本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種二巰基丙磺酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)：

二巰基丙磺酸鈉(又稱“二巰丙磺鈉，簡稱DMPS或Na-DMPS)，化學(xué)名稱為：2，3-二巰基丙磺酸鈉，是一種含巰基的金屬離子絡(luò)合劑，其作為一種優(yōu)良的解毒藥物已被廣泛用于汞、砷、銅、鉛和鎘等重金屬的急、慢性中毒的治療，其結(jié)構(gòu)如下：

目前制備二巰基丙磺酸鈉的方法是以烯丙基磺酸為原料，步驟i)：將烯丙基磺酸鈉溶解于水中，室溫下滴加溴素，得到二溴丙磺酸鈉的水溶液；步驟ii)：將二溴丙磺酸鈉的水溶液調(diào)節(jié)pH至中性后，加入硫氫化鈉或硫氫化鉀0℃～40℃反應(yīng)10-30小時，或者90℃反應(yīng)2小時，醋酸調(diào)節(jié)pH至4-5，加入醋酸鉛成二巰基丙磺酸鉛鹽；步驟iii)然后加入硫化氫脫鉛得到二巰基丙磺酸，步驟iv)：再用碳酸氫鈉中和至pH至4.5得到二巰基丙磺酸鈉粗品，步驟v)：然后經(jīng)過90％乙醇精制得到二巰基丙磺酸鈉精制品。反應(yīng)流程如下：

但該方法存在以下反面的不足：進行步驟i)的反應(yīng)時，容易生成大量的2-羥基-3-溴-丙磺酸鈉或者2-溴-3-羥基-丙磺酸鈉副產(chǎn)物，反應(yīng)液中二溴丙磺酸鈉含量約為70％，生成的氫溴酸使反應(yīng)液呈強酸性，pH值小于0.5；步驟ii)中采用的醋酸鉛分子量大，原子利用率低，而且該方法需要要使用大量的醋酸鉛，其用量約為烯丙基磺酸鈉的三倍，甚至高達七倍，因此產(chǎn)生大量的含鉛廢水，嚴(yán)重污染環(huán)境；而且由于二巰鉛鹽密度大，在甲醇或乙醇中沉積于釜低，難于攪拌，不利于充分吸收硫化氫氣體，反應(yīng)不充分；步驟iii)中由于二巰鉛鹽為黃色固體，脫鉛后，生成硫化鉛為黑色固體，但是反應(yīng)約30％后，整個體系現(xiàn)黑色，無法判斷反應(yīng)終點；步驟iv)中用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4.5時，由于是在在甲醇或乙醇溶液中進行，其pH值不易檢測，同時碳酸氫鈉在甲醇或乙醇中溶解度較小，反應(yīng)慢，容易導(dǎo)致碳酸氫鈉過量，導(dǎo)致二巰基丙磺鈉中無機鹽含量增大。

專利號為US4382040涉及經(jīng)鋅鹽制備二巰基丙磺酸鈉的方法該方法包括：a)巰基化反應(yīng)液與硫酸鋅反應(yīng)生成二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4.5，過濾，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物；b)然后將二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物懸浮于甲醇溶液中，加入濃氨水使其溶解，通硫化氫氣體進行脫鋅，過濾，母液用醋酸調(diào)節(jié)pH至4.5，濃縮至干，得到二巰基丙磺酸鈉粗品。

反應(yīng)方程式如下：

該方法依然存在以下的不足：步驟a)中由于硫酸鋅用量過大(約1.8當(dāng)量，理論只需要1.0當(dāng)量)，而導(dǎo)致了二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物的純度差，無機鹽含量高，甚至生成二巰基丙磺酸鋅鹽，反應(yīng)方程式如下：

且鋅離子與二巰基丙磺酸鈉絡(luò)合后，生成了大量的硫酸，使反應(yīng)體系呈強酸性，必須加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)；步驟b)中加入氨水脫鋅時反應(yīng)體系呈強堿性，而二巰基丙磺酸鈉在堿性條件下容易降解，同樣影響了產(chǎn)品的純度；另外脫鋅后，還需要加入大量醋酸調(diào)節(jié)pH至4.5，而生成大量的無機鹽醋酸銨，但醋酸銨不易去除，進一步導(dǎo)致了產(chǎn)品含量降低，實際結(jié)果顯示該方法所得產(chǎn)品的滴定含量僅為83.2％。

