含有烷基醚衍生物或其鹽的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種藥物組合物，其特征在于含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽(式中，R1和R2相同或不同，表示氫原子、鹵原子、可被取代的C1?6烷基或可被取代的芳基等，R3表示可被保護(hù)的羥基等，m和n相同或不同，分別表示1～6的整數(shù))。本發(fā)明的藥物組合物作為神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑是有用的。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
含有烷基醚衍生物或其鹽的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及含有烷基醚衍生物或其鹽的優(yōu)異的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦或脊髓等中樞神經(jīng)組織受到損傷時(shí)，受損傷的神經(jīng)所支配的高階功能產(chǎn)生障 礙。作為神經(jīng)損傷的代表例的腦中風(fēng)的患者數(shù)量在日本國(guó)內(nèi)非常多，達(dá)約130萬(wàn)人，社會(huì)損 失巨大。
[0003] 在產(chǎn)生腦中風(fēng)或脊髓損傷等神經(jīng)損傷時(shí)，為了從功能障礙中恢復(fù)，推薦進(jìn)行康復(fù)。 但是，康復(fù)所產(chǎn)生的功能障礙的恢復(fù)效果并不充分，報(bào)道了很多即使進(jìn)行了康復(fù)也殘留障 礙的例子，或不能重返社會(huì)的例子。這樣，通過(guò)以往的康復(fù)產(chǎn)生的功能障礙恢復(fù)效果有局限 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2)。
[0004] 迄今為止，專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2所述的烷基醚衍生物已知有神經(jīng)保護(hù)作用、神經(jīng)再生作 用、神經(jīng)突生長(zhǎng)促進(jìn)作用和神經(jīng)細(xì)胞新生誘導(dǎo)作用(專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第03/035647號(hào)小冊(cè)子 [0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第2007/125913號(hào)小冊(cè)子 [0009]非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010]非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:Plos One，第8卷，第 12號(hào)，e83468(2013年）
[0011] 非專(zhuān)利文南犬2:Journal of Neuroengineering and rehabilitation，第10卷，第 112-123 頁(yè)（2013 年）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明要解決的課題
[0013] 正在尋求顯示出促進(jìn)神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的作用、作為神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果 促進(jìn)劑有用的化合物。
[0014] 解決課題的手段
[0015] 在這樣的狀況下，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，以下的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽顯 示出神經(jīng)損傷后的康復(fù)產(chǎn)生的功能障礙恢復(fù)效果的促進(jìn)作用，因此作為神經(jīng)損傷后的康復(fù) 效果促進(jìn)劑是有用的，至此完成了本發(fā)明。
[0016] [化1]
[0017]
[0018] (式中，R1和R2相同或不同，表示選自氫原子、齒原子、可被取代的Ch烷基、可被取 代的芳基、可被取代的芳基烷基、可被取代的Ch烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代 的&-6烷硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C2-6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的 Ci-6烷基氨基、可被取代的Ci-6烷基磺?；?、可被取代的芳基磺?；⒖杀蝗〈陌被柞?基、可被取代的雜環(huán)基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的羧基、硝基和氧代基 中的一個(gè)以上的基團(tuán)；R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保護(hù)的氨基或可被保護(hù)的羥 基;m和η相同或不同，表示1~6的整數(shù)）。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，提供以下的發(fā)明。
[0020] (1)神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有通式[1]表示的烷基醚衍生 物或其鹽。
[0021] (2)上述(1)所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有R1和R 2相同或 不同，為氫原子、鹵原子或烷氧基的烷基醚衍生物或其鹽。
[0022] (3)上述(1)或(2)所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有m為2、n 為2或3的烷基醚衍生物或其鹽。
[0023] (4)上述（1)~(3)任一項(xiàng)所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有 R 3為可被保護(hù)的羥基的烷基醚衍生物或其鹽。
[0024] (5)上述（1)所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，烷基醚衍生物為 1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。
[0025] (6)進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕促進(jìn)劑，其特征 在于，含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其鹽。
[0026] (7)上述(6)所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕 促進(jìn)劑，其特征在于，含有R 1和R2相同或不同，為氫原子、齒原子或烷氧基的烷基醚衍生 物或其鹽。
[0027] (8)上述(6)或(7)所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/ 或減輕促進(jìn)劑，其特征在于，含有m為2、n為2或3的烷基醚衍生物或其鹽。
[0028] (9)上述(6)~(8)任一項(xiàng)所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn) 劑和/或減輕促進(jìn)劑，其特征在于，含有R 3為可被保護(hù)的羥基的烷基醚衍生物或其鹽。
[0029] (10)上述(6)所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減 輕促進(jìn)劑，其特征在于，烷基醚衍生物為1-(3-(2-(1-苯并噻吩5-基）乙氧基)丙基)氮雜環(huán) 丁燒 _3_醇。
[0030] 另外，根據(jù)本發(fā)明，也提供以下的發(fā)明。
[0031] (a)腦中風(fēng)后、腦損傷后或脊髓損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有通式 [1]表示的烷基醚衍生物或其鹽。
[0032] (b)進(jìn)行康復(fù)的腦中風(fēng)患者用、腦損傷患者用或脊髓損傷患者用的功能障礙恢復(fù) 促進(jìn)劑和/或減輕促進(jìn)劑，其特征在于，含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其鹽。
[0033] (c)通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽用于制備神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑 的應(yīng)用。
