β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2012年12月7日提交的系列號(hào)為61/734,900的美國(guó)申請(qǐng)和2013年3月14日提交的系列號(hào)為61/783,238的美國(guó)申請(qǐng)的權(quán)益，各申請(qǐng)均通過(guò)引用而整體并入本文。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及含硼化合物、組合物、制劑及其作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和作為抗菌劑的用途。

背景技術(shù)：
抗生素是在臨床上用于治療細(xì)菌感染疾病的最有效的藥物。它們因抗菌效果良好和副作用有限的優(yōu)點(diǎn)而具有廣闊的市場(chǎng)。其中，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素(例如，青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯)因具有強(qiáng)抗菌效果和低毒性而得到廣泛應(yīng)用。為了對(duì)抗各種β-內(nèi)酰胺的功效，細(xì)菌已進(jìn)化為產(chǎn)生被稱為β-內(nèi)酰胺酶的β-內(nèi)酰胺滅活酶的變體，并且在種間和種內(nèi)分享這一工具的能力上進(jìn)化。分別基于關(guān)鍵絲氨酸或鋅在酶活性位點(diǎn)中的存在，將這些β-內(nèi)酰胺酶歸類(lèi)為“絲氨酸”或“金屬(metallo)”的。這種細(xì)菌抗性機(jī)制的快速擴(kuò)散能夠嚴(yán)重地限制醫(yī)院和社區(qū)中的β-內(nèi)酰胺治療選擇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本文描述了調(diào)節(jié)β-內(nèi)酰胺酶的活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物在細(xì)菌感染的治療中是有用的。在一個(gè)方面，本文提供了式I或式Ia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、N-氧化物或異構(gòu)體：其中：L為鍵、–CR1R2–、>C＝O或＝CR1–；M為鍵、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；m為0、1或2；n為0、1、2或3；條件是當(dāng)n為0時(shí)，則M為鍵；p為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)p為0時(shí)，則L為–CR1R2–或＝CR1–；X1和X2獨(dú)立地選自–OH、–OR8或F；Z為>C＝O、>C＝S或>SO2；CycA為任選取代的3–10元非芳族碳環(huán)，其中該非芳族碳環(huán)的任選的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2與它們所連接的碳一起形成氧代、肟或任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；R3為氫、任選取代的C1-C6烷基或藥學(xué)上可接受的前藥；每個(gè)Rd、R4和R5獨(dú)立地選自氫、-OH、-CN、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任選取代的糖；或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)；R8為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基或藥學(xué)上可接受的硼酸酯基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基；且每個(gè)Y獨(dú)立地為包含1-50個(gè)選自C、N、O、S和P的非氫原子的基團(tuán)。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、任選取代的C1–C6烷基、任選取代的C3–C6環(huán)烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc獨(dú)立地為氫、氟代或氯代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或異丙基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，X1和X2為–OH。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Rd為氫或C1–C4–烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rd為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為>C＝O或>SO2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為>C＝O。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，L為-CR1R2-或＝CR1-；M為-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-；m為0或1；且n為1或2。在某些實(shí)施方案中，L為鍵、-CR1R2-或＝CR1-；M為鍵或-O-；m為0；且n為1或2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，L為鍵或>C＝O；M為鍵或-N(R4)-；且m和n為0。在其他實(shí)施方案中，L為鍵；M為鍵；且m或n為1。在一些實(shí)施方案中，L為-CR1R2-或＝CR1-；M為鍵；且m和n為0。在某些實(shí)施方案中，L為–CR1R2–或＝CR1–；M為鍵；且m或n為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，CycA選自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯，其中該環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在某些實(shí)施方案中，CycA為環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)己烯，其中該環(huán)己烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在其他實(shí)施方案中，CycA選自雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷、順式–十氫化萘、反式–十氫化萘、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷和雙環(huán)[3.3.2]癸烷。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，CycA為環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自基團(tuán)氟代、氯代、溴代、任選取代的C1–C6烷基、任選取代的C3–C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、＝O、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5-(CR6R7)v雜芳基、-(CR6R7)v雜環(huán)基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)v雜芳基、-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基、-O(CR6R7)v雜芳基、-O(CR6R7)v雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)vNR5-雜芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-雜環(huán)基、-O(CR6R7)vNR5-雜芳基、-O(CR6R7)vNR5-雜環(huán)基、-O(CR6R7)vO-雜環(huán)基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q-2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；其中：每個(gè)T獨(dú)立地選自吡啶-1-基、嘧啶-1-基和噻唑-3-基；每個(gè)Q獨(dú)立地為藥學(xué)上可接受的抗衡離子；且每個(gè)v獨(dú)立地為1、2、3或4；或者Y與其所連接的碳原子一起形成任選取代的螺-碳環(huán)或任選取代的螺-雜環(huán)；或者兩個(gè)Y與其所連接的碳原子一起形成任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5、-C(O)OR5、-C(O)NR4R5、-C(N＝R5)NR4R5-NR4SO2R5、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成氧代、肟或任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；每個(gè)R9獨(dú)立地為任選取代的C1-C6烷基。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含1-6個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含1、2或3個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含2個(gè)堿性氮原子。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自氟代、氯代、任選取代的C1-C6烷基、＝O、-OH、-OR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基、-(CR6R7)v雜環(huán)基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)v雜芳基、-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基、-O(CR6R7)v雜芳基、-O(CR6R7)v雜環(huán)基和-O(CR6R7)vO-雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自氟代、任選取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基和-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v雜芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，p為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施方案中，p為1或2。在一些實(shí)施方案中，p為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地選自氫、-OH、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基和任選取代的雜環(huán)基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任選取代的雜環(huán)基，或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成任選取代的雜環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地為氫、氟代或任選取代的C1-C6烷基。在一些實(shí)施方案中，。在一些實(shí)施方案中，在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4R5。在其他實(shí)施方案中，Y為-NR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，v為2。在一些實(shí)施方案中，v為1。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5選自H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4、R6和R7為H。在式I或式Ia的化合物的某些實(shí)施方案中，所述化合物選自由以下結(jié)構(gòu)所代表的基團(tuán)：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、N-氧化物或異構(gòu)體，其中該化合物以根據(jù)式I且如以上結(jié)構(gòu)所示的閉合、環(huán)狀形式、根據(jù)式Ia的開(kāi)放、非環(huán)狀形式或其混合物存在。在一些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一種結(jié)構(gòu)所代表的立體異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一種結(jié)構(gòu)所代表的立體異構(gòu)體的對(duì)映體。在某些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一種結(jié)構(gòu)所代表的立體異構(gòu)體的非對(duì)映體。在一些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一種結(jié)構(gòu)所代表的立體異構(gòu)體的對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物。在某些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物是由以上任一種結(jié)構(gòu)所代表的立體異構(gòu)體的外消旋物。在另一個(gè)方面中，本文提供了包含本文所述的式I或式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、N-氧化物或異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物進(jìn)一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實(shí)施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。在進(jìn)一步的方面中，本文提供了治療受試者的細(xì)菌感染的方法，其包括向該受試者施用如本文所述的藥物組合物，任選地與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合。在某些實(shí)施方案中，治療受試者的細(xì)菌感染的方法包括向該受試者施用如本文所述的藥物組合物聯(lián)合β-內(nèi)酰胺抗生素。援引并入本說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)均通過(guò)引用并入本文，其程度猶如特別且單獨(dú)地指出每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)通過(guò)引用而并入。