(4.04g，40.0mmol)，在105℃下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝10：1)進(jìn)行純化，得到下式(A2-3)所示的化合物(3.28g)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ＝1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，7.0-7.2(m，3H)，8.5-8.6(m、2H)，9.25(s，1H).
19F-NMR(300MHz、CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-70.1(2F)，-87.1(3F)，-87.6(2F).
＜實(shí)施例9：化合物(A3-3)的制造例＞
將實(shí)施例8中得到的化合物(A2-3)(3.0g，7.0mmol)溶解于乙醇(5ml)，在室溫下加入氫氧化鈉(0.36g，9.0mmol)的水溶液(5ml)，在105℃下加熱回流。45分鐘后，在減壓下蒸餾去除溶劑，加入水(10ml)，用10質(zhì)量％硫酸將pH調(diào)節(jié)為約2，過濾收集析出的白色固體，得到下式(A3-3)所示的化合物(2.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.5-7.6(m，3H)，8.5-8.6(m，2H)，9.36(s，1H).
19F-NMR(300MHz、CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-70.3(2F)，-87.1(3F)，-87.8(2F).
＜實(shí)施例10：化合物(A4-2)的制造例＞
將實(shí)施例9中得到的化合物(A3-3)(1.75g)溶解于丙酮(25ml)，在0℃下加入三乙胺(0.68g)和氯甲酸乙酯(0.57g)，攪拌20分鐘。接著，在相同的溫度下，將疊氮化鈉(0.61g)的水溶液(3ml)加入到上述的反應(yīng)混合物中，攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水(160ml)，分離有機(jī)相，進(jìn)而用甲苯(25ml)提取水相。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂進(jìn)行干燥，減壓蒸餾去除低沸點(diǎn)物，制成約5ml的溶液。
接著，加熱回流叔丁醇(9ml)和甲苯(9ml)的混合物，向其中滴加上述的反應(yīng)混合物，反應(yīng)2小時(shí)。從反應(yīng)混合物減壓蒸餾去除低沸點(diǎn)物，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝20：1)純化殘?jiān)玫较率?A4-2)所示的化合物(1.7g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.55(s，9H)，6.91(brs，1H)7.4-7.5(m，3H)，8.4-8.5(m，2H)，9.66(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-70.3(2F)，-87.0(3F)，-88.3(2F).
＜實(shí)施例11：化合物(A5-2)的制造例＞
將化合物(A4-1)變更為化合物(A4-2)(1.7g)，除此之外，采用與實(shí)施例6相同的條件，得到下式(A5-2)所示的化合物(0.38g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.39(brs，2H)，7.4-7.5(m，3H)，8.3-8.4(m，2H)，8.46(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-71.4(2F)，-87.0(3F)，-88.5(2F).
＜實(shí)施例12：化合物(A6-2)的制造例＞
將實(shí)施例11中得到的化合物(A5-2)(0.38g)溶解于二氯甲烷(3ml)，在室溫下加入4-二甲基氨基吡啶(0.30g)及對(duì)三氟甲基苯甲酰氯(0.46g)，攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，然后用二氯甲烷(10ml)提取。在減壓下濃縮有機(jī)層，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝4：1)進(jìn)行純化，得到下式(A6-2)所示的化合物(0.23g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.5-7.6(m，3H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.4～8.5(m，2H)，9.92(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-63.6(3F)，-69.7(2F)，-86.9(3F)，-88.3(2F).
＜合成例4＞
將苯乙酮(2.4g)溶解于四氫呋喃(40ml)，在0℃下加入叔丁醇鉀(5.0g)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入全氟(3,6-二氧雜辛酸)甲酯(9.0g)，攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(10ml)，用10質(zhì)量％的硫酸中和。分離有機(jī)相后，用乙酸乙酯(10ml)提取水相，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸餾去除低沸點(diǎn)物后，用柱色譜(己烷-乙酸乙酯＝10/1)純化，得到下述化合物(8.1g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.57(s，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，7.8-7.9(m，2H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-79.5(2F)，-87.1(3F)，-88.5～-88.8(2F)，89.0-89.2(4F).