[0034] (d)通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽用于制備神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑 顯示效果的疾病的處置劑的應(yīng)用。
[0035] (e)上述(c)或(d)所述的應(yīng)用，其特征在于，神經(jīng)損傷為腦中風(fēng)、腦損傷或脊髓損 傷。
[0036] (f)用于處置神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑顯示效果的疾病的方法，包括將處置 上有效量的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽施用給對(duì)象(包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)的步 驟。
[0037] (g)促進(jìn)神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的方法，包括將通式[1]表示的烷基醚衍生物或其 鹽施用給對(duì)象(包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)的步驟。
[0038] (h)上述(f)或(g)所述的方法，其特征在于，神經(jīng)損傷為腦中風(fēng)、腦損傷或脊髓損 傷。
[0039]發(fā)明效果
[0040] 本發(fā)明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽顯示促進(jìn)神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的 作用，作為神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑是有用的。
【附圖說(shuō)明】
[0041] [圖1]是顯示神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的比較的圖?？v軸表示將運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天 的成功率設(shè)定為1、凍傷21天后的成功率設(shè)定為0時(shí)的相對(duì)恢復(fù)率(用"平均值± SEM"表示）。 橫軸從左側(cè)起依次為運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天(凍傷前）、凍傷21天后，28天后，35天后，42天后和 49天后。表示與對(duì)照組(Λ)相比時(shí)存在顯著性差異(p〈0.05)。
[0042] [圖2]是顯示神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的比較的圖?？v軸表示將運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天 的成功率設(shè)定為1、將內(nèi)囊出血誘發(fā)7天后，14天后和21天后的成功率的平均值設(shè)定為0時(shí)的 相對(duì)恢復(fù)率（用"平均值土SEM"表示）。橫軸從左側(cè)起依次為運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天（內(nèi)囊出血 前）、內(nèi)囊出血誘發(fā)7-21天后，31天后，38天后和45-63天后。表示與對(duì)照組（▲)相比時(shí)存 在顯著性差異(P〈〇.〇5)。
[0043] [圖3]是顯示作為試驗(yàn)裝置使用的具有狹縫的板的圖。
[0044][圖4]是顯示作為試驗(yàn)裝置使用的Kluver板的圖。上圖（圓形）為平面圖。下圖（長(zhǎng) 方形)是從左側(cè)面方向觀察的截面圖。
[0045][圖5]是顯示作為試驗(yàn)裝置使用的具有孔的板的圖。
[0046][圖6]是將通過(guò)亞克力管(acrylic pipe)粘附于針尖上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果水平提 供時(shí)的照片。
[0047][圖7]是將頂端設(shè)置有狹縫的亞克力管朝向面前的照片。
【具體實(shí)施方式】
[0048]以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
[0049] 本說(shuō)明書(shū)中，只要沒(méi)有特殊限定，各用語(yǔ)具有以下含義。
[0050] 處置是指預(yù)防或治療。
[0051] 處置劑是指用于預(yù)防或治療的目的的物質(zhì)。
[0052] 鹵原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0053] &-6烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等直鏈 和支鏈烷基。
[0054] C2-6烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等C2-6烯基〇
[0055] 酰基Cm烷基是指例如乙?；谆⒈郊柞；谆?duì)硝基苯甲?；谆?、對(duì)溴苯 甲?；谆?duì)甲氧基苯甲?；谆? -苯甲酰基乙基等?；?6烷基。
[0056] 酰氧基Q-6烷基是指例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基等酰氧 基Cl-6每基〇
[0057] 芳基硫代&-6烷基是指例如苯基亞磺?；谆?_(對(duì)硝基苯基亞磺?；┮一?基團(tuán)。
[0058] 芳基磺?；?amp;-6烷基是指例如對(duì)甲苯磺?；一确蓟酋；?amp;-6烷基。
[0059] 含氮雜環(huán)式&-6烷基是指例如鄰苯二甲酰亞胺甲基和琥珀酰亞胺甲基等含氮雜環(huán) 式&-6烷基。
[0060] c3-8環(huán)烷基是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等c3-8環(huán)烷基。
[0061 ] Ci-6烷基硫代Ci-6烷基是指例如甲硫基甲基、乙硫基甲基和丙硫基甲基等Ci-6烷基 硫代Cl-6烷基。
[0062] &-6烷氧基&-6烷基是指例如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基等&-6烷氧基&-6烷基。
[0063] 芳基Ci-6烷氧基&-6烷基是指例如芐氧基甲基和苯乙基氧基甲基等芳基&-6烷氧基 Cl-6每基〇
[0064] Ci-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基和己氧基等直鏈和支鏈&-6烷氧基。
[0065] C2-6稀氧基是指乙稀氧基、丙稀氧基、丁稀氧基、戊稀氧基和己稀氧基等C2-6稀氧 基。
[0066] Ci-6燒硫基是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、 戊硫基和己硫基等Cl-6燒硫基。
[0067] 芳基是指苯基、萘基、茚滿(mǎn)基或茚基。
[0068] 芳氧基是指苯氧基、奈氧基、印?兩基氧基或印基氧基。
[0069] 芳基&-6烷基是指芐基、二苯甲基、三苯甲基和苯乙基等芳基&-6烷基。
[0070] 芳硫基是指苯硫基、奈硫基、印?兩基硫基或印基硫基。
[0071] ?；侵讣柞；⒁阴；?、異戊?；⒈；托挛祯；菴2-6烷?；?、芐基羰基等 芳基烷基羰基、或苯甲?；洼刘；确减；?。
[0072] &-6烷氧基羰基是指例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙 氧基幾基、2-乙基己氧基幾基、叔丁氧基幾基和叔戊氧基幾基等直鏈或支鏈的Ci-6烷氧基幾 基。
[0073] 芳基Ci-6烷氧基幾基是指例如節(jié)氧基幾基和苯乙基氧基幾基等芳基Ci-6烷氧基幾 基。
[0074] 芳氧基羰基是指例如苯氧基羰基等基團(tuán)。
[0075] 雜環(huán)氧基羰基是指例如2-糠基氧基羰基和8-喹啉基氧基羰基等基團(tuán)。
[0076] Ch烷基磺?；侵咐缂谆酋；?、乙基磺?；捅酋；?^-6烷基磺酰 基。
[0077]芳基磺?；侵副交酋；?、對(duì)甲苯磺?；蜉粱酋；取?br>[0078] Ch烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨 基、二異丙氨基和二丁氨基等單-或二-Cl-6烷基氨基。