具體實(shí)施方式β-內(nèi)酰胺酶基于其氨基酸序列一般分為4類(lèi)：Ambler類(lèi)別A、B、C和D。A、C和D類(lèi)的酶是活性位點(diǎn)絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶，而B(niǎo)類(lèi)酶是Zn依賴性的。更新一代的頭孢菌素和碳青霉烯部分地基于其避開(kāi)早期絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶變體的滅活效應(yīng)的能力而開(kāi)發(fā)。但是，近來(lái)新形式的絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶—例如A類(lèi)擴(kuò)展譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、A類(lèi)碳青霉烯酶(例如，KPC-2)、染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類(lèi)頭孢菌素酶(AmpC、CMY等)和D類(lèi)苯唑西林酶—以及B類(lèi)金屬-β-內(nèi)酰胺酶(例如VIM、NDM)的猛增已經(jīng)開(kāi)始減少β-內(nèi)酰胺抗生素家族(包括較新一代β-內(nèi)酰胺藥物)的實(shí)用性，導(dǎo)致嚴(yán)重的醫(yī)療問(wèn)題。實(shí)際上，分類(lèi)的絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶的數(shù)目已經(jīng)從二十世紀(jì)70年代的少于10種爆發(fā)增長(zhǎng)至超過(guò)750種變體(參見(jiàn)，例如Jacoby和Bush,“AminoAcidSequencesforTEM,SHVandOXAExtended-SpectrumandInhibitorResistantβ-Lactamases”，在LaheyClinic網(wǎng)站上)。在二十世紀(jì)70年代和80年代開(kāi)發(fā)了可商購(gòu)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦)以解決臨床上相關(guān)的β-內(nèi)酰胺酶(例如，青霉素酶)。這些β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)現(xiàn)在臨床上出現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶(基于絲氨酸和基于金屬兩者)的多樣性具有較差的活性。此外，這些酶抑制劑僅作為與青霉素衍生物的固定組合是可用的。與頭孢菌素(或碳青霉烯)的組合均不是臨床上可用的。這一事實(shí)，與較新一代頭孢菌素和碳青霉烯的增加的使用相結(jié)合，正在推動(dòng)新β-內(nèi)酰胺酶變體(ESBL、碳青霉烯酶、染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類(lèi)、D類(lèi)苯唑西林酶等)的選擇和傳播。盡管保持了對(duì)ESBL的良好抑制活性，但遺留下來(lái)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)新A類(lèi)和B類(lèi)碳青霉烯酶、對(duì)染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的C類(lèi)頭孢菌素酶以及對(duì)許多D類(lèi)苯唑西林酶是基本上無(wú)效的。為了解決此日益增長(zhǎng)的治療上的弱點(diǎn)，以及因?yàn)橛腥齻€(gè)主要分子類(lèi)別的絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶和一個(gè)主要類(lèi)別的金屬-β-內(nèi)酰胺酶，并且這些類(lèi)別中的每一個(gè)包含顯著數(shù)目的β-內(nèi)酰胺酶變體，我們已經(jīng)確定了用于開(kāi)發(fā)具有廣譜功能性的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的方法。尤其是，我們已經(jīng)確定了用于開(kāi)發(fā)對(duì)絲氨酸基β-內(nèi)酰胺酶和金屬基β-內(nèi)酰胺酶均具有活性的化合物的方法。本發(fā)明的化合物顯示在全部四個(gè)主要類(lèi)別的β-內(nèi)酰胺酶中均具有強(qiáng)活性。本發(fā)明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和環(huán)狀硼酸酯)，它們是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和抗菌化合物。該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)地以及與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合地用于治療細(xì)菌感染，特別是抗生素抗性細(xì)菌感染。一些實(shí)施方案包括化合物、組合物、藥物組合物、其用途和制備。定義在以下描述中，闡述了某些具體細(xì)節(jié)以便提供對(duì)各種實(shí)施方案的充分理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，本發(fā)明可以在沒(méi)有這些細(xì)節(jié)的情況下實(shí)施。在另外的情況中，沒(méi)有詳細(xì)地顯示或描述公知的結(jié)構(gòu)，以避免不必要地使實(shí)施方案的描述變得不清楚。除非上下文另外要求，貫穿本說(shuō)明書(shū)和其后的權(quán)利要求，用語(yǔ)“包含”及其變化形式，例如“含有”和“包括”，被解釋為開(kāi)放的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的標(biāo)題僅是為了方便起見(jiàn)，并非解釋所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍或含義。貫穿本說(shuō)明書(shū)提到的“一個(gè)實(shí)施方案”或“實(shí)施方案”，意思是關(guān)于該實(shí)施方案描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個(gè)實(shí)施方案中。因此，在貫穿本說(shuō)明書(shū)各處中的短語(yǔ)“在一個(gè)實(shí)施方案中”或“在實(shí)施方案中”的出現(xiàn)不必全部是指相同的實(shí)施方案。此外，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可以在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中以任何合適的方式組合。而且，如在本說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中所用的，單數(shù)形式“一種”、“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)的指示物，除非上下文另外清楚地指明。還應(yīng)指出，術(shù)語(yǔ)“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。術(shù)語(yǔ)“抗生素”是指降低微生物的活力，或抑制微生物的生長(zhǎng)和增殖的化合物或組合物。短語(yǔ)“抑制生長(zhǎng)或增殖”是指世代時(shí)間(即，細(xì)菌細(xì)胞分裂或群體加倍所需的時(shí)間)增加至少約2倍。優(yōu)選的抗生素是可以使世代時(shí)間增加至少約10倍或更多(例如，至少約100倍或甚至無(wú)限，如全部細(xì)胞死亡)的抗生素。如在本公開(kāi)內(nèi)容中使用的，抗生素進(jìn)一步擬包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。關(guān)于本發(fā)明適用的抗生素的實(shí)例包括青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯。術(shù)語(yǔ)“β-內(nèi)酰胺抗生素”是指包含β-內(nèi)酰胺功能性的具有抗生性質(zhì)的化合物。關(guān)于本發(fā)明可用的β-內(nèi)酰胺抗生素的非限制實(shí)例包括青霉素、頭孢菌素、青霉烯、碳青霉烯和單環(huán)內(nèi)酰胺。術(shù)語(yǔ)“β-內(nèi)酰胺酶”是指能夠使β-內(nèi)酰胺抗生素失活的蛋白質(zhì)。β-內(nèi)酰胺酶可以是催化β-內(nèi)酰胺抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解的酶。在此特別感興趣的是微生物β-內(nèi)酰胺。β-內(nèi)酰胺酶可以是，例如，絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶或金屬-β-內(nèi)酰胺酶。感興趣的β-內(nèi)酰胺酶包括在監(jiān)視β-內(nèi)酰胺酶命名的正在運(yùn)行的網(wǎng)站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.Anupdatedfunctionalclassificationof□β-lactamases.Antimicrob.AgentsChemother.54:969-976中公開(kāi)的那些。在此特別感興趣的β-內(nèi)酰胺酶包括在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亞類(lèi)在內(nèi)的A類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶、諸如VIM的B類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶、C類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶(染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)的)和D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶。術(shù)語(yǔ)“β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”是指能夠抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的化合物。抑制β-內(nèi)酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶的活性。對(duì)于抗微生物應(yīng)用，在50％抑制濃度下的抑制優(yōu)選在等于或低于約100微克/mL，或等于或低于約50微克/mL，或等于或低于約25微克/mL的濃度下實(shí)現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“A類(lèi)”、“B類(lèi)”、“C類(lèi)”和“D類(lèi)”β-內(nèi)酰胺酶是本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.Anupdatedfunctionalclassificationofβ-lactamases.Antimicrob.AgentsChemother.54:969-976中。如本文所用的，下面的術(shù)語(yǔ)具有以下的含義，除非另外指明：“氨基”是指-NH2基團(tuán)?！扒杌被颉半妗笔侵?CN基團(tuán)?！傲u基”或“氫氧基”是指-OH基團(tuán)?！跋趸笔侵?NO2基團(tuán)?！把醮笔侵福絆取代基?！半俊笔侵福絅-OH取代基?！傲虼笔侵福絊取代基。“烷基”是指具有1至約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子的任選取代的直鏈的或任選取代的支鏈的飽和烴單價(jià)基團(tuán)，其中烷基殘基的sp3-雜化碳通過(guò)單鍵連接至分子的其余部分。實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更長(zhǎng)的烷基基團(tuán)，例如庚基、辛基等。無(wú)論它在本文中何時(shí)出現(xiàn)，數(shù)值范圍如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指該烷基基團(tuán)可以由1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子組成，盡管本定義也涵蓋其中沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烷基”的出現(xiàn)。除非在本說(shuō)明書(shū)中另外特別指定，烷基可以任選地如下所述取代，例如用氧代、氨基、腈、硝基、羥基、烷基、亞烷基、炔基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基等取代?！跋┗笔侵妇哂?個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵且具有2至約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴單價(jià)基團(tuán)，其中烯基殘基的sp2-雜化碳通過(guò)單鍵連接至分子的其余部分?；鶊F(tuán)可以圍繞雙鍵呈順式或反式構(gòu)象，并應(yīng)該理解為包括兩種異構(gòu)體。實(shí)例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。無(wú)論它在本文中何時(shí)出現(xiàn)，數(shù)值范圍如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指該烯基基團(tuán)可以由2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子組成，盡管本定義也涵蓋其中沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“烯基”的出現(xiàn)。“炔基”是指具有1個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵且具有2至約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基等。無(wú)論它在本文中何時(shí)出現(xiàn)，數(shù)值范圍如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指該炔基基團(tuán)可以由2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子、4個(gè)碳原子、5個(gè)碳原子或6個(gè)碳原子組成，盡管本定義也涵蓋其中沒(méi)有指定數(shù)值范圍的術(shù)語(yǔ)“炔基”的出現(xiàn)。“亞烷基”或“亞烷基鏈”是指直鏈或支鏈的二價(jià)烴鏈。除非在本說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，亞烷基基團(tuán)可以任選地如下所述取代?！巴檠趸笔侵甘?ORa的基團(tuán)，其中Ra是如定義的烷基基團(tuán)。