因此有必要現(xiàn)有方法進行進一步的改進，以獲得更加高效、低毒、環(huán)保、適合工業(yè)化生產(chǎn)的高含量產(chǎn)品的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對以上技術(shù)現(xiàn)狀，本發(fā)明提供一種更加低毒、高效、操作方面、更環(huán)保的適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備二巰基丙磺鈉的方法。本發(fā)明所述方法包括如下步驟：

1)烯丙基磺酸鈉與溴素在助劑作用下進行反應(yīng)，得到二溴丙磺酸鈉；其中，所述助劑選自溴化鈉、碘化鈉、或它們的任意組合；

2)步驟1)所得二溴丙磺酸鈉與硫氫化鈉和醋酸鋅進行反應(yīng)，得到二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物；

3)將步驟2)所得二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物與硫化氫反應(yīng)，即得二巰基丙磺酸鈉。

本發(fā)明方法中，所述各種原輔料及溶劑等沒有特別的限定，只要符合本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)要求即可用于本發(fā)明方法中，作為示例性的說明，本發(fā)明方法中可以采用含量為93-97％的烯丙基磺酸鈉的市售化工品；含量為68-72％的硫氫化鈉的市售化工品。但是，純度級別越高的各種原輔料及溶劑越有利于發(fā)明方法目的的實現(xiàn)。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，以烯丙基磺酸鈉為1當(dāng)量為標(biāo)準(zhǔn)，所述助劑用量為0.1-0.3當(dāng)量，優(yōu)選0.15～0.25當(dāng)量，最佳為0.18～0.21當(dāng)量。

本發(fā)明以下文中出現(xiàn)的各原輔料的當(dāng)量范圍也均是以烯丙基磺酸鈉為1.0當(dāng)量為基礎(chǔ)所得出的量。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)反應(yīng)結(jié)束后，應(yīng)將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至pH6～7，其中調(diào)節(jié)pH值的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉，或它們的任意組合；作為實施方案之一，所述堿的濃度范圍為10～30％；作為進一步實施方案之一，所述堿的濃度為17～23％；作為實施方案之一，所述堿優(yōu)選為20％氫氧化鈉水溶液。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)的反應(yīng)于0℃～20℃下、在水性溶劑中進行，其中水性溶劑包括水，或甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或其水溶液；或它們的任意組合的溶液；作為實施方案之一，所述水性溶劑為純化水。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)的反應(yīng)中烯丙基磺酸鈉、溴素與助劑的當(dāng)量比為1.0∶0.1～0.3；0.92～0.95。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)的反應(yīng)為：1.0當(dāng)量烯丙基磺酸鈉溶解于3-5倍純化水中，加入0.1-0.3當(dāng)量的助劑，控制反應(yīng)液溫度0℃-20℃，緩慢滴加0.92-0.95當(dāng)量溴素，滴加完畢后，緩慢滴加堿液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至6-7，得到二溴丙磺酸鈉的水溶液；作為實施方案之一，該反應(yīng)的反應(yīng)時間沒有特別要求，只要使反應(yīng)完全即可。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)中所述烯丙基磺酸鈉與水的重量比例1/3.5-4.5，最佳為1/4；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟1)中所述滴加溴素的溫度優(yōu)選0-10℃，最佳3-8℃；

