本發(fā)明涉及一種特拉匹韋中間體的制備方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

特拉匹韋(telaprevir)是由美國弗特克斯有限公司(vertexpharmaceutical)開發(fā)的慢性丙肝治療藥，一種口服有效的hcvns3蛋白酶抑制劑，用于治療基因1型慢性丙肝。相對于其他的hcv蛋白酶抑制劑，特拉匹韋與peg化的干擾素α或利巴韋林聯(lián)合使用可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。特拉匹韋的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

特拉匹韋化合物專利wo0218369a2中公開特拉匹韋合成中涉及以下三個(gè)關(guān)鍵中間體

其中對于關(guān)鍵中間體a的合成，專利ep0600741公開了如下路線：

此路線以4-甲基-5-噻唑基乙醇通過[3+2]偶極環(huán)加成反應(yīng)，構(gòu)建出4-氧代八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯烷結(jié)構(gòu)，合成得到化合物a-4，然后通過自由基反應(yīng)，將化合物a-4中的羰基轉(zhuǎn)化為亞甲基，構(gòu)建出八氫環(huán)戊烯并[c]吡咯烷分子結(jié)構(gòu)，最終合成得到特拉匹韋中間體a。此路線中間體a-4之后的合成工藝反應(yīng)步驟冗長，操作繁瑣，反應(yīng)總摩爾收率低(27％)；在反應(yīng)過程中使用了二硫化碳、碘甲烷等有毒試劑，環(huán)境污染大，還使用了鈉氫等危險(xiǎn)試劑，生產(chǎn)安全性較差；并且該路線合成得到的目標(biāo)物存在于油狀混合物中，需經(jīng)過硅膠柱層析分離才能得到純品，后處理繁瑣，生產(chǎn)成本高，因此該合成路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利cn104292146a對上述路線進(jìn)行了改進(jìn)，其合成路線如下：

此路線中雖然避免了專利ep0600741路線中二硫化碳、碘甲烷等有毒試劑的使用，但是使用了氣味難聞并且有毒的硫醇試劑，對環(huán)境的污染依舊較大；并且此路線中用到了具有強(qiáng)腐蝕性的三氟化硼乙醚，對反應(yīng)設(shè)備要求高，生產(chǎn)成本較高；同時(shí)使用了雷尼鎳作為脫硫試劑，雷尼鎳屬于危險(xiǎn)試劑，易燃、有毒，只能做小劑量使用；并且此路線中，兩步反應(yīng)收率只有56％，收率仍然較低，因此此合成路線仍然不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種操作簡單、安全環(huán)保、收率較高的特拉匹韋中間體的制備方法，以滿足該中間體及特拉匹韋的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種特拉匹韋中間體的制備方法，所述特拉匹韋中間體為式i化合物，包括如下反應(yīng)：

a)式ii化合物與肼類試劑在醇溶劑中反應(yīng)得到式iii化合物；

b)式iii化合物在還原劑作用下還原得到式iv化合物；

c)式iv化合物在堿性條件下堿解得到式i化合物；

其具體反應(yīng)路線如下所示：

其中：r選自c1～c4烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基)，r1選自氫、c1～c8烷基(例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、辛基)、c1～c8烷氧基(例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基)、c6～c12芳基(例如：苯基、對甲苯基)、烷基磺?；?例如：甲磺酰基)、c6～c12芳基磺?；?例如：苯磺酰基)或取代的c6～c12芳基磺?；?例如：對甲苯磺?；?，p為氨基保護(hù)基。