除非在本說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，烷氧基基團(tuán)可以任選地如下所述取代?！胺蓟笔侵秆苌园瑲?、6-30個(gè)碳原子和至少一個(gè)芳環(huán)的烴環(huán)體系的基團(tuán)。芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系。芳基基團(tuán)包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、、熒蒽、芴、不對(duì)稱引達(dá)省(as-indacene)、對(duì)稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烴環(huán)體系的芳基基團(tuán)。除非在本說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，術(shù)語(yǔ)“芳基”或前綴“芳-”(例如，在“芳烷基”中)意在包括被任選取代的芳基基團(tuán)。“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指穩(wěn)定的、非芳族單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)環(huán)，其可以包括飽和的或不飽和的稠環(huán)或橋環(huán)體系。代表性環(huán)烷基或碳環(huán)包括但不限于，具有3至15個(gè)碳原子、3至10個(gè)碳原子、3至8個(gè)碳原子、3至6個(gè)碳原子、3至5個(gè)碳原子或3至4個(gè)碳原子的環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基或碳環(huán)包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)環(huán)烷基或碳環(huán)包括，例如，金剛烷基、降冰片基、十氫化萘基、雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷、順式-十氫化萘、反式-十氫化萘、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷和雙環(huán)[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，環(huán)烷基或碳環(huán)基團(tuán)可以任選被取代。環(huán)烷基基團(tuán)的示例性實(shí)例包括但不限于以下部分：等?！胺纪榛笔侵辅C(亞烷基)-R基團(tuán)，其中R是如上定義的芳基?！碍h(huán)烷基烷基”是指–(亞烷基)-R基團(tuán)，其中R是如上定義的環(huán)烷基；例如，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基乙基或環(huán)己基甲基等。“稠合的”是指稠合至現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)的本文描述的任何環(huán)結(jié)構(gòu)。當(dāng)稠環(huán)是雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)時(shí)，變?yōu)槌砗想s環(huán)基環(huán)或稠合雜芳基環(huán)的一部分的現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)上的任何碳原子可以被氮原子替代。“鹵代”或“鹵素”是指溴、氯、氟或碘?！胞u代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)如上定義的鹵代基團(tuán)取代的如上定義的烷基基團(tuán)，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，鹵代烷基基團(tuán)可以任選被取代?！胞u代烷氧基”類(lèi)似地是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如定義的鹵代烷基基團(tuán)。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別指出，鹵代烷氧基基團(tuán)可以任選地如下所述被取代?！半s環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)環(huán)”或“雜環(huán)”是指包含2至23個(gè)碳原子與1至8個(gè)選自氮、氧、磷和硫的雜原子的穩(wěn)定的3元至24元非芳族環(huán)基團(tuán)。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別地指出，雜環(huán)基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；并且雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化；且雜環(huán)基基團(tuán)可以是部分或完全飽和的。此類(lèi)雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，氮雜環(huán)丁基、二氧戊環(huán)基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1,1-二氧代-硫代嗎啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮雜-18-冠-6、二氮雜-18-冠-6、氮雜-21-冠-7和二氮雜-21-冠-7。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別地指出，雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被取代。雜環(huán)烷基基團(tuán)，也稱作非芳族雜環(huán)，其說(shuō)明性實(shí)例包括：等。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基還包括碳水化合物的所有環(huán)形式，包括但不限于單糖、二糖和寡糖。除非另外指出，雜環(huán)烷基在環(huán)中具有2至10個(gè)碳。應(yīng)理解，當(dāng)提到雜環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目時(shí)，雜環(huán)烷基中的碳原子數(shù)目與組成該雜環(huán)烷基的原子(包括雜原子)(即，雜環(huán)烷基環(huán)的骨架原子)的總數(shù)不同。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別地指出，雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被取代?！半s芳基”是指包含氫原子、1至13個(gè)碳原子、1至6個(gè)選自氮、氧、磷和硫的雜原子和至少一個(gè)芳環(huán)的5元至14元環(huán)系基團(tuán)。對(duì)于本發(fā)明而言，雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)體系，其可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；且雜芳基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化。實(shí)例包括但不限于，氮雜基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在說(shuō)明書(shū)中另外特別地指出，雜芳基基團(tuán)可以任選地被取代。所有上述基團(tuán)可以是取代的或未取代的。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“取代的”意指任何上述基團(tuán)(例如，烷基、亞烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基)可以被進(jìn)一步官能化，其中至少一個(gè)氫原子被連接至非氫原子取代基的鍵所替代。除非在說(shuō)明書(shū)中特別地指出，取代的基團(tuán)可以包括一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羥基、硫氧基(thiooxy)、烷基、亞烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基銨(-N+R3)、N-氧化物、酰亞胺和烯胺；在諸如以下的基團(tuán)中的硅原子：三烷基硅烷基基團(tuán)、二烷基芳基硅烷基基團(tuán)、烷基二芳基硅烷基基團(tuán)、三芳基硅烷基基團(tuán)，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基?！叭〈摹边€意指任何上述基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被連接至雜原子的更高價(jià)鍵(例如，雙鍵或三鍵)所替代，該雜原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基團(tuán)中的氧，以及諸如亞胺、肟、腙和腈等基團(tuán)中的氮。例如，“取代的”包括其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的任何上述基團(tuán)。在前文中，Rg和Rh是相同或不同的，并獨(dú)立地為氫、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基、N-雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、N-雜芳基和/或雜芳基烷基。此外，上述取代基中的每一個(gè)還可以任選地被一個(gè)或多個(gè)上述取代基所取代。此外，任何上述基團(tuán)可以被取代為包括一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部氧、硫或氮原子。例如，烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部氧原子取代以形成醚或聚醚基團(tuán)。類(lèi)似地，烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部硫原子取代以形成硫醚、二硫化物等。術(shù)語(yǔ)“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和其中所述事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”意指如上定義的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任選取代的基團(tuán)可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、單取代的(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代與單取代之間的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。關(guān)于包含一個(gè)或多個(gè)取代基的任何基團(tuán)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，此類(lèi)基團(tuán)并不打算引入在空間上不切實(shí)際和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任選取代的環(huán)烷基基團(tuán)，其轉(zhuǎn)而被定義為包括任選取代的烷基基團(tuán)，這可能是無(wú)窮的)。因此，所述的任何取代基通常應(yīng)被理解為具有約1,000道爾頓，并且更典型地，最大約500道爾頓的最大分子量?！坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊笔侵缸鳛閱我粍┝炕蜃鳛橐幌盗袆┝康囊徊糠质┯弥敛溉閯?dòng)物受試者的化合物有效地產(chǎn)生所需治療效果的量。個(gè)體(例如，哺乳動(dòng)物，諸如人)或細(xì)胞的“治療(處理)”是試圖用于改變個(gè)體或細(xì)胞的自然進(jìn)程的任意類(lèi)型的干預(yù)。在一些實(shí)施方案中，治療包括在病理事件開(kāi)始或與病原體接觸后施用藥物組合物，并包括穩(wěn)定病況(例如，病況沒(méi)有惡化)或減輕病況。在其他實(shí)施方案中，治療還包括預(yù)防性處理(例如，當(dāng)懷疑個(gè)體患有細(xì)菌感染時(shí)施用本文描述的組合物)?！盎プ儺悩?gòu)體”是指從分子的一個(gè)原子到同一分子的另一個(gè)原子的質(zhì)子位移。本文提出的化合物可以作為互變異構(gòu)體存在?；プ儺悩?gòu)體是通過(guò)氫原子的遷移(伴隨單鍵和鄰近雙鍵的轉(zhuǎn)換)可互變的化合物。在其中互變異構(gòu)化是可能的鍵合布置中，將存在互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡?？紤]本文公開(kāi)的化合物的所有互變異構(gòu)體形式?；プ儺悩?gòu)體的準(zhǔn)確比例取決于幾個(gè)因素，包括溫度、溶劑和pH?；プ儺悩?gòu)體互變的一些實(shí)例包括：本文公開(kāi)的化合物的“代謝物”是當(dāng)化合物被代謝時(shí)形成的該化合物的衍生物。術(shù)語(yǔ)“活性代謝物”是指當(dāng)化合物被代謝時(shí)形成的該化合物的生物活性衍生物。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“代謝的”是指特定物質(zhì)通過(guò)其被生物體改變的過(guò)程(包括但不限于，水解反應(yīng)和酶催化的反應(yīng)，諸如氧化反應(yīng))的總和。因此，酶可以產(chǎn)生針對(duì)化合物的特定結(jié)構(gòu)改變。例如，細(xì)胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游離巰基基團(tuán)的轉(zhuǎn)變。關(guān)于代謝的更多信息可以從ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thEdition,McGraw-Hill(1996)獲得。本文公開(kāi)的化合物的代謝物可以通過(guò)向宿主施用化合物并分析來(lái)自宿主的組織樣品，或者通過(guò)在體外將化合物與肝細(xì)胞一起孵育并分析所得化合物來(lái)鑒定。這兩種方法都是本領(lǐng)域公知的。在一些實(shí)施方案中，化合物的代謝物通過(guò)氧化過(guò)程形成并且對(duì)應(yīng)于相應(yīng)的含羥基化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物被代謝成藥理學(xué)活性代謝物?；衔锉疚拿枋隽苏{(diào)節(jié)β-內(nèi)酰胺酶的活性的化合物。在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶。在某些實(shí)施方案中，本文描述的化合物在細(xì)菌感染的治療中是有用的。在一些實(shí)施方案中，該細(xì)菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。