[0079] 雜環(huán)基是指吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、嗎啉、硫代嗎啉、四氫 喹啉基、四氫異喹啉、奎寧環(huán)基、咪唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉 基、喹嗪基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基、呋喃基、噻 吩基、苯并噻吩基、吡喃基、異苯并呋喃基、r惡唑基、異U惡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪 唑基、苯并?惡唑基、苯并異魂唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、2，3-二氫苯并噻 吩、2,3-二氫苯并吡咯、2，3-4Η-1-硫雜萘基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并[b]二1#烷、咪唑 并[2，3-a]吡啶基、苯并[b ]哌嗪基、色烯、異噻唑基、異p惡唑基、p惡二唑基、噠嗪基、異吲哚 基、異喹啉基、1，3-苯并二卩惡烷基(benzodioxony 1)或1，4-苯并二峨烷基等含有選自氮、氧 或硫原子中的至少1個(gè)雜原子的5元或6元環(huán)、稠合環(huán)或交聯(lián)環(huán)的雜環(huán)基。
[0080] 含氧雜環(huán)基是指例如2-四氫吡喃基和2-四氫呋喃基等基團(tuán)。
[0081] 含硫雜環(huán)基是指例如四氫噻喃基等基團(tuán)。
[0082] 取代的甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基等 基團(tuán)。
[0083] &-6烷基甲硅烷基&-6烷基是指例如2-(三甲基甲硅烷基）乙基等基團(tuán)。
[0084] 作為氨基保護(hù)基，包括通常的可作為氨基保護(hù)基使用的所有的基團(tuán)，例如可舉出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第696~868頁(yè)，2007 年，John Wi 1 ey&Sons，INC.中記載的基團(tuán)。具體例如可舉出：?；?、&-6烷氧基羰基、芳基&一 6 烷氧基幾基、芳氧基幾基、芳基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳基Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳硫 基、烷基磺酰基、芳基磺?；腿〈募坠柰榛取?br>[0085] 作為羥基保護(hù)基，包括通常的可作為羥基保護(hù)基使用的所有的基團(tuán)，例如可舉出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第16~299頁(yè)，2007年， John Wi 1 ey&Sons，INC.中記載的基團(tuán)。具體例如可舉出：?；?、6烷氧基羰基、芳基6烷 氧基幾基、雜環(huán)氧基幾基、Cl-6烷基、C2-6烯基、芳基Cl-6烷基、含氧雜環(huán)基、含硫雜環(huán)基、Cl-6燒 氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基和取代的甲硅烷基等。
[0086] 作為羧基保護(hù)基，包括通常的可作為羧基保護(hù)基使用的所有的基團(tuán)，例如可舉出 W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，第533~643頁(yè)，2007 年，John Wi 1 ey&Sons，INC.中記載的基團(tuán)。具體例如可舉出：6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基 烷基、?；鵆h烷基、芳基硫代烷基、芳基磺?；榛⒑蹼s環(huán)基、烷基甲硅 烷基Cl-6烷基、醜氧基Cl-6烷基、含氣雜環(huán)式Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、芳基 烷氧基烷基、烷基硫代&-6烷基和取代的甲硅烷基等。
[0087] 作為R1和R2中的&-6烷基、芳基、芳基&- 6烷基、&-6烷氧基、芳氧基、&-6烷硫基、芳硫 基、C2-6烯基、C2-6烯氧基、Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基甲?；碗s環(huán)基 以及R 3中的&-6烷基氨基的取代基，可舉出選自鹵原子、Ci-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、Ci-6烷氧 基、芳氧基、Cl-6燒硫基、芳硫基、C2-6烯基、Cl-6烷基橫醜基、芳基橫醜基、Cl-6烷基氣基、可被 保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的羧基、?；碗s環(huán)基等中的基團(tuán)。
[0088] 作為通式[1]表示的化合物的鹽，可舉出通常已知的與氨基等堿性基團(tuán)或者羥基 或羧基等酸性基團(tuán)的鹽。
[0089] 作為與堿性基團(tuán)的鹽，例如可舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸和硫酸等無(wú)機(jī)酸的鹽、與 甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸和 三氟乙酸等有機(jī)羧酸的鹽、以及與甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲苯磺酸和萘磺酸等 磺酸的鹽。
[0090] 作為與酸性基團(tuán)的鹽，例如與鈉和鉀等堿金屬的鹽;與鈣和鎂等堿土類(lèi)金屬的鹽； 銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N_二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二 乙胺、二環(huán)己胺、普魯卡因、二節(jié)胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯輕甲胺（1-ephenamine)和N, Ν'-二芐基乙二胺等含氮有機(jī)堿的鹽等。
[0091] 上述的鹽中，作為優(yōu)選的鹽，可舉出藥理學(xué)上可接受的鹽，作為更優(yōu)選的鹽，可舉 出馬來(lái)酸。
[0092] 通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽中，在存在異構(gòu)體(例如光學(xué)異構(gòu)體、幾何異 構(gòu)體和互變異構(gòu)體等）的情況下，本發(fā)明包括全部這些的異構(gòu)體，另外，包括水合物、溶劑合 物和全部的結(jié)晶形式。
[0093] 作為本發(fā)明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽，優(yōu)選可舉出以下的化 合物。
[0094] 優(yōu)選R1為氫原子、鹵原子或Ci-6烷氧基的化合物，更優(yōu)選R1為氫原子的化合物。
[0095] 優(yōu)選R2為氫原子、鹵原子或Ci-6烷氧基的化合物，更優(yōu)選R2為氫原子的化合物。
[0096] 優(yōu)選R3為可被保護(hù)的羥基的化合物，更優(yōu)選R3為羥基的化合物。
[0097] 優(yōu)選m為2、n為2或3的化合物，更優(yōu)選m為2、n為3的化合物。
[0098]通式[1]表示的烷基醚衍生物特別優(yōu)選為1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙 基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。
[0099] 本發(fā)明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽具有促進(jìn)神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果的 作用，特征在于含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽的藥物組合物對(duì)神經(jīng)損傷后的康 復(fù)效果促進(jìn)劑顯示效果的疾病的處置是有用的。
[0100] 施用本發(fā)明的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽的方法作為本發(fā)明的神經(jīng)損傷 后的康復(fù)效果促進(jìn)劑顯示效果的疾病的處置方法是有用的。
[0101] 神經(jīng)損傷后的康復(fù)是指以神經(jīng)損傷后的住院期間的縮短、自我護(hù)理的早期自立和 Q0L(生活質(zhì)量)提高為目的，為了更快地恢復(fù)因神經(jīng)損傷產(chǎn)生的功能障礙和/或減輕功能障 礙(例如，恢復(fù)到與神經(jīng)損傷前的功能水平近似水平的功能)所進(jìn)行的訓(xùn)練過(guò)程。