＜實(shí)施例13：化合物(A1-1)的制造例＞
將合成例4中得到的化合物(0.67g)溶解于乙酸酐(2ml)，加入原甲酸三乙酯(0.28g)，在140℃下攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸餾去除低沸點(diǎn)化合物，用乙醇(2ml)清洗殘?jiān)M(jìn)而在減壓下蒸餾去除低沸點(diǎn)化合物。向該反應(yīng)混合物中加入乙腈(3ml)，加入苯甲脒鹽酸鹽(0.39g)，在室溫下攪拌20小時(shí)。在減壓下蒸餾去除低沸點(diǎn)化合物，用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯＝10/1)純化殘?jiān)玫较率?A1-1)所示的化合物(0.06g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.4-7.8(m，7H)，7.9-8.0(m，3H)，9.69(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-74.7(2F)，-87.0(3F)，-88.3(2F)，-88.6(4F).
＜合成例5＞
將β-二甲基氨基丙烯酸乙酯變更為反式-4-(二甲基氨基)-3-丁烯-2-酮(0.56g)，將全氟(2-甲基-3-氧雜己酰氟)變更為全氟(3,6-二氧雜辛酰氟)(1.74g)，除此之外，采用與合成例1同樣的條件，反應(yīng)3小時(shí)，得到下述化合物(2.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.42(s，3H)，2.83(brs，3H)，3.34(brs，3H)，7.63(s，1H).
19F-NMR(300MHz，CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-73.5(2F)，-87.0(3F)，-88.6(2F)，-88.7(4F).
＜實(shí)施例14：化合物(A1-1)的制造例＞
將合成例5中得到的化合物(0.30g，0.73mmol)溶解于乙腈(6ml)，在氮?dú)鈿夥障?、于室溫加入苯甲脒鹽酸鹽(0.34g，2.2mmol)及三乙胺(0.37g，3.6mmol)，在105℃下攪拌0.5小時(shí)。在減壓下蒸餾去除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯＝15：1～10：1)純化，得到下式(A1-1)所示的化合物(0.23g)。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ＝2.63(s，3H)，7.5-7.7(m，3H)，8.5-8.6(m、2H)，9.00(s，1H).
19F-NMR(300MHz、CDCl3，CCl3F基準(zhǔn))δ＝-68.9(2F)，-87.0(3F)，-88.6(2F)，-88.7(4F).
＜實(shí)施例15：對(duì)禾本灰霉病菌及稻瘟病菌的抗菌活性試驗(yàn)＞
將試驗(yàn)樣品(化合物(A2-1)及化合物(A5-1))、及作為對(duì)照藥劑的異菌脲和克菌丹分別溶解在二甲基亞砜(DMSO)中并調(diào)整為10000ppm。在平底96孔微孔板上以2μl/孔分注該被檢液，然后將在馬鈴薯-葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上培養(yǎng)的禾本灰霉病菌(Botrytis cinerea AARF-033)的分生孢子懸浮于馬鈴薯-葡萄糖培養(yǎng)液中并調(diào)整為1×104conidia/ml，將該調(diào)整后的培養(yǎng)液以198μl/孔分注，用微混合器攪拌。此時(shí)，試驗(yàn)樣品、及對(duì)照藥劑的濃度為100ppm。之后，在25℃下靜置培養(yǎng)4天，評(píng)價(jià)抗菌活性。
關(guān)于用燕麥培養(yǎng)基培養(yǎng)的稻瘟病菌(Magnaporthegrisea)的分生孢子，同樣地制備懸浮液，使用苯菌靈及氟嘧菌酯作為對(duì)照藥劑評(píng)價(jià)抗菌活性。此時(shí)，試驗(yàn)樣品及對(duì)照藥劑的濃度為100ppm。
將各抗菌活性評(píng)價(jià)的結(jié)果示于表1。
[表1]
由表1的結(jié)果確認(rèn)了，化合物(A2-1)及化合物(A5-1)對(duì)禾本灰霉病菌及稻瘟病菌均具有與對(duì)照藥劑同等的抗菌活性。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
本發(fā)明的化合物是作為醫(yī)藥品、農(nóng)藥能夠發(fā)揮高藥理活性的新的嘧啶衍生物，作為可以向各種嘧啶化合物衍生化的新中間體也有用。
需要說明的是，將2014年5月14日申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)2014-100655號(hào)的說明書、權(quán)利要求、及摘要的全部?jī)?nèi)容引用于此，作為本發(fā)明說明書的公開內(nèi)容而并入。