在一個(gè)方面中，本文提供了式I或式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、代謝物、N-氧化物或異構(gòu)體：其中：L為鍵、–CR1R2–、>C＝O或＝CR1–；M為鍵、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；m為0、1或2；n為0、1、2或3；條件是當(dāng)n為0時(shí)，則M為鍵；p為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)p為0時(shí)，則L為–CR1R2–或＝CR1–；X1和X2獨(dú)立地選自–OH、–OR8或F；Z為>C＝O、>C＝S或>SO2；CycA為任選取代的3–10元非芳族碳環(huán)，其中該非芳族碳環(huán)的任選的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基；Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2與它們所連接的碳一起形成氧代、肟或任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；R3為氫、任選取代的C1-C6烷基或藥學(xué)上可接受的前藥；每個(gè)Rd、R4和R5獨(dú)立地選自氫、-OH、-CN、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的氨基烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任選取代的糖；或者R4和R5與它們所連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)；R8為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基或藥學(xué)上可接受的硼酸酯基團(tuán)；R10為任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基；且每個(gè)Y獨(dú)立地為包含1-50個(gè)選自C、N、O、S和P的非氫原子的基團(tuán)。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、任選取代的C1–C6烷基、任選取代的C3–C6環(huán)烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc獨(dú)立地為氫、氟代或氯代。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra、Rb和Rc為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基或異丙基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，X1和X2為–OH。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Rd為氫或C1–C4–烷基。在一些實(shí)施方案中，Rd為甲基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rd為氫。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Z為>C＝O或>SO2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為>C＝O。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，L為-CR1R2-或＝CR1-。在某些實(shí)施方案中，L為鍵。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，M為-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-。在某些實(shí)施方案中，M為鍵或-O-。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，M為鍵。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，m為0或1。在某些實(shí)施方案中，m為0。在其他實(shí)施方案中，m為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，n為1或2。在某些實(shí)施方案中，n為1。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，n為0。在其他實(shí)施方案中，n為2。在一些實(shí)施方案中，m和n為0。在某些實(shí)施方案中，m或n為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，L為-CR1R2-或＝CR1-；M為-O-、-S-、-SO2-或-N(R4)-；m為0或1；且n為1或2。在某些實(shí)施方案中，L為鍵、-CR1R2-或＝CR1-；M為鍵或-O-；m為0；且n為1或2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，L為鍵或>C＝O；M為鍵或-N(R4)-；且m和n為0。在一些實(shí)施方案中，L為>C＝O；M為-N(R4)-；且m和n為0。在某些實(shí)施方案中，L為鍵；M為鍵；且m和n為0。在其他實(shí)施方案中，L為鍵；M為鍵；且m或n為1。在一些實(shí)施方案中，L為-CR1R2-或＝CR1-；M為鍵；且m和n為0。在某些實(shí)施方案中，L為–CR1R2–或＝CR1–；M為鍵；且m或n為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，CycA選自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯，其中該環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在某些實(shí)施方案中，CycA為環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)己烯，其中該環(huán)己烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在其他實(shí)施方案中，CycA選自雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷、順式–十氫化萘、反式–十氫化萘、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷和雙環(huán)[3.3.2]癸烷。在一些實(shí)施方案中，CycA為環(huán)戊烷。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，CycA為環(huán)己烷。在一些實(shí)施方案中，CycA為與一個(gè)Y和L共價(jià)鍵合的環(huán)己烷；所述共價(jià)鍵為1,4-反式布置。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y選自氟代、氯代、溴代、任選取代的C1–C6烷基、任選取代的C3–C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、＝O、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基、-(CR6R7)v雜環(huán)基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)v雜芳基、-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基、-O(CR6R7)v雜芳基、-O(CR6R7)v雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)vNR5-雜芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-雜環(huán)基、-O(CR6R7)vNR5-雜芳基、-O(CR6R7)vNR5-雜環(huán)基、-O(CR6R7)vO-雜環(huán)基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q-2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；其中：每個(gè)T獨(dú)立地為吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；Q為藥學(xué)上可接受的抗衡離子；且每個(gè)v獨(dú)立地為1、2、3或4；或者Y與其所連接的碳原子一起形成任選取代的螺-碳環(huán)或任選取代的螺-雜環(huán)；或者兩個(gè)Y與其所連接的碳原子一起形成任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自氫、氟代、氯代、溴代、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、-NR4C(O)OR5、-NR4C(O)NR5、-C(O)OR5、-C(N＝R5)NR4R5、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成氧代、肟或任選取代的碳環(huán)或任選取代的雜環(huán)；且每個(gè)R9獨(dú)立地為任選取代的C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自氟代、氯代、任選取代的C1-C6烷基、＝O、-OH、-OR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基、-(CR6R7)v雜環(huán)基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)基、-NR4(CR6R7)v雜芳基、-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基、-O(CR6R7)v雜芳基、-O(CR6R7)v雜環(huán)基和-O(CR6R7)vO-雜環(huán)基。在某些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自氟代、任選取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4R5(CR6R7)vR6、-NR4R5(CR6R7)v雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基和-NR4(CR6R7)v雜環(huán)基。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自-雜芳基-NR4R5、-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-雜芳基-NR4R5、-N(R4)-雜環(huán)基-NR4R5、-雜芳基-C(＝NR5)NR4R5、-雜環(huán)基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-NR4R5、-(CR6R7)v雜環(huán)基-NR4R5、-(CR6R7)v雜芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v雜環(huán)基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在特定實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y為2-(NR4R5)-吡啶基、2-(NR4R5)-嘧啶基、2-(NR4R5)-噻唑基、2-(NR4R5)-咪唑基、3-(NR4R5)-吡唑基、3-(R4R5N)-異噻唑基、2-(R4R5N)-噁唑基、哌啶、吡咯烷、4-氨基-哌啶基、3-氨基-吡咯烷基、哌嗪或4-甲醛肟-哌嗪基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y選自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v雜芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，p為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施方案中，p為1或2。在一些實(shí)施方案中，p為2。在其他實(shí)施方案中，p為1。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5獨(dú)立地選自氫、-OH、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的羥基烷基和任選取代的雜環(huán)基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任選取代的雜環(huán)基，或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成任選取代的雜環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)R6和R7獨(dú)立地為氫、氟代或任選取代的C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任選取代的雜環(huán)基，或者R6和R7與它們所連接的碳一起形成任選取代的雜環(huán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地為氫、氟代或任選取代的C1-C6烷基。在一些實(shí)施方案中，為在一些實(shí)施方案中，為在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-NR4R5。在其他實(shí)施方案中，Y為-NR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為-(CR6R7)vNR4R5。在一些實(shí)施方案中，Y為–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，v為2。在一些實(shí)施方案中，v為1。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5選自H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4、R6和R7為H。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y被定義為包含非氫原子。例如，在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36、40、50或60個(gè)非氫原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y包含少于50、40、36、32、28、24、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2個(gè)非氫原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y獨(dú)立地為包含1-50個(gè)非氫原子的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，非氫原子是任何不是氫原子的原子。