所述的p可選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙?；瑑?yōu)選為叔丁氧羰基或芐氧羰基。

a反應(yīng)中的肼類試劑可選自對甲苯磺酰肼(r1為甲基取代的苯磺酰基)、苯磺酰肼(r1為苯磺?；?、辛酰肼(r1為辛基)、乙基肼(r1為乙基)、苯肼(r1為苯基)、水合肼(r1為h)中的一種或多種，優(yōu)選為甲苯磺酰肼、苯磺酰肼或兩者的混合物。

a反應(yīng)中的醇溶劑可選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、縮乙二醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。

a反應(yīng)中的肼類試劑與式ii化合物的摩爾比優(yōu)選為6:1～1:1，以2:1～1:1最佳。

a反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為75～85℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1～5小時(shí)。

b反應(yīng)中的還原劑可選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅中的任意一種。

b反應(yīng)中的還原劑與式iii化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1～2:1。

c反應(yīng)中的堿性條件由有機(jī)堿或無機(jī)堿形成，所述有機(jī)堿可選自甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲酸鈉、甲酸鉀、醋酸鈉或醋酸鉀；所述無機(jī)堿可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選為乙醇鈉或醋酸鈉。

c反應(yīng)中的堿解所用溶劑可選自四氫呋喃、乙醇中的至少一種。

c反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為70～85℃。

對本發(fā)明制得的式i化合物按照常規(guī)方法對氨基進(jìn)行脫保護(hù)即可制得現(xiàn)有技術(shù)中的特拉匹韋中間體a。

本發(fā)明上述反應(yīng)過程中，制得的式iii、iv化合物無需純化即可用于下一步反應(yīng)。

本發(fā)明中所用化合物ii可按文獻(xiàn)j.org.chem.,vol.59,no.10,1994中的方法制備，其中a-2合成a-3的反應(yīng)參考專利cn201210274009.2中工藝制備，其制備路線如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：

本發(fā)明通過將式ii化合物與肼試劑進(jìn)行反應(yīng)，接著通過還原反應(yīng)和堿解反應(yīng)即可制得本發(fā)明所述的特拉匹韋中間體(即：式i化合物)，整個(gè)路線操作簡單，未使用有毒或危險(xiǎn)試劑，安全無污染，也未使用強(qiáng)腐蝕性試劑等對設(shè)備要求較高的試劑，同時(shí)整個(gè)路線的反應(yīng)都在常規(guī)條件下進(jìn)行，無需高溫高壓操作(反應(yīng)溫度整體不超過100℃)，對設(shè)備沒有任何特殊要求，生產(chǎn)成本低；從式ii到式i的整個(gè)合成路線的總摩爾收率大于70％，收率高，適合規(guī)?；a(chǎn)，對實(shí)現(xiàn)特拉匹韋的工業(yè)化具有極強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值，相對于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著性進(jìn)步。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和應(yīng)用例對本發(fā)明技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。

實(shí)施例1

化合物a-2的制備：

將4-甲基-5-噻唑基乙醇a-1(143.0g，1.0mol)溶解于無水乙醇(429ml)溶液中，然后于回流條件下緩慢滴加溴乙酸乙酯(250.5g，1.5mol)，滴加完畢后，繼續(xù)于回流條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入異丙醇(429ml)進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾，濾餅真空干燥至恒重，得白色至類白色固體產(chǎn)物，即化合物a-2：288.5g，摩爾收率為93％。

經(jīng)測試：ms(esi,m/z):229.9[m-br]⁺,309.9[m+h]⁺。

實(shí)施例2

化合物a-3的制備：

將化合物a-2(62.0g，0.20mol)溶解于水(62ml)中，然后于0～5℃條件下，緩慢滴加含有2-環(huán)戊烯酮(24.6g，0.30mol)的dmf溶液，接著再緩慢滴加三乙胺(26.4g，0.26mol)，滴加完畢后，升溫至室溫，在室溫條件下攪拌反應(yīng)16小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，于0～5℃條件下，加入少許化合物a-3晶種，即有大量固體析出，然后繼續(xù)于該溫度條件下攪拌1小時(shí)，抽濾，得淡黃色固體(第一部分)，濾液用甲基叔丁基醚萃取三次(62ml×3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次(31ml×2)，有機(jī)相減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入乙酸乙酯(43ml)，然后于0～5℃條件下，緩慢滴加正庚烷(93ml)，滴加完畢后，繼續(xù)于該溫度條件下攪拌1小時(shí)，有晶體析出，抽濾，得淡黃色固體(第二部分)，合并兩部分所得固體，真空干燥至恒重，共得淡黃色固體產(chǎn)物，即化合物a-3：48.4g，摩爾收率為78％。

