本發(fā)明涉及一種嗎啉類化合物合成方法，尤其涉及一種含有脲基的環(huán)狀手性氨基類化合物可放大工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
有位阻苯基嗎啉的n-苯基嗎啉在藥物工業(yè)上具有重要的用途，是合成抗結(jié)核、抗菌劑(如：利奈唑胺)等藥物的重要中間體(j.med.chem.2005,48,8261-8269；j.med.chem.2003,46,284-302)。目前工藝上主要采用的是buchwald-hartwig反應(yīng)，用到價(jià)格昂貴的催化劑，成本高，且需要柱層析分離純化，操作復(fù)雜(organicletters,2012,14,16,4182～4185；journaloforganicchemistry,2015,vol.80,#15p.7666～73)，并且收率很低(只有2％到10％左右)。
另外有用苯胺和2-氯基乙醚關(guān)環(huán)反應(yīng)(us2009/48320a1；wo2012/139775a1；org.biomol.chem.2008,6,24,4634～42)，需要用到dmf等回收困難的溶劑，使用無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，有些反應(yīng)還用微波反應(yīng)，純化收率較低(15-30％)。因此，業(yè)界一直在尋求成本更為低廉的和收率高的方法來(lái)合成該類化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種取代的n-苯基嗎啉類化合物的合成方法，以易于純化，提高收率，降低成本和易于規(guī)?；瘧?yīng)用。
本發(fā)明提供的一種取代的n-苯基嗎啉類化合物的合成方法，取代苯胺和2-氯乙基醚在堿作用下關(guān)環(huán)得到n-苯基嗎啉，如下式ⅰ所示：
式中，r1選自于氟、氯、溴、碘、芐基、4-甲氧芐基或苯基、c1～c6烷基和c1～c6烷氧基，優(yōu)先選擇氟、氯、溴、碘或c1～c3烷基；
r2選自于氫、氟、氯、溴、碘、氫、c1～c6烷基、c3～c7環(huán)烷基、c1～c6烷氧基、硝基、氨基、芐基、4-甲氧芐基、苯基、cooet、coome、coobn、coot-bu、甲砜基或乙砜基等，優(yōu)先選擇氫、氟、氯、溴、碘、coome或cooet；
r3選自于氫、氟、氯、溴、碘、氫、c1～c6烷基、c3～c7環(huán)烷基、c1～c6烷氧基、硝基、氨基、芐基、4-甲氧芐基或苯基等，優(yōu)先選擇氫、氟、氯、溴或碘；
r4選自于氫、氟、氯、溴、碘、氫、c1～c6烷基、c3～c7環(huán)烷基、c1～c6烷氧基、硝基、氨基、芐基、4-甲氧芐基、苯基、cooet、coome、coobn、coot-bu、甲砜基或乙砜基等，優(yōu)先選擇氫、氟、氯、溴、碘、coome和cooet；
r5選自于氫、氟、氯、溴、碘、氫、c1～c6烷基、c3～c7環(huán)烷基、c1～c6烷氧基、硝基、氨基、芐基、4-甲氧芐基、苯基等；優(yōu)先選擇氫、氟、氯、溴、碘或c1～c3烷基。
本發(fā)明合成方法，適用的堿如：但不僅限于三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、吡啶、濃度為5w/w％～10w/w％dmap的吡啶溶液和濃度為5w/w％～10w/w％dmap的三乙胺溶液等，優(yōu)先選擇三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺，這些堿單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明。
本發(fā)明合成方法，取代苯胺是至少具有一個(gè)鄰位取代基的苯胺，該取代苯胺與堿的摩爾比是1∶2～5，優(yōu)先選擇1∶2～3。
本發(fā)明合成方法，以2-氯乙基醚作為反應(yīng)物，其用量為每1g取代苯胺相應(yīng)使用3ml～10ml，優(yōu)先選擇5ml～10ml。
本發(fā)明合成方法，反應(yīng)溫度為130℃～180℃，優(yōu)先選擇150℃～160℃。
本發(fā)明所稱的“c”應(yīng)理解為碳或碳原子?！癱1～c3”、“c1～c6”和“c3～c7”表示基團(tuán)所含的碳原子及其數(shù)量，其中字母c表示碳原子，其后數(shù)字為正整數(shù)，如：1、2、3、4或5等，表示基團(tuán)所含的碳原子個(gè)數(shù)。即c1表示含有1個(gè)碳原子的基團(tuán)，c3表示含有3個(gè)碳原子的基團(tuán)，“c1～c3”表示含有1個(gè)碳原子至含有3個(gè)碳原子的一組基團(tuán)。由此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能理解上述以及未列明的類似形式的其它表達(dá)式的含義。
本發(fā)明所稱的“烷基”作為一基團(tuán)或一基團(tuán)的一部分時(shí)是指直鏈或者帶有支鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)。本發(fā)明所稱的烷基，應(yīng)理解為其上氫原子未被取代的飽和脂肪烴基團(tuán)，包括氫原子被同位素“氘(d)”部分或全部取代的飽和脂肪烴基團(tuán)，如：甲基應(yīng)理解為-ch3、-ch2d、-chd2和-cd3等一種或幾種。本發(fā)明烷基優(yōu)先選擇c1-c6的烷基，如：但不僅限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和己基等。