在一些實(shí)施方案中，非氫原子是常見(jiàn)于有機(jī)分子中的原子。在一些實(shí)施方案中，非氫原子是選自C、N、O、S和P的原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y獨(dú)立地為包含1-50個(gè)選自C、N、O、S和P的非氫原子的基團(tuán)。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y以其分子式來(lái)定義。例如，在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有式CwHxNyOz；其中每個(gè)w獨(dú)立地為0-30；每個(gè)x獨(dú)立地為1-69；每個(gè)y獨(dú)立地為1-8；且每個(gè)z獨(dú)立地為0-10。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有式CwHxNyOz；其中每個(gè)w獨(dú)立地為0-10；每個(gè)x獨(dú)立地為1-25；每個(gè)y獨(dú)立地為1-4；且每個(gè)z獨(dú)立地為0-3。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)y為2。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y以其分子量來(lái)定義。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有小于例如500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、75、70或50道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有小于200道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有小于150道爾頓的分子量。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y具有30至280道爾頓的分子量。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y以其所包含的堿性氮原子的數(shù)目來(lái)定義。例如，每個(gè)Y可以包含10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y包含1-6個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y包含1、2或3個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)Y包含2個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含1-6個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含1、2或3個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，至少一個(gè)Y包含2個(gè)堿性氮原子。堿性氮原子是在基本上為中性的水性緩沖液中能夠至少部分地被質(zhì)子化的氮原子。例如，堿性氮原子可以是胺基團(tuán)的氮原子或諸如烷基胺、環(huán)烷基胺、雜環(huán)烷基、包含氮的雜芳基、脒或胍等官能團(tuán)中的氮原子。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為包含2個(gè)堿性氮原子的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，該堿性氮原子各自為胺基團(tuán)和脒基團(tuán)、胍基團(tuán)、雜環(huán)烷基和雜芳基或烷基氨基內(nèi)的原子。在一些實(shí)施方案中，Y包含兩個(gè)胺基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，Y包含兩個(gè)胍基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，Y包含胺基團(tuán)和胍基團(tuán)。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y具有式CwHxNyOz；其中w為0-10；x為1-25；y為1-4；且z為0-3。在一些實(shí)施方案中，y為2。在一些實(shí)施方案中，y為4。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y具有30至280道爾頓的分子量且Y包含至少1個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，Y具有30至280道爾頓的分子量且Y包含至少2個(gè)堿性氮原子。在一些實(shí)施方案中，Y為包含2個(gè)氨基的烷基基團(tuán)且Y具有30至280道爾頓的分子量。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v為2。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、甲基或OH。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R6和R7獨(dú)立地為H或甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R6和R7為H。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4為H。在一些實(shí)施方案中，R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基和H。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4、R6和R7為H且R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4獨(dú)立地為H或任選取代的C1-C3烷基；每個(gè)R6和R7為H；且R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R5為胍基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，R5為脒基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，CycA為反式-1,4-環(huán)己基。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為-NR4R5。在一些實(shí)施方案中，R4和R5各自選自H、胍、脒、任選取代的烷基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4和R5各自為H。在一些實(shí)施方案中，R5為脒基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，R5為胍基團(tuán)。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為–(CR6R7)vNR4R5；且v為1或2。在一些實(shí)施方案中，R4和R5各自選自H、胍、脒、任選取代的烷基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H；且R4和R5各自為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自為H。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為–(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5；且v為1或2。在一些實(shí)施方案中，R4和R5各自選自H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H；且R4和R5各自為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，v為1；R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自為H。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為-NR4(CR6R7)vNR4C(＝NR4)NR4R5；且v為2。在一些實(shí)施方案中，R4和R5各自選自H、任選取代的烷基和雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為H；且R4和R5各自獨(dú)立地為H、任選取代的C1-C6烷基或任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為H；且R4和R5各自為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R6和R7各自為H或甲基；且R4和R5各自為H。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為1,4-環(huán)己基；且Y為–(CR6R7)v；v為1或2；每個(gè)R7為H或甲基；且至少一個(gè)R6為-C(N＝R5)NR4R5。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5選自H、C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5選自H和甲基。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)R4和R5為H。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH，Z為>C＝O；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；Y為-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v為2；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、甲基或OH；每個(gè)R4為H；R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基；且CycA為任選取代的3–10元非芳族碳環(huán)，其中該非芳族碳環(huán)的任選的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在一些實(shí)施方案中，CycA選自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯，其中該環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯和環(huán)辛烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在某些實(shí)施方案中，CycA為環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)己烯，其中該環(huán)己烯的烯烴官能團(tuán)不直接連接至氧、硫或氮取代基。在其他實(shí)施方案中，CycA選自雙環(huán)[3.3.0]辛烷、雙環(huán)[4.3.0]壬烷、順式–十氫化萘、反式–十氫化萘、雙環(huán)[2.1.1]己烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、雙環(huán)[3.2.2]壬烷和雙環(huán)[3.3.2]癸烷。在一些實(shí)施方案中，CycA為環(huán)戊烷。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，CycA為環(huán)己烷。在一些實(shí)施方案中，CycA為與一個(gè)Y和L共價(jià)鍵合的環(huán)己烷；所述共價(jià)鍵為1,4-反式布置。在式I或式Ia的化合物的一些實(shí)施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和R3為H；X1為OH；X2當(dāng)存在時(shí)為OH；n為0；m為1；p為1；M和L各自為鍵；R1和R2各自為H；CycA為環(huán)己烷、環(huán)戊烷或環(huán)丁烷；Y為-NR4(CR6R7)vNR4R5；且v為2；每個(gè)R6和R7獨(dú)立地選自H、甲基或OH；每個(gè)R4為H；R5選自H、任選取代的C1-C6烷基和任選取代的C3-C6環(huán)烷基；且Z選自>C＝O、>C＝S或>SO2?；衔锏闹苽浔疚拿枋隽艘种痞?內(nèi)酰胺酶活性的式I或式Ia的化合物及其制備方法。本文還描述了此類(lèi)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、藥學(xué)活性代謝物和藥學(xué)上可接受的前藥。還提供了包含至少一種這樣的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、藥學(xué)活性代謝物或藥學(xué)上可接受的前藥以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。式I或式Ia的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成反應(yīng)或使用本領(lǐng)域中已知的方法合成。這些反應(yīng)可以以線性順序使用以提供化合物，或者它們可以用來(lái)合成隨后通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法連接的片段。用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或可以從諸如但不限于AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)的商業(yè)來(lái)源獲得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相關(guān)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和材料合成，該技術(shù)和材料例如描述于例如March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY第4版.,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY第4版.,Vols.AandB(Plenum2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS第3版.,(Wiley1999)；FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17(JohnWileyandSons,1991)；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5和增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)；OrganicReactions,Volumes1-40(JohnWileyandSons,1991)；和Larock’sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)中。