經(jīng)測試：¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.21(t,j＝7.1hz,3h)，1.56(s,3h)，1.72-1.79(m,1h)，1.90-2.00(m,1h),2.01-2.10(m,1h),2.13-2.20(m,1h),2,27-2.34(m,1h),2.63-2.71(m,1h),3.18-3.28(m,2h),3.82(dd,j＝2.8,7.3hz,,1h)，3.93-3.99(m,1h),4.01(d,j＝7.9hz,1h)，4.07-4.15(m,1h),4.20-4.30(m,2h),5.37(d,j＝7.9hz,1h)；

ms(esi,m/z):312.5[m+h]⁺,310.4[m-h]^-。

實(shí)施例3

當(dāng)氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基時(shí)，化合物ii的制備如下：

在氬氣保護(hù)下，將化合物a-3(31.1g，0.10mol)和aibn(2.46g，15mmol)溶解于甲苯(311ml)溶液中，然后升溫至70～75℃，緩慢滴加三丁基錫氫(43.6g，0.15mol)，滴加完畢后，繼續(xù)于該溫度條件下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，加入飽和氟化鉀水溶液淬滅反應(yīng)，分液，分離出的甲苯有機(jī)相用1n鹽酸洗滌三次(31ml×3)，合并酸水相，往酸水相中加入50wt％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值至8，然后加入二氯甲烷(93ml)，于0～5℃條件下，緩慢滴加boc2o酸酐(26.2g，0.12mol)，滴加完畢后，升溫至室溫，在室溫條件 下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，分液，分離出的水相用二氯甲烷萃取兩次(31ml×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色油狀物，即化合物ii：21.4g，摩爾收率為72％。

經(jīng)測試：ms(esi,m/z):298.2[m+h]⁺,198.0[m-boc+h]⁺。

實(shí)施例4

當(dāng)氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基時(shí)，化合物iii的制備如下：

將化合物ii(29.7g，0.10mol)溶解于無水乙醇(149ml)溶液中，然后加入對甲苯磺酰肼(20.5g，0.11mol)，加料完畢后，升溫至回流，回流反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(149ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和食鹽水洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得棕黃色油狀物，即化合物iii，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例5

當(dāng)氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基時(shí)，化合物iv的制備如下：

在氬氣保護(hù)下，將上步反應(yīng)所得化合物iii溶解于無水四氫呋喃與無水甲醇(178ml，體積比1:1)的混合溶液中，然后于0～5℃條件下，分批加入硼氫化鈉(5.32g，0.14mol)，加料完畢后，升溫至室溫，在室溫條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(200ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色油狀物，即化合物iv，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例6

當(dāng)氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基時(shí)，化合物i的制備如下：

將上步反應(yīng)所得化合物iv溶解于無水乙醇(59ml)中，室溫下加入醋酸鈉(24.6g，0.30mol)，加料完畢后，升溫至回流條件下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(149ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和食鹽水洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色到類白色固體，即化合物i：20.9g，hplc純度為99.1％，由化合物ii到化合物i的三步總摩爾收率為73.8％。

經(jīng)測試：ms(esi,m/z):284.2[m+h]⁺,184.1[m-boc+h]⁺。

實(shí)施例7

當(dāng)氨基保護(hù)基p為芐氧羰基時(shí)，化合物ii’的制備如下：

在氬氣保護(hù)下，將化合物a-3(31.1g，0.10mol)和aibn(2.46g，15mmol)溶解于甲苯(311ml)溶液中，然后升溫至70～75℃條件下，緩慢滴加三丁基錫氫(43.6g，0.15mol)，滴加完畢后，繼續(xù)于該溫度條件下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，加入飽和氟化鉀水溶液淬滅反應(yīng)，分液，分離出的甲苯有機(jī)相用1n鹽酸洗滌三次(31ml×3)，合并酸水相，往酸水相中加入50wt％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值至8，然后加入二氯甲烷(93ml)，于0～5℃條件下，緩慢加入cbz-cl(20.47g，0.12mol)，滴加完畢后，升溫至室溫，在室溫條件下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，分液，分離出的水相用二氯甲烷萃取兩次(31ml×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色油狀物，即化合物ii’：24.17g，摩爾收率為73％。