[0102] 神經(jīng)損傷后的康復(fù)例如根據(jù)神經(jīng)損傷后的時(shí)期和患者的狀態(tài)，在急性期、恢復(fù)期 和/或維持期進(jìn)行。具體可舉出：肌力增強(qiáng)、手指和膝等關(guān)節(jié)可移動(dòng)區(qū)域訓(xùn)練以及步行等動(dòng) 作訓(xùn)練等運(yùn)動(dòng)功能障礙恢復(fù)訓(xùn)練、語(yǔ)言功能障礙恢復(fù)訓(xùn)練和/或認(rèn)知功能障礙恢復(fù)訓(xùn)練等， 優(yōu)選可舉出運(yùn)動(dòng)功能障礙恢復(fù)訓(xùn)練。
[0103] 康復(fù)效果是指進(jìn)行康復(fù)而獲得的功能障礙的恢復(fù)和/或減輕。
[0104] 作為通過(guò)康復(fù)而恢復(fù)和/或減輕的功能障礙，是指由神經(jīng)損傷引起的功能障礙，具 體可舉出運(yùn)動(dòng)功能障礙、感覺(jué)功能障礙和語(yǔ)言功能障礙等，優(yōu)選可舉出運(yùn)動(dòng)功能障礙和語(yǔ) 言功能障礙，更優(yōu)選可舉出運(yùn)動(dòng)功能障礙。進(jìn)一步優(yōu)選可舉出四肢的運(yùn)動(dòng)功能障礙。但是， 不包括抑郁癥等精神功能障礙和癡呆等認(rèn)知功能障礙。
[0105] 康復(fù)效果促進(jìn)是指與只進(jìn)行康復(fù)的情況相比，以更短的期間促進(jìn)功能的恢復(fù)和/ 或促進(jìn)功能障礙的減輕。
[0106] 作為神經(jīng)損傷，例如可舉出腦中風(fēng)、腦損傷、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘病 等，優(yōu)選可舉出腦中風(fēng)，腦損傷和脊髓損傷。
[0107] 作為腦中風(fēng)，例如可舉出腦梗塞、腦血栓癥、腦栓塞癥、動(dòng)脈粥樣血栓形成性腦梗 塞、·?ι、源性腦檢塞癥、腦出血和蛛網(wǎng)I旲下fe出血。
[0108] 腦損傷是指不論原因，腦的一部分受到損傷的狀態(tài)。作為腦損傷，例如可舉出外傷 性腦損傷、頭部外傷、腦挫傷、后天性腦損傷、腦腫瘤、腦腫瘤摘除和腦炎等。
[0109] 脊髓損傷是指不論原因，脊髓的一部分受到損傷的狀態(tài)。作為脊髓損傷的原因，例 如可舉出交通事故、從高處墜落、跌倒、挫傷、被壓在重物下和運(yùn)動(dòng)等。
[0110] 神經(jīng)變性疾病，例如可舉出脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、 亨廷頓病、進(jìn)行性核上性麻痹，多系統(tǒng)萎縮癥。
[0111]脫髓鞘病，例如可舉出多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā) 性神經(jīng)病等。
[0112] 運(yùn)動(dòng)功能障礙是指隨意運(yùn)動(dòng)困難、不能進(jìn)行或不能順利進(jìn)行的狀態(tài)，是指運(yùn)動(dòng)麻 痹和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。具體例如可舉出：敏捷運(yùn)動(dòng)障礙、巴彬斯基征、痙攣性麻痹、痙攣(慢性期）、 深部腱反射亢進(jìn)(慢性期）、肌僵直、動(dòng)作緩慢、不隨意運(yùn)動(dòng)(例如，震顫、舞蹈病、手足徐動(dòng)癥 和肌張力障礙等）、運(yùn)動(dòng)失調(diào)（四肢?軀干）、和由這些引起的步行功能障礙和上肢功能障 礙、以及語(yǔ)言障礙和攝食/吞咽障礙，優(yōu)選可舉出步行功能障礙和上肢功能障礙。
[0113] 感覺(jué)功能障礙是指由于腦的障礙，觸覺(jué)、壓覺(jué)和溫度覺(jué)等淺表感覺(jué)、位置感覺(jué)和振 動(dòng)覺(jué)等深部感覺(jué)、以及兩點(diǎn)辨別覺(jué)和皮膚書(shū)寫(xiě)覺(jué)等復(fù)合感覺(jué)等感覺(jué)不能被正常識(shí)別的狀 態(tài)。具體可舉出：感覺(jué)消失(脫失）、感覺(jué)遲鈍(減退）、感覺(jué)過(guò)敏和感覺(jué)異常(感覺(jué)錯(cuò)亂)等。另 外，也包括半身感覺(jué)障礙、淺表感覺(jué)障礙和整體感覺(jué)障礙等感覺(jué)障礙的產(chǎn)生部位引起的感 覺(jué)障礙。
[0114]語(yǔ)言功能障礙是指由于控制語(yǔ)言功能的區(qū)域的損傷，呈現(xiàn)語(yǔ)言的聽(tīng)、讀、說(shuō)和寫(xiě)等 語(yǔ)言方面的能力下降的失語(yǔ)癥；由于唇、舌和聲帶等發(fā)聲和發(fā)語(yǔ)器官的麻痹以及運(yùn)動(dòng)的調(diào) 節(jié)障礙(失調(diào))而呈現(xiàn)無(wú)法發(fā)聲或發(fā)音等癥狀的運(yùn)動(dòng)障礙性構(gòu)音障礙，優(yōu)選是指運(yùn)動(dòng)障礙性 構(gòu)音障礙。
[0115] 作為神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑顯示效果的疾病，例如可舉出腦中風(fēng)，腦損傷、 脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病和脫髓鞘病等，優(yōu)選可舉出腦中風(fēng)，腦損傷和脊髓損傷。
[0116] 本發(fā)明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽可通過(guò)本身公知的方法或?qū)?這些方法適宜組合，另外，可通過(guò)專(zhuān)利文獻(xiàn)1所述的方法來(lái)制造。
[0117] 本發(fā)明中使用的通式[1]表示的烷基醚衍生物或其鹽可以配合賦形劑、粘合劑、崩 解劑、崩解抑制劑、抗結(jié)塊/抗粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、吸收/吸附載體、溶劑、增量劑、等滲劑、助溶 劑、乳化劑、助懸劑、增粘劑、包衣劑、吸收促進(jìn)劑、凝膠化/凝固促進(jìn)劑、光穩(wěn)定劑、防腐劑、 防濕劑、乳化?懸浮?分散穩(wěn)定劑、抗著色劑、脫氧劑/抗氧劑、矯味/矯臭劑、著色劑、起泡 劑、消泡劑、無(wú)痛化劑、抗靜電劑、緩沖劑/pH調(diào)節(jié)劑等各種藥品添加劑，制成口服制劑（片 劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑等）、注射劑、滴眼劑 等藥品制劑。
[0118] 上述各種藥劑采用通常的方法制劑化。
[0119] 片劑、散劑、顆粒劑等口服固體制劑可使用以下添加劑來(lái)根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制：例 如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣、部分預(yù) 膠化淀粉、玉米淀粉和海藻酸等賦形劑，單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、聚乙烯 醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、乙基纖維素、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、輕丙甲基纖維素、輕丙基纖維素、水和乙醇等粘合劑，干淀粉、海藻酸、瓊脂粉末、 淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和淀粉羥乙酸鈉等崩解 劑，硬脂醇、硬脂酸、可可脂和氫化油等崩解抑制劑，娃酸鋁、磷酸氫鈣、氧化鎂、滑石粉和無(wú) 水硅酸等抗結(jié)塊/抗粘結(jié)劑，巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硅酸鋁、硅酸鎂、氫化油、氫化植物 油衍生物、芝麻油、白蜂蠟、氧化鈦、無(wú)水氫氧化鋁凝膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石 粉、磷酸氫鈣、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇等潤(rùn)滑劑，季銨鹽、月桂基硫酸鈉、脲和酶等吸收 促進(jìn)劑，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土、無(wú)水硅酸、含水二氧化硅、硅酸鋁鎂和膠態(tài)硅酸吸收/ 吸附載體等固體制劑化用藥用添加劑。
[0120] 進(jìn)而，片劑可根據(jù)需要制成施加有普通包衣的片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、胃 溶性包衣片、腸溶性包衣片和水溶性薄膜衣片。
[0121] 膠囊劑可與上述例示的各種藥品混合，填充到硬膠囊和軟膠囊等中來(lái)調(diào)制。
[0122] 另外，也可以使用溶劑、增量劑、等滲劑、助溶劑、乳化劑、助懸劑、增粘劑等上述各 種液體制劑化用添加劑，根據(jù)常規(guī)方法來(lái)調(diào)制，制成水性或油性的混懸液、溶液、糖漿和酏 劑。