本發(fā)明方法中，所述步驟2)中除了醋酸鋅外，還可以醋酸銅、醋酸亞鐵等二價醋酸鹽作為絡(luò)合劑，其均包含在本發(fā)明所保護的范圍內(nèi)。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟2)的反應(yīng)在pH4.5～6.0條件下進行，其中調(diào)節(jié)pH的酸為并不限于醋酸、甲酸、鹽酸或其水溶液。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法包括步驟2)的反應(yīng)在10℃～90℃下反應(yīng)。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟2)的反應(yīng)結(jié) 束后加入低級醇，其中所述低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其水溶液、或它們的混合物，優(yōu)選所述低級醇溶液體積濃度為80-100％。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟2)中硫氫化鈉的量為1.3～2.0當(dāng)量，優(yōu)選1.3-1.5當(dāng)量；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述步驟2)中醋酸鋅的用量為0.50～0.95當(dāng)量，優(yōu)選0.65-0.80當(dāng)量；作為實施方案之一，所述醋酸鋅優(yōu)選為醋酸鋅二水合物；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟2)的反應(yīng)：將步驟1)所得二溴丙磺酸鈉水溶液中加入1.3-2.0當(dāng)量的硫氫化鈉固體，10-50℃反應(yīng)2-6小時，滴加醋酸調(diào)節(jié)pH至4.5-6.5，減壓除去硫化氫，往反應(yīng)液中加入0.50-0.95當(dāng)量的醋酸鋅固體，加熱升溫至50-90℃，保溫攪拌1-3小時，緩慢加入低級醇，生成白色沉淀，降溫至10-30℃，保溫攪拌20-30分鐘，過濾，60±2℃鼓風(fēng)或真空干燥至恒重，得到二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物；可選擇地對二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物進行精制。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟2)中巰基化反應(yīng)溫度優(yōu)選為30-40℃，巰基化反應(yīng)時間優(yōu)選2.5-4.0小時，最佳2.8-3.2小時；所述加入醋酸鋅后保溫攪拌的溫度優(yōu)選75-80℃。

本發(fā)明方法中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對所得的二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物進行精制，然后再進行下一步的反應(yīng)，作為示例性說明的實施方案之一，所述步驟2)中的精制為：將所得二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物溶解于純化水中，加熱至60-80℃，緩慢滴加低級醇至溶液出現(xiàn)渾濁，再補加少量純化水至不溶物全溶，保溫攪拌10-30分鐘，緩慢降溫至0-30℃，析出白色固體，過濾，洗滌，60±2℃鼓風(fēng)或真空干燥至恒重，得到二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精品。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、或它們的任意混合物，所述低級醇溶液的體積濃度為80-100％；作為進一步實施方案之一，所述低級醇優(yōu)選為乙醇。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述析晶溫度優(yōu)選10-20℃，最佳 12-18℃。

可以根據(jù)實際需要可以重復(fù)實施上述精制方法，以使所得產(chǎn)品達到規(guī)定的要求，通常情況下，只需1～2次，即可達到規(guī)定要求如達到92％以上的純度(例如，HPLC面積歸一化法純度)

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中在低級醇溶濟中、于10℃-30℃進行反應(yīng)，其中所述低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或其水溶液、或它們的任意混合物；優(yōu)選低級醇的體積濃度為70％～90％，優(yōu)選75-85％，最佳78-82％。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)的反應(yīng)為將步驟2)所得二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物懸浮于質(zhì)量為其10-15倍的低級醇溶液中；控制溫度為10℃-30，緩慢通入硫化氫氣體，以高效液相法監(jiān)控反應(yīng)進行，當(dāng)二巰基丙磺酸鈉含量不再增加時停止通硫化氫氣體，加入助濾劑，保溫攪拌30分鐘，過濾，濾液濃縮至干或濾液直接冷凍析晶，得到二巰基丙磺酸鈉；可選擇地對所得二巰基丙磺酸鈉進行精制。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中低級醇溶液的用量優(yōu)選12-14倍，最佳13-14倍；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述“二巰基丙磺酸鈉含量不再增加”為間隔1小時，二巰基丙磺酸鈉的峰面積增加值小于2％；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述“濃縮至干”是指濾液于60±3℃條件下減壓濃縮至無液體滴下。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中所述反應(yīng)溫度優(yōu)選15-25℃，最佳18-20℃；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述助濾劑為活性炭或硅藻土；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述濾液處理方法優(yōu)選直接真空濃縮；