(所有這些文獻(xiàn)均通過(guò)引用全文并入)。用于合成本文描述的化合物的其他方法可見(jiàn)于國(guó)際專利公開(kāi)No.WO01/01982901；Arnold等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters10(2000)2167-2170；Burchat等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12(2002)1687-1690中。用于制備如本文公開(kāi)的化合物的通常方法可以衍生自本領(lǐng)域中已知的反應(yīng)，且如技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到的，所述反應(yīng)可以通過(guò)使用合適的試劑和條件來(lái)改變，以引入在如本文提供的通式中發(fā)現(xiàn)的各個(gè)部分。如果需要，反應(yīng)的產(chǎn)物可以使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。此類(lèi)材料可以使用包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)手段來(lái)表征。本文描述的化合物可以制備為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。本文公開(kāi)的化合物的其他形式異構(gòu)體在一些實(shí)施方案中，由于硼原子的親氧性質(zhì)，本文描述的化合物可以轉(zhuǎn)化為替代形式或與替代形式平衡存在，尤其是在包含水的環(huán)境(水溶液、血漿等)中。因此，本文描述的化合物可以在式I所示的“閉合”環(huán)狀形式與式Ia所示的“開(kāi)放”非環(huán)狀形式之間的平衡中存在。此外，本文描述的化合物可以締合成分子內(nèi)二聚體、三聚體和相關(guān)的組合。此外，在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物作為幾何異構(gòu)體存在。在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。本文提出的化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、順(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體及其相應(yīng)的混合物。在一些情況下，化合物作為互變異構(gòu)體存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式內(nèi)的所有可能的互變異構(gòu)體。在一些情況下，本文描述的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且各中心以R構(gòu)型或S構(gòu)型存在。本文描述的化合物包括所有非對(duì)映體、對(duì)映體和差向異構(gòu)體形式及其相應(yīng)的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的實(shí)施方案中，由單一制備步驟、組合或互變產(chǎn)生的對(duì)映體和/或非對(duì)映體的混合物對(duì)于本文描述的應(yīng)用是有用的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物通過(guò)以下方法制備為它們的單獨(dú)的立體異構(gòu)體：使化合物的外消旋混合物與旋光性拆分劑反應(yīng)以形成一對(duì)非對(duì)映體化合物，分離該非對(duì)映體并回收光學(xué)純的對(duì)映體。在一些實(shí)施方案中，可分離的復(fù)合物(例如，結(jié)晶非對(duì)映體鹽)是優(yōu)選的。在一些實(shí)施方案中，非對(duì)映體具有不同的物理性質(zhì)(例如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)并通過(guò)利用這些差異進(jìn)行分離。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)手性色譜法，或優(yōu)選地通過(guò)基于溶解度差異的分離/解析技術(shù)來(lái)分離非對(duì)映體。在一些實(shí)施方案中，然后通過(guò)不會(huì)導(dǎo)致外消旋化的任何實(shí)際手段將光學(xué)純的對(duì)映體與拆分劑一起回收。標(biāo)記的化合物在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物以其同位素標(biāo)記的形式存在。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的方法包括通過(guò)施用此類(lèi)同位素標(biāo)記的化合物來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的方法包括通過(guò)施用作為藥物組合物的此類(lèi)同位素標(biāo)記的化合物來(lái)治療疾病的方法。因此，在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物包括同位素標(biāo)記的化合物，除了一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代這一事實(shí)外，這些同位素標(biāo)記的化合物與本文中所述的化合物是相同的?？梢砸氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物及其代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的化合物，例如放射性同位素如3H和14C引入其中的那些，在藥物和/或底物組織分布測(cè)定中是有用的。氚化的，即3H，和碳-14，即14C同位素，因其易于制備和檢測(cè)而是特別優(yōu)選的。此外，用重同位素如氘即2H取代產(chǎn)生了由更高的代謝穩(wěn)定性如增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需求而導(dǎo)致的某些治療益處。在一些實(shí)施方案中，同位素標(biāo)記的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物通過(guò)任何合適的方法制備。在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物通過(guò)其他手段來(lái)標(biāo)記，該手段包括但不限于，使用發(fā)色團(tuán)或熒光部分、生物發(fā)光標(biāo)記物或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物。藥學(xué)上可接受的鹽在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物作為其藥學(xué)上可接受的鹽存在。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的方法包括通過(guò)施用此類(lèi)藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的方法包括通過(guò)施用作為藥物組合物的此類(lèi)藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療疾病的方法。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物具有酸性或堿性基團(tuán)，并因此與許多無(wú)機(jī)或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)和有機(jī)酸中的任何物質(zhì)反應(yīng)，以形成藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，這些鹽在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過(guò)分別使純化的其游離形式的化合物與合適的酸或堿反應(yīng)并分離由此形成的鹽來(lái)制備。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括通過(guò)本文所述的化合物與礦物質(zhì)、有機(jī)酸或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)而制備的那些鹽，此類(lèi)鹽包括：乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽和二甲苯磺酸鹽。此外，本文所述的化合物可制備成通過(guò)使該化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而形成的藥學(xué)上可接受的鹽，該藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸包括但不限于：無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有機(jī)酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸。在一些實(shí)施方案中，其他酸，如草酸，盡管本身并非藥學(xué)上可接受的，但被用于制備在獲得本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可用作中間體的鹽。在一些實(shí)施方案中，本文所述的包含游離酸基團(tuán)的那些化合物與藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的合適的堿(諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲、叔或季胺反應(yīng)。代表性的鹽包括堿或堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂以及鋁鹽等。堿的說(shuō)明性實(shí)例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉、N+(C1-4烷基)4等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的化合物還包括它們包含的任何堿性含氮基團(tuán)的季堿化(quaternization)。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的化合物還包括它們包含的任何含硼基團(tuán)的季堿化。這樣的季堿化可由用路易斯堿處理路易斯酸性硼以形成復(fù)合物或鹽而引起。在一些實(shí)施方案中，水或油溶性或可分散性產(chǎn)物通過(guò)這樣的季堿化獲得。溶劑化物在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物作為溶劑化物存在。本發(fā)明提供了通過(guò)施用此類(lèi)溶劑化物來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)施用作為藥物組合物的此類(lèi)溶劑化物來(lái)治療疾病的方法。溶劑化物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑，并且，在一些實(shí)施方案中，是與藥學(xué)上可接受的溶劑諸如水、乙醇等在結(jié)晶過(guò)程中形成的。當(dāng)溶劑是水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑是醇時(shí)形成醇化物。本文所述的化合物的溶劑化物可以方便地在本文所述的過(guò)程中制備或形成。僅舉例而言，本文所述的化合物的水合物可以方便地通過(guò)使用包括但不限于二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃或甲醇的有機(jī)溶劑從水性/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶來(lái)制備。此外，本文提供的化合物可以以非溶劑化以及溶劑化形式存在。通常，對(duì)于本文提供的化合物和方法而言，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。多晶型物在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物作為多晶型物存在。本發(fā)明提供了通過(guò)施用此類(lèi)多晶型物來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)施用作為藥物組合物的此類(lèi)多晶型物來(lái)治療疾病的方法。因此，本文所述的化合物包括其所有結(jié)晶形式，稱為多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列。在某些情況下，多晶型物具有不同的X-射線衍射圖樣、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度。在某些情況下，諸如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和儲(chǔ)存溫度等多種因素導(dǎo)致單晶形式占優(yōu)勢(shì)。前藥在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物以前藥形式存在。本發(fā)明提供了通過(guò)施用此類(lèi)前藥來(lái)治療疾病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)施用作為藥物組合物的此類(lèi)前藥來(lái)治療疾病的方法。前藥通常為這樣的藥物前體，其在施用至個(gè)體并隨后吸收后，經(jīng)由某種過(guò)程(諸如通過(guò)代謝途徑進(jìn)行的轉(zhuǎn)化)而轉(zhuǎn)化為活性的或更具活性的物質(zhì)。一些前藥具有存在于該前藥上的、使其具有較低的活性和/或賦予該藥物溶解性或某種其他性質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)。一旦化學(xué)基團(tuán)從前藥上裂解和/或修飾，則產(chǎn)生活性藥物。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下，它們比母體藥物更容易給藥。例如，它們是通過(guò)口服給藥可生物利用的，而母體則不是。在某些情況下，前藥還具有相對(duì)于母體藥物改善的在藥物組合物中的溶解性。前藥的非限制性實(shí)例是如本文所述的化合物，該化合物作為酯(即“前藥”)施用以促進(jìn)跨細(xì)胞膜(其中水溶性不利于移動(dòng)性)傳送，但其隨后一旦在細(xì)胞內(nèi)部(其中水溶性是有益的)則代謝水解為羧酸——活性實(shí)體。前藥的其他實(shí)例可以是與酸基團(tuán)鍵合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代謝以顯露活性部分。(參見(jiàn)，例如，在教科書(shū)DrugDesignandDevelopment(Krosgaard-Larsen和Bundgaard編著,1991,第5章,113-191)中的"DesignandApplicationofProdrugs"，該文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文)。