[0123] 注射劑可使用以下添加劑來(lái)根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制：例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二 醇、梓檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸鈉、硫酸和氫氧化鈉等稀釋劑;梓檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸 鈉等pH調(diào)整劑和緩沖劑;焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸、巰基乙酸和硫代乳酸等穩(wěn)定劑;鹽、葡 萄糖、甘露醇或甘油等等滲劑;羧甲基纖維素鈉、丙二醇、苯甲酸鈉、苯甲酸芐酯、尿烷、乙醇 胺、甘油等助溶劑;葡糖酸鈣、氯丁醇、葡萄糖、芐醇等無(wú)痛化劑；以及局部麻醉劑等液體制 劑化用的藥品添加劑。
[0124] 滴眼劑可適宜配合以下添加劑來(lái)根據(jù)常規(guī)方法調(diào)制：例如，氯丁醇、脫氫乙酸鈉、 苯扎氯銨、西吡氯銨、苯乙醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和芐索氯銨等防腐劑，硼砂、硼酸和磷酸二 氫鉀等緩沖劑，甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、羧 甲基纖維素鈉和硫酸軟骨素等增粘劑;聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油60等助溶劑;依 地酸鈉和亞硫酸氫鈉等穩(wěn)定劑；以及氯化鈉、氯化鉀和甘油等等滲劑。
[0125] 上述制劑的施用方法沒(méi)有特殊限定，可根據(jù)制劑的形式、患者的年齡、性別以及其 他條件、患者癥狀的程度來(lái)適宜確定。
[0126] 上述制劑的有效成分的施用量可根據(jù)用法、患者的年齡、性別、疾病的形式、及其 他條件等來(lái)適宜選擇，對(duì)普通的成人來(lái)說(shuō)，將1天0.1~lOOOmg分成1次至數(shù)次施用即可，優(yōu) 選將1天40~500mg分成1次至數(shù)次施用即可。
[0127] 接著，通過(guò)試驗(yàn)例和制劑例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。
[0128] 作為試驗(yàn)化合物，使用1-(3_( 2_ (1_苯并噻吩_5_基）乙氧基)丙基)氣雜環(huán)丁燒_3_ 醇的馬來(lái)酸鹽（以下，稱(chēng)為化合物A)。
[0129] 試驗(yàn)例1確認(rèn)對(duì)由凍傷引起的腦損傷后喪失的前肢功能的訓(xùn)練所產(chǎn)生的促進(jìn)恢復(fù) 效果的作用。
[0130] 參考Journal of neuroscience Methods，第193卷，第1 號(hào)，第82-85頁(yè)（2010年）和 Nature，第462卷，第7275號(hào)，第915-919頁(yè)（2009年）中所述的方法，通過(guò)以下的方法實(shí)施試 驗(yàn)。
[0131] 在試驗(yàn)中，使用6周齡的雄性C57BL/6J小鼠（日本Charles River公司）。小鼠在可 自由攝取飼料和水、12小時(shí)的明暗循環(huán)（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)的環(huán)境下飼 養(yǎng)。
[0132] 通過(guò)表1所示的組構(gòu)成進(jìn)行試驗(yàn)。分組隨機(jī)進(jìn)行。
[0133] [表 1]
[0134]
[0135] 使用4面中的僅前面透明、其余3面為黑色的丙烯酸類(lèi)制的方形圍欄(長(zhǎng)X寬X高： 15X8.5X20cm)。在朝向前面的右側(cè)施加寬0.5cmX高13cm的狹縫。飼料臺(tái)使用寬8.5cm X 高1.25cm的透明的丙稀酸類(lèi)制板。用于評(píng)價(jià)的飼料使用杏仁小切塊(K ' s Factory，Co .， Ltd·制）。
[0136] 為了在試驗(yàn)環(huán)境中馴化，在馴化操作前將小鼠在行動(dòng)實(shí)驗(yàn)箱中靜置1小時(shí)左右。另 外，為了減小小鼠對(duì)試驗(yàn)裝置的戒備心，在試驗(yàn)裝置內(nèi)鋪撒一撮來(lái)自主籠的床墊。
[0137] 為了在試驗(yàn)裝置中馴化小鼠，進(jìn)行4天的馴化操作。具體地說(shuō)，第1天將小鼠裝入試 驗(yàn)裝置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第1天的馴化操作后，使用將杏仁小切塊與粉碎的普通飼 料混合而成的飼料，對(duì)小鼠施加限飼（1.5g/只）。然后，直到馴化操作結(jié)束為止，對(duì)小鼠施加 限飼。第2天在試驗(yàn)裝置內(nèi)的有狹縫的位置放置一撮(少量)杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝 置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第3天除了在與第2天相同的位置，也在置于試驗(yàn)裝置外的飼料 臺(tái)的狹縫的位置放置一撮杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第4 天僅在置于試驗(yàn)裝置外的飼料臺(tái)的狹縫的位置放置一撮杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝置 內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。
[0138] 為了學(xué)習(xí)用左前肢從置于試驗(yàn)裝置外的飼料臺(tái)獲得杏仁小切塊，進(jìn)行4天的運(yùn)動(dòng) 學(xué)習(xí)操作。從學(xué)習(xí)開(kāi)始前一天起與馴化操作同樣地對(duì)小鼠施加限飼。另外，為了在與馴化操 作同樣的試驗(yàn)環(huán)境中馴化，在學(xué)習(xí)操作前，將小鼠在行動(dòng)實(shí)驗(yàn)箱中靜置1小時(shí)左右。進(jìn)而，為 了減少小鼠對(duì)試驗(yàn)裝置的戒備心，在試驗(yàn)裝置內(nèi)鋪撒一撮來(lái)自主籠的床墊。
[0139] 運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)是通過(guò)在狹縫左端的延長(zhǎng)線(xiàn)上放置1粒杏仁小切塊，評(píng)價(jià)該飼料的獲得 方法來(lái)進(jìn)行。該飼料的位置為小鼠用右前肢觸摸不到飼料的位置。將1天的試行次數(shù)設(shè)定為 30次。另外，試驗(yàn)時(shí)間設(shè)定為最多20分鐘，在試行次數(shù)小于30次的情況下，在從試驗(yàn)開(kāi)始起 經(jīng)過(guò)20分鐘的時(shí)間點(diǎn)結(jié)束當(dāng)天的試行。
[0140] 將小鼠從狹縫伸出左前肢，不使杏仁小切塊掉落地運(yùn)送至口中的情況評(píng)價(jià)為成 功。將小鼠彈開(kāi)杏仁小切塊的情況、杏仁小切塊運(yùn)送至口中之前掉落的情況、從狹縫伸出前 肢而沒(méi)有觸摸到杏仁小切塊的情況、或用舌頭獲得杏仁小切塊的情況評(píng)價(jià)為失敗。計(jì)算出 成功試行次數(shù)相對(duì)于總試行次數(shù)的比例作為成功率，僅將第4天的成功率超過(guò)25%的個(gè)體 用于以下的試驗(yàn)。
[0141]作為給大腦皮質(zhì)施加損傷的裝置，使用眼科用冷凍手術(shù)單元(Keeler Cryomatic: M-4000;Kee1er&Y·Na，Ltd·制）。
[0142] 僅對(duì)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天的成功率超過(guò)25 %的個(gè)體施加損傷。
[0143] 小鼠的全身麻醉使用異氟醚。將施加麻醉的小鼠固定在腦定位固定裝置上，沿正 中方向切開(kāi)頭皮，露出頂骨。從前囪朝頭右側(cè)方向在1.0mm的位置用皮膚標(biāo)志物引出一條與 正中線(xiàn)平行的線(xiàn)。接著，從前囪朝頭后方向在1.0mm的位置用皮膚標(biāo)志物引出一條與正中線(xiàn) 垂直的線(xiàn)。在接觸該2條線(xiàn)的位置用電動(dòng)環(huán)鋸(直徑2.0_)圓形地除去頂骨。除去頂骨后，將 冷卻的視網(wǎng)膜剝離用探針(直徑2.5_)直接施用于腦表面2次，每次30秒，以施加凍傷。凍傷 結(jié)束后，縫合頭皮，使小鼠從麻醉中恢復(fù)?；謴?fù)后，拿住小鼠的尾巴將其向上提，確認(rèn)左前肢 的麻痹和身體的彎曲，從而確認(rèn)是否誘發(fā)腦損傷。