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中所述“濾液直接冷凍析晶”是指濾液降溫至-20～-15℃進行析晶，過濾，60±3℃鼓風(fēng)或真空干燥，得到二巰基丙磺酸鈉，濾液于60±3℃條件下減壓濃縮回收約 30％的二析物。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中所述助濾劑優(yōu)選活性炭，活性炭與二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物比例為1/5-20(w/w)，優(yōu)選1/8-15，最佳1/10。

本發(fā)明方法中，作為示例性說明的實施方案之一，通常情況下，母液直接濃縮所得二巰基丙磺酸鈉粗品含量大于96％，母液冷凍析晶所得二巰基丙磺酸鈉粗品含量大于98％，母液回收所得二析物含量大于95％；二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物純度可以達到95％以上。

本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要，可以采用本領(lǐng)常規(guī)的方法對步驟3)中所得的二巰基丙磺酸鈉進行進一步的精制，僅作為示例性的實施方案之一，所述步驟3)中的精制包括但不限于：將二巰基丙磺酸鈉粗品加入到10-15倍(質(zhì)量比)的90-95％(體積分?jǐn)?shù))乙醇溶液中，在氮氣的保護下，加熱至回流，使固體全部溶解，降溫至65-70℃，1％活性炭脫色，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至-5～10℃，優(yōu)選2～8℃，最佳3-6℃，過濾，洗滌，60±2℃鼓風(fēng)或真空干燥至恒重，得到二巰基丙磺酸鈉精制品。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，所述方法還包括步驟3)中所述溶液濃度優(yōu)選92-95％，最佳95％；溶劑用量優(yōu)選11-13倍，最佳11-12倍，所述低級醇優(yōu)選乙醇；所述干燥方式優(yōu)選真空干燥。

本發(fā)明方法中，作為實施方案之一，本發(fā)明所得的二巰基丙磺酸鈉產(chǎn)品的含量大于99％，重金屬含量5ppm以下。

本發(fā)明方法中可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的檢測方法對本發(fā)明各步驟所得產(chǎn)物進行檢測，作為示例性的說明，包括但不限于HPLC發(fā)、碘量法等等。

本發(fā)明方法不僅適用于二巰基丙磺酸鈉的制備，還適用于二巰基丙磺酸其他堿金屬鹽，如二巰基丙磺酸鋰鹽、鉀鹽、銫鹽的制備，在進行這些鹽的制備時，只需將烯丙基磺酸鈉和硫氫化鈉改為相應(yīng)的堿金屬鹽。上述變化的二巰基丙磺酸鹽的制備也均包括在本發(fā)明的保護的范圍制備，而沒有超出本發(fā)明的保護范圍。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法在以下方面進行了顯著提高或改善：

首先，本發(fā)明提高了中間體二溴丙磺酸鈉的含量及溴素的轉(zhuǎn)化率；不使用鉛鹽，更環(huán)保；同時由于采用少量的醋酸鋅作為絡(luò)合劑，不僅避免了使用硫酸鋅導(dǎo)致的強酸性；而且避免了鋅離子和鈉離子交換，生成二巰鋅鹽；且采用醋酸鋅作為絡(luò)合劑，所產(chǎn)生的副產(chǎn)物為弱酸(醋酸)，不需進行碳酸氫鈉中和即可直接加入不良溶劑進行沉淀。

其次，本發(fā)明脫鋅時采用了低級醇作溶劑，不加入氨水，避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品純度；脫鋅后不需經(jīng)醋酸調(diào)節(jié)至弱酸性(pH 4.5)，直接濃縮至干，操作更簡便，同時減少了無機鹽含量，提高了二巰基丙磺鈉的含量。