經(jīng)測試：ms(esi,m/z):332.1[m+h]⁺。

實(shí)施例8

當(dāng)氨基保護(hù)基p為芐氧羰基時(shí)，化合物iii’的制備如下：

將化合物ii’(33.1g，0.10mol)溶解于無水乙醇(180ml)溶液中，然后加入苯磺酰肼(25.8g，0.15mol)，加料完畢后，升溫至回流，回流反應(yīng)3小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(200ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和食鹽水洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得棕黃色油狀物，即化合物iii’，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例9

當(dāng)氨基保護(hù)基p為芐氧羰基時(shí)，化合物iv’的制備如下：

在氬氣保護(hù)下，將上步反應(yīng)所得化合物iii’溶解于無水四氫呋喃與無水乙醇(240ml，體積比1:1)的混合溶液中，然后于0～5℃條件下，分批加入硼氫化鈉(4.5g，0.12mol)，加料完畢后，升溫至室溫，在室溫條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(230ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色油狀物，即化合物iv’，無需純化，直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例10

當(dāng)氨基保護(hù)基p為芐氧羰基時(shí)，化合物i’的制備如下：

將上步反應(yīng)所得油狀物iv’溶解于無水乙醇(100ml)溶液中，然后加入乙醇鈉(40.8g， 0.60mol)，加料完畢后，升溫至回流，回流反應(yīng)5小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入二氯甲烷(180ml)，得到的二氯甲烷溶液用飽和食鹽水洗滌三次(25ml×3)，并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至無溶液餾出，得淡黃色到類白色固體，即化合物i’：22.8g，hplc純度為99.0％，由化合物ii’到化合物i’的三步總摩爾收率為72.3％。

經(jīng)測試：ms(esi,m/z):318.2[m+h]⁺。

實(shí)施例11

特拉匹韋的中間體a的制備

將本發(fā)明制得的式i化合物按照常規(guī)方法對氨基進(jìn)行脫保護(hù)即可制得現(xiàn)有技術(shù)中的特拉匹韋的中間體a，本實(shí)施例以氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基時(shí)制得的化合物i進(jìn)行舉例：

在氬氣保護(hù)下，冰浴下將制得的化合物i緩慢加入至含11wt％氯化氫的乙酸乙酯溶液(69.9g)中，加料完畢后，升溫至30～35℃，在此溫度條件下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮至無溶液餾出，殘余液中加入甲基叔丁基醚(80ml)室溫打漿1小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥至恒重，得白色至類白色固體，即特拉匹韋中間體a：15.4g，hplc純度為99.5％，由化合物ii到中間體a的四步總摩爾收率為70％。

以氨基保護(hù)基p為叔丁氧羰基為例，與專利ep0600741相比，本發(fā)明采用相同的初始原料(4-甲基-5-噻唑基乙醇a-1)制備中間體a，總摩爾收率為36.6％，明顯高于專利ep0600741中的27％；與專利cn104292146a相比，本發(fā)明采用相同的原料(化合物ii)制備中間體a，四步的總摩爾收率為70％，明顯高于專利cn104292146a中的56％；并且本發(fā)明由化合物ii到中間體a的制備過程中，制備的中間產(chǎn)物無需進(jìn)行多余的分離純化工作，直接用于下一步反應(yīng)，即可制備出高純度(純度大于99％)的中間體a；并且，整個(gè)路線操作簡單，對設(shè)備無特殊要求，安全環(huán)保，生產(chǎn)成本低，適合規(guī)?；a(chǎn)。

最后需要在此指出的是：以上僅是本發(fā)明的部分優(yōu)選實(shí)施例，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。