[0144] 從凍傷第2天起至49天后，1天2次、間隔6小時(shí)以上，經(jīng)口施用試驗(yàn)化合物。分組隨 機(jī)進(jìn)行。作為施用液，調(diào)制溶解于蒸留水中的化合物A溶液(3mg/mL)。化合物A溶液的施用量 為10mL/kg。給對(duì)照組施用蒸留水。
[0145] 作為訓(xùn)練，在與馴化操作第4天相同的條件下，在置于試驗(yàn)裝置外的飼料臺(tái)的狹縫 的位置，放置一撮杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝置內(nèi)，讓其自由探索30分鐘。訓(xùn)練是從凍 傷后22天至48天的期間，除了進(jìn)行前肢功能評(píng)價(jià)的天數(shù)以外，每天實(shí)施。
[0146] 前肢功能評(píng)價(jià)是在凍傷21天后，28天后，35天后，42天后和49天后實(shí)施。在評(píng)價(jià)實(shí) 施的前一天，對(duì)小鼠施加限飼(1.5g/只）。另外，為了使小鼠在試驗(yàn)環(huán)境中馴化，在試驗(yàn)實(shí)施 1小時(shí)前，將小鼠靜置在行動(dòng)實(shí)驗(yàn)箱中。另外，為了減少小鼠對(duì)試驗(yàn)裝置的戒備心，在試驗(yàn)裝 置內(nèi)鋪撒一撮來(lái)自主籠的床墊。采用與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)相同的方法計(jì)算出成功率。將運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最 后一天(凍傷前）的成功率設(shè)定為1，將凍傷21天后的成功率設(shè)定為0,求出相對(duì)恢復(fù)率。結(jié)果 示于圖1。
[0147] 化合物A施用和訓(xùn)練組（·）與其他組（Λ、〇、Α)相比，顯示出短時(shí)期顯著高的相 對(duì)恢復(fù)率(圖1)。
[0148] 試驗(yàn)例2使用小鼠內(nèi)囊出血模型，確認(rèn)對(duì)因內(nèi)囊出血引起的腦損傷后喪失的前肢 功能的訓(xùn)練所產(chǎn)生的促進(jìn)恢復(fù)效果的作用。
[0149] 參考Pl〇s One，第8卷，e67691(2013年），以及Behav Brain Res.，第20卷，第225 號(hào)，第126-34頁(yè)(2011年），用以下的方法實(shí)施試驗(yàn)。
[0150] 試驗(yàn)中，使用6周齡的雄性C57BL/6J小鼠（日本Charles River公司）。小鼠在可自 由攝取飼料和水、12小時(shí)的明暗循環(huán)（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)的環(huán)境下飼養(yǎng)。 [0151 ]以表2所示的組構(gòu)成進(jìn)行試驗(yàn)。分組隨機(jī)進(jìn)行。
[0152][表 2]
[0153]
[0154] 使用4面中的僅前面透明、其余3面為黑色的丙烯酸類(lèi)制的方形圍欄(長(zhǎng)X寬X高： 15X8.5X20cm)。在朝向前面的右側(cè)施加寬0.5cmX高13cm的狹縫。飼料臺(tái)使用寬8.5cm X 高1.25cm的透明的丙稀酸類(lèi)制板。用于評(píng)價(jià)的飼料使用杏仁小切塊(K ' s Factory，Co .， Ltd·制）。
[0155] 為了在試驗(yàn)環(huán)境中馴化，在馴化操作前將小鼠在行動(dòng)實(shí)驗(yàn)箱中靜置1小時(shí)左右。另 外，為了減小小鼠對(duì)試驗(yàn)裝置的戒備心，在試驗(yàn)裝置內(nèi)鋪撒一撮來(lái)自主籠的床墊。
[0156] 為了在試驗(yàn)裝置中馴化小鼠，進(jìn)行4天的馴化操作。具體地說(shuō)，第1天將小鼠裝入試 驗(yàn)裝置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第1天的馴化操作后，使用將杏仁小切塊與粉碎的普通飼 料混合而成的飼料，對(duì)小鼠施加限飼（1.5g/只）。然后，直到馴化操作結(jié)束為止，對(duì)小鼠施加 限飼。第2天在試驗(yàn)裝置內(nèi)的有狹縫的位置放置一撮(少量)杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝 置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第3天除了在與第2天相同的位置，也在置于試驗(yàn)裝置外的飼料 臺(tái)的狹縫的位置放置一撮杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝置內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。第4 天僅在置于試驗(yàn)裝置外的飼料臺(tái)的狹縫的位置放置一撮杏仁小切塊，將小鼠裝入試驗(yàn)裝置 內(nèi)，讓其自由探索10分鐘。
[0157] 為了學(xué)習(xí)用左前肢從置于試驗(yàn)裝置外的飼料臺(tái)獲得杏仁小切塊，進(jìn)行4天的運(yùn)動(dòng) 學(xué)習(xí)操作。從學(xué)習(xí)開(kāi)始前一天起與馴化操作同樣地對(duì)小鼠施加限飼。另外，為了在與馴化操 作同樣的試驗(yàn)環(huán)境中馴化，在學(xué)習(xí)操作前，將小鼠在行動(dòng)實(shí)驗(yàn)箱中靜置1小時(shí)左右。進(jìn)而，為 了減少小鼠對(duì)試驗(yàn)裝置的戒備心，在試驗(yàn)裝置內(nèi)鋪撒一撮來(lái)自主籠的床墊。
[0158] 運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)是通過(guò)在狹縫左端的延長(zhǎng)線(xiàn)上放置1粒杏仁小切塊，評(píng)價(jià)該飼料的獲得 方法來(lái)進(jìn)行。該飼料的位置為小鼠用右前肢觸摸不到飼料的位置。將1天的試行次數(shù)設(shè)定為 30次。另外，試驗(yàn)時(shí)間設(shè)定為最多20分鐘，在試行次數(shù)小于30次的情況下，在從試驗(yàn)開(kāi)始起 經(jīng)過(guò)20分鐘的時(shí)間點(diǎn)結(jié)束當(dāng)天的試行。
[0159] 將小鼠從狹縫伸出左前肢，不使杏仁小切塊掉落地運(yùn)送至口中的情況評(píng)價(jià)為成 功。將小鼠彈開(kāi)杏仁小切塊的情況、杏仁小切塊運(yùn)送至口中之前掉落的情況、從狹縫伸出前 肢而沒(méi)有觸摸到杏仁小切塊的情況、或用舌頭獲得杏仁小切塊的情況評(píng)價(jià)為失敗。計(jì)算出 成功試行次數(shù)相對(duì)于總試行次數(shù)的比例作為成功率，僅將第4天的成功率超過(guò)25%的個(gè)體 用于以下的試驗(yàn)。
[0160] 為了誘發(fā)從內(nèi)囊的出血，使用膠原酶（Collagenase IV_S，Sigma Aldrich， C5138)〇
[0161] 僅對(duì)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天的成功率超過(guò)25 %的個(gè)體施加損傷。
[0162] 小鼠的全身麻醉使用異氟醚。將施加麻醉的小鼠固定在腦定位固定裝置上，沿正 中方向切開(kāi)頭皮，露出頂骨。從前囪朝頭右側(cè)方向在2.2_的位置、朝頭后方向在1.0mm的位 置用皮膚標(biāo)志物標(biāo)記。以標(biāo)記的部位為中心將頂骨用電動(dòng)環(huán)鋸(直徑2.3_)圓形地除去。在 頂骨除去部位中心，刺入微量注射器(35gage)至深3.5mm，靜置5分鐘后，將用生理鹽水溶解 而稀釋至〇 · 〇3mg/mL濃度的膠原酶（Collagenase IV-S，Sigma Aldrich，C5138)以每分鐘 O.lyL的流速進(jìn)行注射，合計(jì)0.5yL。注射后靜置7分鐘，然后拔出微量注射器。拔針后，縫合 頭皮，使小鼠從麻醉中恢復(fù)。對(duì)剛誘發(fā)出內(nèi)囊出血的個(gè)體，為了使其攝食和攝水方便，立即 將含水的柔軟的飼料放置于動(dòng)物身旁。
[0163] 在內(nèi)囊出血誘發(fā)7天后，14天后和21天后，采用與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)同樣的方法，評(píng)價(jià)前肢 運(yùn)動(dòng)功能，將成功率的平均值作為內(nèi)囊出血后的運(yùn)動(dòng)功能的成績(jī)。
[0164] 自?xún)?nèi)囊出血誘發(fā)21天后的評(píng)價(jià)結(jié)束后起，將試驗(yàn)化合物1天1次經(jīng)口施用。分組隨 機(jī)進(jìn)行。作為施用液，調(diào)制溶解于蒸留水中的化合物A溶液(2mg/mL)。化合物A溶液的施用量 為10mL/kg。給對(duì)照組施用蒸留水。