最后，本發(fā)明方法制備的二巰基丙磺酸鈉含量高，可以達到99％以上，溴化物含量低、可以低于0.5％以下，符合二巰基丙磺酸鈉原料藥的質(zhì)量要求。

具體實施方式

以下實施例僅用于進一步闡述本發(fā)明，但不以任何的方式限制本發(fā)明的有效范圍。

本發(fā)明方法中的反應(yīng)流程如下：

實施例1二巰基丙磺酸鈉的制備

步驟a：二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物的制備

往100L玻璃反應(yīng)釜中，加入40.0kg純化水，開啟攪拌(中速，100-120rpm)，并于攪拌下加入10.36kg(含量93％，66.85mol，1.0當(dāng)量)烯丙基磺酸鈉，1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)溴化鈉，開啟低溫冷卻循環(huán)泵進行降溫?？刂苾?nèi)溫5±3℃緩慢滴加10.0kg溴素(62.58mol，0.936eq)，約4小時滴加完畢，滴加完畢后，保溫攪拌10min。緩慢滴加20％氫氧化鈉，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6-7，共消耗氫氧化鈉1.30kg(32.50mol)。加入7.5kg(含量70％，94.37mol，1.41當(dāng)量)硫氫化鈉固體，水浴控制35±5℃，保溫攪拌3小時，保溫結(jié)束后，緩慢滴加醋酸，生成大量硫化氫氣體(采用堿水吸收硫化氫)，調(diào)節(jié)至pH 4-5，然后減壓抽30min，除去溶液中殘留的硫化氫氣體。停止減壓抽氣，加入10.0kg(45.63mol，0.68當(dāng)量)醋酸鋅二水合物固體，攪拌溶解，加熱至78-80℃，保溫攪拌1.5小時后，緩慢加入31.6kg乙醇，生成大量白色沉淀。緩慢降溫至25℃，保溫攪拌20min，放料，甩濾，濾餅于60±2℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物粗品10.95kg(約40mol)。

步驟b：二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物的精制

將10.90kg二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物粗品溶解于21.0kg純化水中，然后轉(zhuǎn)至100L玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌(中速)，水浴加熱至79±1℃，并保溫攪拌20min，緩慢加入18.0kg乙醇，并再次升溫至79±1℃，保溫攪拌20min后，調(diào)節(jié)水浴溫度，使反應(yīng)液溫度緩慢降至15±3℃，放料，離心甩濾，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物一次精制濕品11.52kg。

將11.50kg二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物一次精制品濕品溶解于18.0kg純化水中，然后轉(zhuǎn)至100L玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌(中速)，水浴加熱至79±1℃，并保溫攪拌20min，緩慢加入16.0kg乙醇，并再次升溫至79±1℃，保溫攪拌20min后，調(diào)節(jié)水浴溫度，使反應(yīng)液溫度緩慢降至15±3℃，放料，離心甩濾，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物二次精制濕品10.02kg。

將9.90kg二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物一次精制品濕品溶解于16.0kg純化水中，然后轉(zhuǎn)至50L玻璃反應(yīng)釜中，開啟攪拌(中速)，水浴加熱至79±1℃，并保溫攪拌20min，緩慢加入7.50kg乙醇，并再次升溫至79±1℃，保溫攪拌20min后，調(diào)節(jié)水浴溫度，使反應(yīng)液溫度緩慢降至15±3℃，析出白色固 體，過濾，乙醇洗滌洗滌，60±2℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得到二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精品5.40kg(19.73mol)，液相純度91.8％，扣除硫化鋅后95.8％，以醋酸鋅計算，收率43.2％。

步驟c：制備二巰基丙磺酸鈉粗品

在100L反應(yīng)釜中加入64.2kg 80％乙醇，攪拌下(中速)加入5.35kg(19.55mol)二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精制品，形成白色懸濁液，控制內(nèi)溫在18±1℃，中速攪拌下，通硫化氫氣體(通氣導(dǎo)管盡量插入反應(yīng)釜底部)10h后，每小時取樣(0.45微米濾膜過濾后，稀釋25倍檢測)檢測一次，18小時與17小時相比，二巰基丙磺酸鈉含量增加為0.8％，停止通硫化氫，往反應(yīng)釜中加入540g活性炭，繼續(xù)攪拌20min，放料至物料桶中，于布氏漏斗中過濾，濾液60±2℃減壓濃縮至基本無液體滴下，得到二巰基丙磺酸鈉2.50kg(11.89mol)，滴定含量97.5％，收率60.8％。