在一些實(shí)施方案中，前藥被設(shè)計(jì)為可逆的藥物衍生物，用作改性劑(modifiers)以增強(qiáng)藥物至位點(diǎn)特異性組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。至今前藥的設(shè)計(jì)已在于增加治療性化合物的有效水溶性以用于靶向至其中水是主要溶劑的區(qū)域。此外，本文所述的化合物的前藥衍生物可以通過(guò)本文所述的方法或本領(lǐng)域已知的其他方法(進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見(jiàn)Saulnier等人.,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,1994,4,1985)來(lái)制備。僅舉例而言，適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^(guò)使非衍生化合物與諸如但不限于1,1-酰氧基烷基碳酰氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對(duì)硝基苯酯等合適的氨甲?；瘎┓磻?yīng)來(lái)制備。本文所述化合物的前藥形式(其中前藥在體內(nèi)代謝以產(chǎn)生如本文所闡述的衍生物)包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)際上，本文所述化合物中的一些為另一衍生物或活性化合物的前藥。在一些實(shí)施方案中，前藥包括這樣的化合物，其中氨基酸殘基或者兩個(gè)或更多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈通過(guò)酰胺或酯鍵共價(jià)連接到本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)。氨基酸殘基包括但不限于20種天然存在的氨基酸，并且還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨酸(demosine)、異鎖鏈賴氨酸(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。在其他實(shí)施方案中，前藥包括這樣的化合物，其中核酸殘基或者兩個(gè)或更多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))核酸殘基的寡核苷酸共價(jià)連接到本發(fā)明的化合物。本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的前藥還包括但不限于，酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季銨衍生物、N-曼尼希(Mannich)堿、席夫(Schiff)堿、氨基酸綴合物、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基基團(tuán)的化合物可轉(zhuǎn)化成前藥。例如，游離的羧基基團(tuán)可以衍生化為酰胺或烷基酯。在某些情況下，所有這些前藥部分合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。羥基前藥包括酯，諸如但不限于，酰氧基烷基(例如，酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫鍵的酯；醚；酰胺；氨基甲酸酯；半琥珀酸酯；二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如在AdvancedDrugDeliveryReviews1996,19,115中概述的。胺衍生的前藥包括但不限于以下基團(tuán)和這些基團(tuán)的組合以及磺酰胺和磷酰胺：在某些情況下，在任何芳環(huán)部分上的位點(diǎn)對(duì)各種代謝反應(yīng)敏感，因此，在芳環(huán)結(jié)構(gòu)上并入適當(dāng)?shù)娜〈蓽p少、最小化或消除這種代謝途徑。代謝物在一些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物對(duì)各種代謝反應(yīng)敏感。因此，在一些實(shí)施方案中，將適當(dāng)?shù)娜〈⑷朐摻Y(jié)構(gòu)將減少、最小化或消除代謝途徑。在具體的實(shí)施方案中，用于降低或消除芳環(huán)對(duì)代謝反應(yīng)的易感性的適當(dāng)?shù)娜〈?，僅舉例而言，為鹵素或烷基基團(tuán)。在另外的或其他實(shí)施方案中，本文所述的式I或式Ia的化合物在施用至有需要的生物體后被代謝以產(chǎn)生代謝物，該代謝物隨后用于產(chǎn)生期望的效果，包括期望的治療效果。藥物組合物/制劑在另一方面，本文提供了藥物組合物，其包含如本文所述的式I或式Ia的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、前藥、N-氧化物或異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物進(jìn)一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實(shí)施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物被配制成藥物組合物。使用一種或多種有利于將活性化合物加工成可在醫(yī)藥上使用的制劑的藥學(xué)上可接受的非活性成分以常規(guī)方式配制藥物組合物。合適的制劑取決于所選擇的施用途徑。本文所述的藥物組合物的概述可見(jiàn)于，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.編著.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)，這些文獻(xiàn)以其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。本文提供了包含式I或式Ia的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的非活性成分的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物作為其中式I或式Ia的化合物與其他活性成分混合的藥物組合物施用，如在聯(lián)合治療中。在其他實(shí)施方案中，該藥物組合物包含其他藥用或醫(yī)藥劑、載體、佐劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。在其他實(shí)施方案中，藥物組合物包含其他在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。如本文所用的藥物組合物是指式I或式Ia的化合物與其他化學(xué)組分(即藥學(xué)上可接受的非活性成分)的混合物，該化學(xué)組分諸如是載體、賦形劑、粘合劑、填充劑、懸浮劑、調(diào)味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、滲透增強(qiáng)劑、濕潤(rùn)劑、防沫劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種的組合。該藥物組合物有利于將化合物施用至生物體。在實(shí)施本文提供的治療方法或使用方法時(shí)，治療有效量的本文所述的化合物以藥物組合物施用至患有待治療的疾病、病癥或狀況的哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是人。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的效力以及其他因素而廣泛不同。所述化合物可以單獨(dú)使用或與一種或多種治療劑組合作為混合物的組分使用。本文所述的藥物制劑通過(guò)合適的施用途徑施用至受試者，合適的施用途徑包括但不限于，口服、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi))、鼻內(nèi)、頰、局部、直腸或經(jīng)皮施用途徑。本文所述的藥物制劑包括但不限于，水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化分散液、固溶體、脂質(zhì)體分散液、氣霧劑、固體口服劑型、粉劑、立即釋放制劑、控制釋放制劑、快速融解制劑、片劑、膠囊、丸劑、粉劑、糖錠劑(dragee)、泡騰制劑、凍干制劑、延遲釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈沖釋放制劑、多顆粒制劑以及混合的立即釋放和控制釋放制劑。包含式I或式Ia的化合物的藥物組合物以常規(guī)方式，諸如，僅舉例而言，通過(guò)常規(guī)混合、溶解、制粒、制錠(dragee-making)、磨細(xì)、乳化、包封、包埋或壓縮過(guò)程而生產(chǎn)。所述藥物組合物將包含至少一種式I或式Ia的化合物作為游離酸或游離堿形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的活性成分。此外，本文所述的方法和藥物組合物包括使用N-氧化物(如果合適的話)、晶型、無(wú)定形相，以及這些化合物的具有相同類(lèi)型活性的活性代謝物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物以非溶劑化形式或與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等以溶劑化形式存在。本文提出的化合物的溶劑化形式也被認(rèn)為在本文公開(kāi)。用于口服使用的藥物制劑通過(guò)以下方法獲得：將一種或多種固體賦形劑與本文所述化合物中的一種或多種混合，任選地研磨所得混合物，并在加入合適的助劑(如果需要的話)后加工顆?；旌衔?，以獲得片劑或糖錠核。合適的賦形劑包括，例如，填料諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑諸如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要的話，加入崩解劑，諸如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽諸如藻酸鈉。在一些實(shí)施方案中，將染料或顏料加入到片劑或糖錠劑包衣中以用于標(biāo)識(shí)或表征活性化合物劑量的不同組合。口服施用的藥物制劑包括由明膠制成的推入-配合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。所述推入-配合膠囊含有與諸如乳糖的填料、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑和任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物溶解或懸浮于合適的液體如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實(shí)施方案中，加入穩(wěn)定劑。在某些實(shí)施方案中，可以采用藥物化合物的遞送系統(tǒng)，諸如，例如，脂質(zhì)體和乳液。在某些實(shí)施方案中，本文提供的組合物還可以包括粘膜粘附性聚合物，其選自，例如，羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉和葡聚糖。聯(lián)合治療根據(jù)式I或式Ia的化合物可以與一種或多種抗生素聯(lián)合用于細(xì)菌感染的治療。這些抗生素可以通過(guò)常用的途徑并因此以常用的量，與式I或Ia的化合物同時(shí)或順序施用。當(dāng)式I或Ia的化合物與一種或多種抗生素同時(shí)使用時(shí)，包含這類(lèi)其他藥物和本發(fā)明化合物的單位劑型形式的藥物組合物是優(yōu)選的。然而，聯(lián)合治療還可以包括其中式I或Ia的化合物與一種或多種抗生素以不同的重疊時(shí)間表施用的治療。還考慮到，當(dāng)與一種或多種抗生素聯(lián)合使用時(shí)，抗生素可以以比各自單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除根據(jù)式I或式Ia的化合物外還包含一種或多種抗生素的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，包含式I或Ia的化合物的藥物組合物進(jìn)一步包含β-內(nèi)酰胺抗生素。在某些實(shí)施方案中，該β-內(nèi)酰胺抗生素是青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺、橋連的單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。以上組合包括式I或Ia的化合物不僅與一種抗生素，而且與兩種或更多種抗生素的組合。同樣地，式I或Ia的化合物，無(wú)論是與抗生素聯(lián)合還是它們自身，均可以與用于預(yù)防、治療、控制、減輕或降低細(xì)菌感染或與細(xì)菌感染相關(guān)的狀況的風(fēng)險(xiǎn)的其他藥物聯(lián)合使用。這類(lèi)其他藥物可以通過(guò)常用的途徑并因此以常用的量，與式I或Ia的化合物同時(shí)或順序施用。當(dāng)式I或Ia的化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，除本發(fā)明的化合物外還包含這類(lèi)其他藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物還包括除式I或Ia的化合物外還含有一種或多種其他活性成分的藥物組合物。式I或Ia的化合物與第二活性成分的重量比可以變化并將依賴于各成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)式I或式Ia的化合物與一種或多種抗生素聯(lián)合用于細(xì)菌感染的治療。在某些實(shí)施方案中，該細(xì)菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種抗生素選自β-內(nèi)酰胺抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素包括但不限于，青霉素、青霉烯、碳青霉烯、頭孢菌素、頭霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺或其組合。青霉素包括但不限于，阿莫西林、氨芐青霉素、疊氮西林、阿洛西林、巴氨西林、芐星青霉素、芐星苯氧甲基青霉素、芐基青霉素(G)、羧芐西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、雙氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普魯卡因青霉素、丙匹西林、磺芐西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。青霉烯包括但不限于法羅培南。碳青霉烯包括但不限于，比阿培南、厄他培南、多利培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南。