[0165] 訓(xùn)練在初次施用試驗(yàn)化合物3天后連續(xù)每天進(jìn)行。作為訓(xùn)練，在置于試驗(yàn)裝置外的 飼料臺(tái)的狹縫的位置放置一撮杏仁小切塊，讓其自由探索30分鐘。訓(xùn)練在試驗(yàn)化合物施用1 小時(shí)后進(jìn)行。
[0166] 內(nèi)囊出血誘發(fā)31天后，38天后，45天后，52天后，59天后和63天后，采用與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí) 同樣的評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)前肢運(yùn)動(dòng)功能，計(jì)算成功率。將運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)最后一天（內(nèi)囊出血前)的成 功率設(shè)定為1，將內(nèi)囊出血誘發(fā)7天后，14天后和21天后(7-21天后）的成功率的平均值設(shè)定 為0,由此計(jì)算出相對(duì)恢復(fù)率。45-63天后的成功率使用45天后，52天后，59天后和63天后的 平均值。結(jié)果如圖2所示。
[0167] 化合物A施用和訓(xùn)練組（·）與對(duì)照組（▲)相比，顯示出顯著高的相對(duì)恢復(fù)率（圖 2) 〇
[0168] 試驗(yàn)例3使用食蟹猴內(nèi)囊出血模型，確認(rèn)對(duì)腦損傷后喪失的上肢功能的康復(fù)型訓(xùn) 練所產(chǎn)生的促進(jìn)恢復(fù)效果的作用。
[0169] 試驗(yàn)使用2只雄性食蟹猴(醫(yī)藥基盤(pán)研究所，靈長(zhǎng)類(lèi)醫(yī)科學(xué)研究中心）。食蟹猴在可 自由攝取飼料和水、12小時(shí)的明暗循環(huán)（明期:7:00-19:00，暗期：19:00-7:00)下、舊大陸猴 用飼養(yǎng)籠(長(zhǎng)X寬X高：79X47 X 80cm)中飼養(yǎng)。
[0170] 通過(guò)使食蟹猴攝取提供于飼養(yǎng)籠前面的飼料，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和上肢功能評(píng)價(jià)。用 于評(píng)價(jià)的飼料使用3.5或7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果。
[0171] 為了在試驗(yàn)裝置中馴化和確定每只猴的慣用手，將附著于針尖的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果 提供于籠子前面中央處，觀察食蟹猴攝取飼料的行動(dòng)。將總計(jì)150次試行(每天30次，5天）中 較多使用的一側(cè)作為慣用手。
[0172]為了學(xué)習(xí)用慣用手獲得所提供的飼料，進(jìn)行每周5天、4周（合計(jì)20天）的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí) 操作。使用用于上肢功能評(píng)價(jià)和康復(fù)型訓(xùn)練的以下6種課題，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)。學(xué)習(xí)當(dāng)天禁食 而實(shí)施課題。
[0173] 課題A:在飼養(yǎng)籠前面設(shè)置圖3的裝置，在裝置的狹縫正前面設(shè)置圖4的Kluver板。 在Kluver板上提供的飼料的位置為與狹縫最近的位置。觀察食蟹猴從狹縫伸出手，從開(kāi)設(shè) 在Kluver板上的孔攝取飼料的行動(dòng)。用于評(píng)價(jià)的飼料使用3.5_見(jiàn)方的蘋(píng)果。試行以在沒(méi)有 孔的位置（圖4中的"X"標(biāo)記)實(shí)施20次、在大孔的位置實(shí)施20次、在小孔的位置實(shí)施20次的 順序來(lái)進(jìn)行。
[0174] 課題B:在飼養(yǎng)籠前面設(shè)置圖3的試驗(yàn)裝置(圖3中是左手用的），觀察食蟹猴從裝置 的狹縫伸出手，獲取位于圖3的a、b和c的位置的飼料的行動(dòng)。用于評(píng)價(jià)的飼料使用7mm見(jiàn)方 的蘋(píng)果。試行為每個(gè)位置實(shí)施20次，合計(jì)實(shí)施60次。
[0175] 課題C:在飼養(yǎng)籠前面設(shè)置圖5的裝置，從裝置上開(kāi)設(shè)的孔，水平地提供附著于針尖 上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果。使用6個(gè)孔，在慣用手為右手的情況，使用圖5中實(shí)線(xiàn)圓所示的孔，在慣 用手為左手的情況，使用圖5中虛線(xiàn)圓所示的孔。用于評(píng)價(jià)的飼料使用7_見(jiàn)方的蘋(píng)果。觀察 食蟹猴從孔中獲得飼料的行動(dòng)。試行為每孔實(shí)施10次，合計(jì)實(shí)施60次。
[0176] 課題D:將附著于針尖上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果水平地提供于飼養(yǎng)籠前面。觀察食蟹猴 獲取飼料的行動(dòng)。進(jìn)行合計(jì)30次的試行。
[0177] 課題E1:如圖6所示，通過(guò)亞克力管，水平地提供附著于針尖上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果。 觀察食蟹猴從亞克力管獲取飼料的行動(dòng)。進(jìn)行合計(jì)30次的試行。
[0178] 課題E2:如圖7所示，在與E1同類(lèi)型的亞克力管的頂端設(shè)置狹縫，與課題E1同樣地 提供附著于針尖上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果。觀察食蟹猴從亞克力管的狹縫獲取飼料的行動(dòng)。進(jìn)行 合計(jì)30次的試行。
[0179] 將在單次試行中食蟹猴使用慣用手將飼料引入籠子內(nèi)而不產(chǎn)生掉落的情況評(píng)價(jià) 為成功。將使用非慣用手的情況或提供10秒后仍然未能獲取到飼料的情況評(píng)價(jià)為失敗。在 飼料提供后經(jīng)過(guò)10秒仍然不能獲取的情況下，在進(jìn)行下一次試行前，將該飼料更換為新鮮 的飼料。將最后2天的成功率(成功試行次數(shù)相對(duì)于總試行次數(shù)的比例）的平均值作為運(yùn)動(dòng) 學(xué)習(xí)的成績(jī)。
[0180] 對(duì)結(jié)束了運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的個(gè)體施加由內(nèi)囊出血誘發(fā)的腦損傷。
[0181] 在制作內(nèi)囊出血模型的前一天，拍攝MRI圖像。MRI圖像的拍攝通過(guò)如下方式進(jìn)行： 通過(guò)鹽酸氯胺酮和硫酸阿托品的肌內(nèi)注射，使食蟹猴鎮(zhèn)靜，然后進(jìn)行氣管插管，在異氟醚吸 入麻醉下，一邊觀察生命體征(血壓、氧飽和度和脈搏)一邊用立體聲裝置固定頭部。
[0182] 為了誘發(fā)從內(nèi)囊的出血，使用膠原酶（Collagenase IV-S，Sigma Aldrich， C5138)〇
[0183] 拍攝導(dǎo)航(Navigation)用的MRI圖像，參照T1強(qiáng)調(diào)圖像，鑒定慣用手的對(duì)側(cè)的內(nèi)囊 的后腳。在頭頂進(jìn)行直徑3cm左右的皮膚切開(kāi)。在從開(kāi)顱起至鑒定硬腦膜的期間，經(jīng)頸靜脈 施用甘露醇。將微量注射器刺入部的頭骨用鉆頭切削，除去前后1〇_、寬5mm左右的頭骨。結(jié) 束甘露醇的施用，從露出的硬腦膜上一邊用導(dǎo)航系統(tǒng)(Navigation system)確認(rèn)位置和深 度一邊刺入微量注射器以注入200U/L膠原酶3yL。將中心界定為距中央溝頂端的后方3mm、 且殼內(nèi)側(cè)上部正上方，在相對(duì)于中心的前后和垂直方向的9個(gè)點(diǎn)上注入。注入后，在硬腦膜 上散布Francetin(商品名），縫合筋膜和皮膚。
[0184] 內(nèi)囊出血誘發(fā)1天后、3-5天后、7天后和14天后拍攝MRI圖像，估算因內(nèi)囊出血而產(chǎn) 生的腦的損傷體積，確認(rèn)損傷體積并無(wú)顯著差異。
[0185] 觀察從內(nèi)囊出血誘發(fā)1-14天后直至使用麻痹側(cè)上肢的期間，一邊觀察食蟹猴在籠 內(nèi)的自由行動(dòng)，一邊分別實(shí)施15分鐘被動(dòng)的彎曲伸展和把握動(dòng)作，以預(yù)防麻痹側(cè)上肢的廢 用。
[0186] 對(duì)施加了損傷的2只雄性食蟹猴中的1只，實(shí)施化合物A給藥和康復(fù)型訓(xùn)練，另一只 不進(jìn)行化合物A給藥，觀察內(nèi)囊出血誘發(fā)后的自然恢復(fù)經(jīng)過(guò)和由康復(fù)樣訓(xùn)練產(chǎn)生的恢復(fù)。