本發(fā)明所稱的“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠環(huán)或螺環(huán)脂肪烴環(huán)烷基。優(yōu)先選擇3～7個(gè)碳原子組成的環(huán)，如：但不僅限于環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。
本發(fā)明所稱的“烷氧基”是指(烷基-o-)基團(tuán)。優(yōu)先選擇c1～c6的烷氧基，如：但不僅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基等。
本發(fā)明技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的有益效果：
本發(fā)明提供的取代的n-苯基嗎啉類化合物的合成方法，采用價(jià)格低廉的苯胺與過(guò)量 2-氯乙基醚在堿作用下直接加熱關(guān)環(huán)得到產(chǎn)品，反應(yīng)在無(wú)溶劑下進(jìn)行，從有位阻苯胺得到有位阻苯基嗎啉的n-苯基嗎啉類簡(jiǎn)單有效的合成工藝，使成本大大降低，使用有機(jī)堿，收率較高。
本合成方法操作簡(jiǎn)單，成本低廉，原料容易回收2-氯乙基醚和重復(fù)利用，而且反應(yīng)體積小，易于放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。
實(shí)施例14-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉的合成
化合物1(50g，0.263mol)、500ml2-氯乙基醚、三乙胺(53.3g，0.526mol)混合后，加熱至150℃反應(yīng)24小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除回收溶劑2-氯乙基醚，冷卻后倒入1l水中，加入ea(300ml×2)萃取，20g無(wú)水硫酸鈉干燥，5g活性炭脫色，過(guò)濾濃縮得類白色固體旋干得化合物2(55g，收率：80.4％)()。
1hnmr(300mhz，cdcl3)：7.20-7.23(m,2h),6.80-6.84(t,1h),3.87-4.0(t,4h),3.06-3.09(t,4h)。
實(shí)施例22-甲基-3-(4-嗎啉基)苯甲酸甲酯的合成
化合物3(148.7g，0.900mol)、700ml2-氯乙基醚、三乙胺(228g，2.25mol)混合后，加熱至150℃反應(yīng)4小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除回收溶劑2-氯乙基醚，冷卻后倒入1l水中，加入ea(500ml×2)萃取，50g無(wú)水硫酸鈉干燥，15g活性炭脫色，過(guò)濾濃縮得類白色固體旋干得化合物4(140.4g，收率：66.3％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3):7.55-7.59(d,1h),7.21-7.25(m,2h),3.86-3.91(m,7h),2.90-2.939(t,4h)，2.53(s,3h)。
實(shí)施例34-(2-甲基-4-溴苯基)嗎啉的合成
化合物5(100g，0.537mol)、600ml2-氯乙基醚、三乙胺(108.3g，1.074mol)混合后，加熱至150℃反應(yīng)24小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除回收溶劑2-氯乙基醚，冷卻后倒入1l水中，加入ea(500ml×2)萃取，50g無(wú)水硫酸鈉干燥，15g活性炭脫色，過(guò)濾濃縮得類白色固體旋干得化合物6(85g，收率：61.7％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3):7.30-7.32(m,2h),6.87-6.90(d,1h),7.61(m,2h),3.83-3.87(t,4h),2.85-2.89(t,4h),2.29(s,3h)。
實(shí)施例44-(2-氯-4-溴苯基)嗎啉的合成
化合物7(150g，0.726mol)、1000ml2-氯乙基醚、三乙胺(147g，1.453mol)混合后，加熱至150℃反應(yīng)24小時(shí)，tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除回收溶劑2-氯乙基醚，冷卻后倒入1l水中，加入ea(1000ml×2)萃取，50g無(wú)水硫酸鈉干燥，15g活性炭脫色，過(guò)濾濃縮減壓蒸餾得106g淡黃色液體8(106g，收率：52％)。
1hnmr(300mhz，cdcl3):7.52-7.54(d,1h),7.34-7.38(dd,1h),6.90-6.93(d,1h),3.86-3.90(t,4h),3.00-3.05(t,4h)。