含芳環(huán)的胺類化合物及其制備方法和應用本申請是申請?zhí)枮椤?01410362592.1”，發(fā)明名稱為“含芳環(huán)的胺類化合物及其制備方法和應用”的發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及含芳環(huán)的胺類化合物。

背景技術(shù)：
惡性腫瘤是影響人們健康的主要疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界惡性腫瘤每年發(fā)病1100多萬人，病死800多萬人，發(fā)達國家腫瘤年發(fā)病率高于300/10萬。據(jù)統(tǒng)計，近兩年來我國城市居民惡性腫瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者約160-170萬人，占致死疾病的25.47％。WHO最新發(fā)表的《世界癌癥報告》說，到2020年，全球癌癥發(fā)病率可能比現(xiàn)在增長50％以上，新增腫瘤患者將達2000萬人。惡性腫瘤的治療以化療為主要手段，但目前化療所使用的藥物對腫瘤、癌癥細胞的殺滅活性不高、選著性不強，且需要大劑量的藥物，從而對人體產(chǎn)生了很大的毒副作用，因此開發(fā)新的抗腫瘤藥物是目前急需解決的問題。癌癥轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的最主要原因：臨床上約有50％的腫瘤病人在確診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在臨床治療(手術(shù)、放化療)后的3個月內(nèi)轉(zhuǎn)移的比例更高達69％，而一年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移的比例幾乎達到整個轉(zhuǎn)移病例的90％以上。其結(jié)果是90％腫瘤病人的最終死亡原因都是由于腫瘤的復發(fā)、侵襲和轉(zhuǎn)移。防治腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移是降低腫瘤死亡率的有效途徑之一，是抗腫瘤的關(guān)鍵。前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2012年我國腫瘤登記地區(qū)前列腺癌發(fā)病率為9.92/10萬，列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。前列腺癌的癥狀表現(xiàn)為壓迫癥狀和轉(zhuǎn)移癥狀。壓迫癥狀表現(xiàn)為逐漸增大的前列腺腺體壓迫尿道可引起進行性排尿困難，表現(xiàn)為尿線細、射程短、尿流緩慢、尿流中斷、尿后滴瀝、排尿不盡、排尿費力，此外，還有尿頻、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。腫瘤壓迫直腸可引起大便困難或腸梗阻，也可壓迫輸精管引起射精缺乏，壓迫神經(jīng)引起會陰部疼痛，并可向坐骨神經(jīng)放射。轉(zhuǎn)移癥狀表現(xiàn)為可侵及膀胱、精囊、血管神經(jīng)束，引起血尿、血精、陽痿。盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可引起雙下肢水腫。前列腺癌常易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨痛或病理性骨折、截癱。前列腺癌也可侵及骨髓引起貧血或全血象減少。乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，是威脅女性身心健康的常見腫瘤。美國8名婦女一生中就會有1人患乳腺癌。據(jù)中國癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預防控制局2012年公布的2009年乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第1位，女性乳腺癌發(fā)病率(粗率)全國合計為42.55/10萬，城市為51.91/10萬，農(nóng)村為23.12/10萬。由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，容易脫落。癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉(zhuǎn)移，危及生命。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的又一個目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提供一類含芳環(huán)的胺類化合物在制備預防或治療抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：本發(fā)明I-V結(jié)構(gòu)如下所示：上述含芳環(huán)的胺類化合物，其藥學上可接受的鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽；也可為甲酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽或乙磺酸鹽；還可為與酸性氨基酸的酸加成鹽以及與堿性氨基酸形成的鹽。上述酸性氨基酸優(yōu)選天東氨酸或谷氨酸。上述堿性氨基酸優(yōu)選賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸。上述含芳環(huán)的胺類化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括以下步驟：其中：I-IV結(jié)構(gòu)具有前述所給定義。進一步，所述VI-a和VII-a-c的摩爾比為1：2。進一步，所述VI-b和VII-e的摩爾比為2：1。進一步，所述偶聯(lián)反應在溶劑二甲亞砜(DMSO)、或四氫呋喃(THF)中進行。進一步，所述VI-b和VII-c的偶聯(lián)反應用到酰化試劑為二氯亞砜、或三氯化磷、或三溴化磷。上述含芳環(huán)的胺類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用：尤其是在前列腺癌、乳腺癌方面的應用。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一類含芳環(huán)的胺類化合物，作為VGSCs配體，經(jīng)檢測具有較好的抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的活性，尤其是對前列腺癌細胞以及乳腺癌細胞有明顯抑制作用，是優(yōu)良的抗腫瘤先導化合物，可以進一步開發(fā)成抗腫瘤藥物，用于腫瘤轉(zhuǎn)移灶、晚期腫瘤、非實體腫瘤等癌癥，在腫瘤治療領(lǐng)域具有潛在、廣闊的應用前景。本發(fā)明所述化合物采用鹵代部分和伯胺部分在DMSO類溶劑里進行胺的烴化反應制備得到，方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述含芳環(huán)的胺類化合物及其鹽的抑制腫瘤細胞活性測定如下：體外抗腫瘤細胞活性及抗腫瘤細胞轉(zhuǎn)移活性：實驗用細胞株：人類前列腺癌細胞株DU145、PC3，人類乳腺癌細胞株MCF-7。細胞株均購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection,ATCC)。檢測化合物：5種化合物用DMSO配置成50mmol/L的儲備液，于-20℃儲存。檢測方法：MTT分析方法用于檢測腫瘤細胞存活率MTT工作液(5mg/ml)用無菌PBS緩沖液配制。細胞接種于96孔板，每孔3000-5000個細胞培養(yǎng)于100μl培養(yǎng)基中，培養(yǎng)過夜(10-12小時)后，加入各化合物，處理濃度為0.5、1.0...