頭孢菌素(Cephalosprins)/頭霉素包括但不限于，頭孢賽曲、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢孟多、頭孢匹林、頭孢曲嗪、頭孢氮氟、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉宗、頭孢卡品、頭孢達(dá)肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢維星、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢喹肟、頭孢喹諾、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢羅膦、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢噻林、頭孢唑肟、頭孢比普(ceftobiprole)、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、氟氧頭孢、拉氧頭孢、氯碳頭孢。單環(huán)內(nèi)酰胺包括但不限于，氨曲南、卡蘆莫南、諾卡霉素A(nocardicinA)、替吉莫南。藥物組合物的施用合適的施用途徑包括但不限于，口服、靜脈內(nèi)、直腸、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、陰道、耳、鼻和局部施用。此外，僅舉例而言，腸胃外遞送包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、淋巴管內(nèi)和鼻內(nèi)注射。在一些實(shí)施方案中，式I或式Ia的化合物及其組合物以任何合適的方式施用。施用方式可以基于例如是否需要局部或全身治療以及基于待治療的區(qū)域來(lái)選擇。例如，該組合物可以口服、腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)注射)、通過(guò)吸入、體外、局部(包括經(jīng)皮、眼部、陰道、直腸、鼻內(nèi))等施用。組合物的腸胃外施用(如果使用)通常以注射為特征?？勺⑸鋭┛梢砸猿Ｒ?guī)形式，作為液體溶液或懸浮液、適用于在注射前懸浮于液體中的溶液的固體形式或作為乳液進(jìn)行制備。最近改良的腸胃外施用方法涉及使用緩慢釋放或持續(xù)釋放體系以使得保持恒定劑量?？辜?xì)菌活性的測(cè)定用于抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的測(cè)定是本領(lǐng)域公知的。例如，可以在標(biāo)準(zhǔn)酶抑制測(cè)定中利用化合物抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的能力(參見(jiàn)，例如Page,BiochemJ,295:295-304(1993))。由于編碼許多β-內(nèi)酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的，因此用于這類(lèi)測(cè)定中的β-內(nèi)酰胺酶可以從細(xì)菌來(lái)源純化或優(yōu)選通過(guò)重組DNA技術(shù)產(chǎn)生(參見(jiàn)，例如Cartwright和Waley,BiochemJ221:505-12(1984))。或者，可以確定已知產(chǎn)生或經(jīng)工程化而產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌對(duì)抑制劑的敏感性。其他細(xì)菌抑制測(cè)定包括瓊脂皿擴(kuò)散法(agardiskdiffusion)和瓊脂稀釋法(參見(jiàn)，例如Traub和Leonhard,Chemotherapy43159-67(1997))。因此，可以通過(guò)使β-內(nèi)酰胺酶與有效量的本發(fā)明的化合物接觸或通過(guò)使產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌與有效量的該化合物接觸使得細(xì)菌內(nèi)的β-內(nèi)酰胺酶與該抑制劑接觸來(lái)抑制β-內(nèi)酰胺酶。所述接觸可以在體外或體內(nèi)發(fā)生?！敖佑|”意指將β-內(nèi)酰胺酶和抑制劑放在一起以使得抑制劑可以與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合。有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的化合物的量可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，并且作出這樣的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。抑制包括降低和消除β-內(nèi)酰胺酶活性。方法本發(fā)明還提供了通過(guò)例如降低細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素的抗性來(lái)抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的方法，此類(lèi)方法包括使細(xì)菌細(xì)胞培養(yǎng)物或細(xì)菌感染的細(xì)胞培養(yǎng)物、組織或有機(jī)體與本文描述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑接觸。優(yōu)選地，將通過(guò)施用式I或Ia的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑而抑制的細(xì)菌是對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素具有抗性的細(xì)菌。術(shù)語(yǔ)“具有抗性的”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員完全理解的(參見(jiàn)，例如Payne等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy38767-772(1994)；Hanaki等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy301120-1126(1995))。這些方法可用于在多種情境下抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將式I或Ia的化合物施用至體外實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)物以阻止β-內(nèi)酰胺抗性細(xì)菌的生長(zhǎng)。在某些其他實(shí)施方案中，將式I或Ia的化合物施用至哺乳動(dòng)物，包括人，以阻止體內(nèi)β-內(nèi)酰胺抗性細(xì)菌的生長(zhǎng)。根據(jù)該實(shí)施方案的方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑持續(xù)治療有效的一段時(shí)間。優(yōu)選地，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑以如上所述的藥物組合物的形式施用。在一些實(shí)施方案中，β-內(nèi)酰胺抗生素與如上所述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑共施用。在另一個(gè)方面，本文提供了治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括向受試者施用包含式I或式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，治療受試者的細(xì)菌感染的方法包括向該受試者施用如本文所述的藥物組合物，任選地與β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合。在一些實(shí)施方案中，該細(xì)菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹內(nèi)感染或皮膚感染。在一些實(shí)施方案中，被治療或預(yù)防的感染包含細(xì)菌，該細(xì)菌包括銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonasacidovorans)、產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麥芽糖寡氧單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋蔥伯克氏菌(Burkholderiacepacia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophilia)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacterfreundii)、鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphimurium)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphi)、副傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellaparatyphi)、腸炎沙門(mén)氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志賀氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志賀氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志賀氏菌(Shigellasonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉熱弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、奇異變形菌(Proteusmirabilis)、普通變形菌(Proteusvulgaris)、產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providenciastuartii)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸鈣不動(dòng)桿菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不動(dòng)桿菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、支氣管炎博德特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、多殺巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布蘭漢氏球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobactercoli)、布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)、霍亂弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、金氏菌屬(Kingella)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、陰道加德納氏菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroidesdistasonis)、擬桿菌3452A同源群、普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形假桿菌(Bacteroidesovalus)、多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroideseggerthii)、內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroidessplanchnicus)、艱難梭菌(Clostridiumdifficile)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥(niǎo)分枝桿菌(Mycobacteriumavium)、胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、潰瘍棒桿菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。在一些實(shí)施方案中，被治療或預(yù)防的感染包含細(xì)菌，該細(xì)菌包括銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)、嗜麥芽糖寡氧單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、大腸桿菌(Escherichiacoli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacterfreundii)、鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphimurium)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphi)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonellatyphi)、腸炎沙門(mén)氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志賀氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志賀氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志賀氏菌(Shigellasonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、乙酸鈣不動(dòng)桿菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不動(dòng)桿菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis)、假結(jié)核耶爾森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersiniaintermedia)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobactercoli)、霍亂弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、侵肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、莫拉氏菌屬(Moraxella)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形假桿菌(Bacteroidesovalus)、多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroideseggerthii)或內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroidessplanchnicus)。實(shí)施例縮寫(xiě)列表如上所用，并在本發(fā)明的整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，除非另外指出，下面的縮寫(xiě)應(yīng)理解為具有以下含義：ACN乙腈Bn芐基BOC或Boc氨基...