步驟d：二巰基丙磺酸鈉精制

往50L反應(yīng)釜中加入28.17kg95％乙醇中，2.45kg(11.65mol)二巰基丙磺酸鈉粗品，在氮氣的保護下，加熱至回流，溶清后，降溫至70℃，加入24.5g活性炭脫色，保溫攪拌20分鐘，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至5℃，過濾，乙醇洗滌，60±2℃真空干燥至恒重，得到二巰基丙磺酸鈉精制品2.26kg(10.75mol)，精制收率92.2％，滴定含量99.5％，重金屬3.1ppm。以烯丙基磺酸鈉計算總收率16.1％，以醋酸鋅計算總收率24.2％。

實施例2(制備二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物，不加助劑)

在本實施例中，加溴反應(yīng)時不加助劑，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1步驟a和步驟b。

結(jié)果：消耗氫氧化鈉1.60kg(40.05mol)，二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：3.86kg(14.11mol)，液相純度90.9％，扣除硫化鋅后95.2％，以醋酸鋅計算，收率30.9％。

實施例3(制備二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物，助劑溴化鈉用量降至0.1當(dāng)量)

在本實施例中，將助劑溴化鈉由1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)降至為684.2g(6.65mol，0.10當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1步驟a和步驟b。

結(jié)果：消耗氫氧化鈉1.44kg(36.02mol)，二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：4.75kg(17.36mol)，液相純度91.6％，扣除硫化鋅后96.3％，以醋酸鋅計算，收率38.0％。

實施例4(制備二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物，助劑溴化鈉用量增至0.3當(dāng)量)

在本實施例中，將助劑溴化鈉由1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)增加到2.05kg(19.95mol，0.30當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1步驟a和步驟b。

結(jié)果：消耗氫氧化鈉1.20kg(30.01mol)，二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：5.71kg(20.86mol)，液相純度92.7％，扣除硫化鋅后97.1％，以醋酸鋅計算，收率45.7％。

實施例5(制備二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物，以碘化鈉作助劑)

在本實施例中，將助劑由1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)溴化鈉改為1.89kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)碘化鈉，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：消耗氫氧化鈉1.25kg(31.25mol)，二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：5.60kg(20.46mol)，液相純度92.3％，扣除硫化鋅后96.3％，以醋酸鋅計算，收率44.8％。

表1：助劑對中間體二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物純度與收率影響

備注：1、溴素用量為62.58mol，醋酸鋅用量為45.63mol；

2、氫氧化鈉消耗量約為副產(chǎn)物的摩爾量。

3、收率以醋酸鋅用量計算。

實施例6(醋酸鋅的用量為0.50當(dāng)量)

按實施例1步驟a的方法，制備巰基化反應(yīng)液，除盡硫化氫氣體后，取10％巰基化反應(yīng)加入733.0g(3.34mol，0.50當(dāng)量)醋酸鋅二水合物固體，攪拌溶解，加熱至78-80℃，保溫攪拌1.0小時后，緩慢加入3.25kg乙醇，生成大量白色沉淀，緩慢降溫至25℃，保溫攪拌20min，放料，甩濾，濾餅于60±2℃鼓風(fēng)干燥至恒重，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物粗品890.5g。

按照實施例1步驟a的方法進行三次精制，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品510.3g(1.86mol)，液相純度93.5％，扣除硫化鋅后97.8％，以醋酸鋅(3.34mol)計算，收率55.7％；以溴素(6.26mol)計算，收率29.7％。

實施例7(醋酸鋅的用量為0.75當(dāng)量)

在本實施例中，將醋酸鋅由733.0g(3.34mol，0.50當(dāng)量)改為1.10kg(5.02mol，0.75當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例6。

結(jié)果：二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：552.9g(2.02mol)，液相純度93.0％，扣除硫化鋅后97.2％，以醋酸鋅(5.02mol)計算，收率40.2％；以溴素(6.26mol)計算，收率32.3％。

實施例8(醋酸鋅的用量為0.95當(dāng)量)

在本實施例中，將醋酸鋅由733.0g(3.34mol，0.50當(dāng)量)改為1.39kg(6.34mol，0.95當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例6。

結(jié)果：二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物精品：602.5g(2.20mol)，液相純度90.0％，扣除硫化鋅后96.1％，以醋酸鋅(6.34mol)計算，收率34.7％；以溴素(6.26mol)計算，收率35.2％。