[0187] 以表3所示的組構(gòu)成進(jìn)行試驗(yàn)。
[0188] [表 3]
[0189]
[0190] 在籠子前面提供附著于針尖上的7mm見(jiàn)方的蘋(píng)果，觀察食蟹猴是否能夠隨意接觸 到蘋(píng)果。從觀察到食蟹猴用麻痹側(cè)上肢隨意接觸到蘋(píng)果的第2天起，在Kluver板（圖4)上的 沒(méi)有孔的位置提供飼料，觀察是否能夠使用麻痹側(cè)上肢隨意接觸到飼料。將觀察到使用麻 痹側(cè)上肢隨意接觸到Kluver板的那一天設(shè)定為麻痹側(cè)上肢使用第0天，從第2天(麻痹側(cè)上 肢使用1天后)起，實(shí)施上肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià)、化合物A施用和康復(fù)型訓(xùn)練。
[0191] 麻痹側(cè)上肢使用1天后至每天上午，作為上肢功能評(píng)價(jià)，實(shí)施與前述的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)相 同的課題。使用數(shù)碼攝像機(jī)對(duì)用于評(píng)價(jià)各試行是否成功的影像進(jìn)行攝像。
[0192] 化合物A是從麻痹側(cè)上肢使用1天后至試驗(yàn)結(jié)束為止，每天下午，1天1次，肌內(nèi)施 用，在上肢運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià)后施用。將溶解于大塚葡萄糖注射液5 %的化合物A溶液(15mg/mL) 作為施用液，施用量為〇.2mL/kg。
[0193] 康復(fù)型訓(xùn)練是從可隨意接觸到課題裝置的第2天起至對(duì)與前述的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)相同的 課題評(píng)價(jià)結(jié)束為止，每天實(shí)施。對(duì)施用化合物A的個(gè)體，在施用后2小時(shí)內(nèi)實(shí)施康復(fù)型訓(xùn)練。
[0194] 基于記錄的視頻，詳細(xì)觀察手抓取飼料的動(dòng)作，由此評(píng)價(jià)每次試行是否成功。
[0195] 腦損傷后，在施用化合物A和實(shí)施康復(fù)型訓(xùn)練的個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)顯著的恢復(fù)傾向。另 外，在該個(gè)體中，在康復(fù)型訓(xùn)練開(kāi)始后，觀察到與腦損傷前同樣的精確的把握。在沒(méi)有施用 化合物A的個(gè)體中，即使開(kāi)始康復(fù)型訓(xùn)練，障礙后的恢復(fù)有限，也未發(fā)現(xiàn)精確的把握。
[0196] 制劑例1
[0197] 混合化合物A 50mg、乳糖60mg、Ce〇lllS?PH302(旭化成化學(xué)公司制）60mg、 K〇llid〇n?CL(BASF公司制）4mg和硬脂酸鎂lmg的混合物，壓片成每片重量175mg、直徑 7mm的圓形片，得到含有50mg化合物A的片劑。
[0198] 制劑例2
[0199] 混合化合物4 5〇11^、〇-甘露醇6〇11^、31&1：(：}1?1500(預(yù)膠化淀粉）（(>)1〇1'〇〇11公司 制）39mg和硬脂酸鎂lmg的混合物，以每個(gè)膠囊150mg的量填充到4號(hào)明膠膠囊中，得到膠囊 劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有通式[1]表示的烷基醚衍生物或其 鹽，式中，R1和R2相同或不同，表示選自氫原子、齒原子、可被取代的烷基、可被取代的芳 基、可被取代的芳基Ci-6烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的Cm烷 硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C 2-6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的Cm烷基 氨基、可被取代的烷基磺?；?、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的氨基甲酰基、可被取 代的雜環(huán)基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的羧基、硝基和氧代基中的一個(gè) 以上基團(tuán)，R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保護(hù)的氨基或可被保護(hù)的羥基，m和η相同 或不同，分別表示1~6的整數(shù)。2. 權(quán)利要求1所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有R1和R2相同或不 同，為氫原子、鹵原子或烷氧基的烷基醚衍生物或其鹽。3. 權(quán)利要求1或2所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有m為2、n為2或 3的烷基醚衍生物或其鹽。4. 權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，含有R3為可 被保護(hù)的羥基的烷基醚衍生物或其鹽。5. 權(quán)利要求1所述的神經(jīng)損傷后的康復(fù)效果促進(jìn)劑，其特征在于，烷基醚衍生物為1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。6. 進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕促進(jìn)劑，其特征在于， 含有通式[1 ]表示的烷基醚衍生物或其鹽，式中，R1和R2相同或不同，表示選自氫原子、齒原子、可被取代的烷基、可被取代的芳 基、可被取代的芳基烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的Cm烷 硫基、可被取代的芳硫基、可被取代的C2- 6烯基、可被取代的C2-6烯氧基、可被取代的Cm烷基 氨基、可被取代的烷基磺酰基、可被取代的芳基磺?；⒖杀蝗〈陌被柞；?、可被取 代的雜環(huán)基、可被保護(hù)的氨基、可被保護(hù)的羥基、可被保護(hù)的羧基、硝基和氧代基中的一個(gè) 以上基團(tuán)；R 3表示可被取代的(^-6烷基氨基、可被保護(hù)的氨基或可被保護(hù)的羥基，m和η相同 或不同，分別表示1~6的整數(shù)。7. 權(quán)利要求6所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕促 進(jìn)劑，其特征在于，含有R1和R 2相同或不同，為氫原子、鹵原子或Ci-6烷氧基的烷基醚衍生物 或其鹽。8. 權(quán)利要求6或7所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕 促進(jìn)劑，其特征在于，含有m為2、n為2或3的烷基醚衍生物或其鹽。9. 權(quán)利要求6~8任一項(xiàng)所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/ 或減輕促進(jìn)劑，其特征在于，含有R3為可被保護(hù)的羥基的烷基醚衍生物或其鹽。10. 權(quán)利要求6所述的進(jìn)行康復(fù)的神經(jīng)損傷患者用的功能障礙恢復(fù)促進(jìn)劑和/或減輕促 進(jìn)劑，其中所述烷基醚衍生物為1-(3-(2-(1-苯并噻吩-5-基）乙氧基)丙基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK106061478SQ201580011450
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年1月30日 公開(kāi)號(hào)201580011450.3, CN 106061478 A, CN 106061478A, CN 201580011450, CN-A-106061478, CN106061478 A, CN106061478A, CN201580011450, CN201580011450.3, PCT/2015/52617, PCT/JP/15/052617, PCT/JP/15/52617, PCT/JP/2015/052617, PCT/JP/2015/52617, PCT/JP15/052617, PCT/JP15/52617, PCT/JP15052617, PCT/JP1552617, PCT/JP2015/052617, PCT/JP2015/52617, PCT/JP2015052617, PCT/JP201552617
【發(fā)明人】高橋琢哉, 奧田智博
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