表2：醋酸鋅用量對中間體二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物純度與收率影響

實施例9(80％乙醇作溶劑脫鋅，制備二巰基丙磺酸鈉)

在3L反應(yīng)瓶中加入2.16kg kg 80％乙醇，攪拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精制品，形成白色懸濁液，控制內(nèi)溫在18±1℃，中速攪拌下，通硫化氫氣體4h后，往反應(yīng)釜中加入18.0g活性炭，繼續(xù)攪拌20min，于布氏漏斗中過濾，濾液60±2℃減壓濃縮至基本無液體滴下，得到二巰基丙磺酸鈉88.3g(0.42mol)，滴定含量97.8％，重金屬含量3.0ppm，收率63.5％。

實施例10(80％丙醇作溶劑脫鋅，制備二巰基丙磺酸鈉)

在3L反應(yīng)瓶中加入2.20kg 80％丙醇，攪拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精制品，形成白色懸濁液，控制內(nèi)溫在18±1℃，中速攪拌下，通硫化氫氣體4h后，往反應(yīng)釜中加入18.0g活性炭，繼續(xù)攪拌20min，于布氏漏斗中過濾，濾液60±2℃減壓濃縮至基本無液體滴下，得到二巰基丙磺酸鈉80.9g(0.38mol)，滴定含量97.7％，重金屬含量2.2ppm，收率57.6％。

實施例11(80％異丙醇作溶劑脫鋅，制備二巰基丙磺酸鈉)

在3L反應(yīng)瓶中加入2.10kg80％異丙醇，攪拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精制品，形成白色懸濁液，控制內(nèi)溫在18±1℃，中速攪拌下，通硫化氫氣體4h后，往反應(yīng)釜中加入18.0g活性炭，繼續(xù)攪拌20min，于布氏漏斗中過濾，濾液60±2℃減壓濃縮至基本無液體滴下，得到二巰基丙磺酸鈉82.5g(0.39mol)，滴定含量97.7％，重金屬含量2.8ppm，收率59.1％。

實施例12(脫鋅后冷凍析晶，制備二巰基丙磺酸鈉)

在3L反應(yīng)瓶中加入2.12kg 80％乙醇，攪拌下(中速)加入180.0g(0.66mol)二巰基丙磺鈉鋅絡(luò)合物精制品，形成白色懸濁液，控制內(nèi)溫在18±1℃，中速攪拌下，通硫化氫氣體4h后，往反應(yīng)釜中加入18.0g活性炭，繼續(xù)攪拌20min，于布氏漏斗中過濾，濾液降溫至-20℃進行析晶，過濾，60±3℃真空干燥，得到二巰基丙磺酸鈉60.2g(0.29mol)，滴定含量98.9％，重金屬含量3.8ppm，收率43.9％；濾液于60±3℃條件下減壓濃縮至干，得到二析物28.3g(0.13mol)，滴定含量96.9％，重金屬含量2.0ppm，收率19.7％。

實施例13(90％乙醇精制)

在3L反應(yīng)瓶中加入2.20kg 90％乙醇，攪拌下(中速)加入200.0g(0.66mol)二巰基丙磺鈉粗品，在氮氣保護下，加熱至回流，溶清后，降溫至68℃，保溫攪拌20分鐘，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃，過濾，乙醇洗滌，60±2℃真空干燥至恒重，得到二巰基丙磺酸鈉精制品1.62kg，收率81.0％，滴定含量100.5％，重金屬1.5ppm。

實施例14(制備二巰基丙磺酸鈉，助劑溴化鈉用量降至0.1當(dāng)量)

在本實施例中，將助劑溴化鈉由1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)降至為684.2g(6.65mol，0.10當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：得到二巰基丙磺酸鈉精制品1.98kg(9.42mol)，以烯丙基磺酸鈉計算總收率14.1％，以醋酸鋅計算總收率20.6％，滴定含量99.6％，重金屬2.9ppm。

實施例15(制備二巰基丙磺酸鈉，助劑溴化鈉用量增至0.3當(dāng)量)

在本實施例中，將助劑溴化鈉由1.30kg(12.63mol，0.19當(dāng)量)增加到2.05kg(19.95mol，0.30當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：得到二巰基丙磺酸鈉精制品2.39kg(11.37mol)，以烯丙基磺酸鈉計算總收率17.0％，以醋酸鋅計算總收率24.9％，滴定含量99.7％，重金 屬2.5ppm。

實施例16(制備二巰基丙磺酸鈉，醋酸鋅的用量為0.50當(dāng)量)

在本實施例中，將醋酸鋅的用量由10.0kg(45.63mol，0.68當(dāng)量)降低到7.35kg(33.55mol，0.50當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：得到二巰基丙磺酸鈉精制品2.20kg(10.47mol)，以烯丙基磺酸鈉計算總收率15.7％，以醋酸鋅計算總收率31.2％，滴定含量99.8％，重金屬2.1ppm。

實施例17(制備二巰基丙磺酸鈉，醋酸鋅的用量為0.95當(dāng)量)

在本實施例中，將醋酸鋅的用量由10.0kg(45.63mol，0.68當(dāng)量)增加到14.0kg(63.75mol，0.95當(dāng)量)，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：得到二巰基丙磺酸鈉精制品2.61kg(12.39mol)，以烯丙基磺酸鈉計算總收率18.5％，以醋酸鋅計算總收率19.4％，滴定含量99.6％，重金屬4.1ppm。

實施例18(制備二巰基丙磺酸鉀)

在本實施例中，將烯丙基磺酸鈉改為烯丙基磺酸鉀，硫氫化鈉改為硫氰化鉀，其他步驟和反應(yīng)條件同實施例1。

結(jié)果：得到二巰基丙磺酸鉀精制品2.11kg(9.32mol)，以烯丙基磺酸鈉計算總收率13.9％，以醋酸鋅計算總收率20.4％，滴定含量99.5％，重金屬3.6ppm。

對比例：以硫酸鋅替換醋酸鋅制備二巰基丙磺酸鈉

往1000mL玻璃瓶中，加入400.0g純化水，開啟攪拌，并于攪拌下加入155.06g(含量93％，1.0mol，1.0當(dāng)量)烯丙基磺酸鈉，控制內(nèi)溫5±3℃緩慢滴加175.8g溴素(1.1mmol，1.1eq)，約2小時滴加完畢，滴加完畢后，保溫攪拌10min，然后加入少量亞硫酸鈉固體至反應(yīng)液為淺黃色。緩慢滴加20％氫氧化鈉，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至6-7。加入300g 29％硫氫化鈉水溶液，室溫反應(yīng)163小時，緩慢滴加醋酸，生成大量硫化氫氣體(采用堿水吸收 硫化氫)，調(diào)節(jié)至pH 4.5，然后減壓抽30min，除去溶液中殘留的硫化氫氣體，得到巰基化反應(yīng)，二巰基丙磺酸鈉滴定含量(碘量法)0.69mol。

取出400mL巰基化反應(yīng)液(含二巰基丙磺酸鈉0.32mol)，轉(zhuǎn)入到另一1000mL三口瓶中，加入92g硫酸鋅的150mL水溶液，然后碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至4.5，加熱至60℃，然后加入550甲醇，生成白色固體，過濾，50％甲醇溶液洗滌，50％甲醇精制，60℃真空烘料至干，得到二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物45.5g。將所得二巰基丙磺酸鈉鋅絡(luò)合物懸浮于450mL甲醇中，加入氨水使其溶解，然后通入硫化氫氣體，生成白色沉淀，過濾，濾餅用甲醇洗滌，合并有機相，醋酸調(diào)節(jié)至pH 4.5，50℃減壓濃縮至干，得到二巰基丙磺酸鈉粗品10.0g。10.0g二巰基丙磺酸鈉粗品用100mL90％的乙醇重結(jié)晶得到6.5g二巰基丙磺酸鈉精品，以烯丙基磺酸鈉計算總收率6.7％，以硫酸鋅計算總收率5.4％，滴定含量95.0％，重金屬3.9ppm。