本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及氘修飾的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，及其在制備索非布韋或氘代索非布韋中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

吉利德在收購(gòu)法莫賽特后，開(kāi)發(fā)并上市了索非布韋(sofosbuvir)，2013年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)索非布韋作為聯(lián)合抗病毒治療方案的一部分治療丙肝病毒感染；2014年1月，EC批準(zhǔn)索非布韋聯(lián)合其它抗病毒藥物(利巴韋林和聚乙二醇化干擾素α)治療基因型1-6慢性HCV感染。索非布韋的治療周期較長(zhǎng)，通常需要12周-24周的療程，治療費(fèi)用極其昂貴，目前全球僅有極少數(shù)患者能夠承受該治療并獲益。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN201080032541.2的實(shí)施例11公開(kāi)了一種索非布韋的制備方法，其中如式3所示的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(即1-(2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮)是制備索非布韋的關(guān)鍵中間體。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN201410335039.9的實(shí)施例2公開(kāi)一種如式5所示的氘代索非布韋的制備方法，其中如式1-c所示的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷亦是制備氘代索非布韋的關(guān)鍵中間體。

然而，仍需制備索非布韋或氘代索非布韋的新的中間體，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量研究，得到了一種穩(wěn)定的新中間體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

一方面，本發(fā)明提供了一種如式Ⅰ所示的化合物，其中D代表氘：

再一方面，本發(fā)明提供如式Ⅰ所示的化合物在制備索非布韋或氘代索非布韋中的應(yīng)用。優(yōu)選的，所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或30。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物1、2、5、6、7或8。更優(yōu)選的，所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物5或6。

又一方面，本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，包括：在堿存在下，將式Ⅰ-4化合物與氘代甲醇-d(即CH₃OD)反應(yīng)，其中基團(tuán)R選自丙烯?；蛉夤瘐；?/p>

其中所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選的，所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。更優(yōu)選的，所述堿選自甲醇鈉。

另一方面，本發(fā)明提供一種如式Ⅰ-4所示的化合物，其中R選自丙烯?；蛉夤瘐；?/p>

還一方面，本發(fā)明提供一種如式Ⅰ-4所示的化合物的制備方法，包括：

(1)在堿和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，將式Ⅰ-1化合物與R-Cl反應(yīng)，其中R選自丙烯?；蛉夤瘐；?，得到式Ⅰ-2化合物；

(2)將式Ⅰ-2化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式Ⅰ-3化合物；

(3)用酸水溶液處理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物。

其中，步驟(1)中的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更優(yōu)選為三乙胺。

步驟(1)優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)，所述惰性氣體優(yōu)選為N₂。

步驟(2)中的氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。

步驟(3)中的酸水溶液選自醋酸水溶液，優(yōu)選為70％的醋酸水溶液。

其中化合物Ⅰ-1可參照Z(yǔ)L200480019148.4實(shí)施例2步驟(1)-(3)進(jìn)行制備。

又一方面，本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，包括：

(1)在堿和4-二甲氨基吡啶存在下，將式Ⅰ-1化合物與R-Cl反應(yīng)，其中R選自丙烯?；蛉夤瘐；?，得到式Ⅰ-2化合物；

(2)將式Ⅰ-2化合物與氟化試劑反應(yīng)，得到式Ⅰ-3化合物；

(3)用酸水溶液處理式Ⅰ-3化合物，得到式Ⅰ-4化合物；

(4)在堿存在下，將式Ⅰ-4化合物與氘代甲醇-d(即CH₃OD)反應(yīng)，得到式Ⅰ所示的化合物。

其中，步驟(1)中的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶；更優(yōu)選為三乙胺。

步驟(1)優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)，所述惰性氣體優(yōu)選為N₂。

步驟(2)中的氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。

步驟(3)中的酸水溶液選自醋酸水溶液，優(yōu)選為70％的醋酸水溶液。

步驟(4)中的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選的，所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。更優(yōu)選的，所述堿選自甲醇鈉。

本發(fā)明的式Ⅰ化合物性質(zhì)穩(wěn)定，用于制備索非布韋或氘代索非布韋收率較高。同時(shí)用于制備式Ⅰ化合物的工藝簡(jiǎn)單，收率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 化合物Ⅰ-2-a的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氫呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，攪拌降溫至0-10℃，滴加丙烯酰氯(11g)，滴畢，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反應(yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)至中間態(tài)反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃漿洗，合并濾液，濃縮，拌硅膠。柱層析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫，收集產(chǎn)品點(diǎn)，濃縮干，得類白色泡沫狀固體化合物Ⅰ-2-a(21g)。

ESI-MS[M+H]⁺：470.1。

實(shí)施例2 化合物Ⅰ-2-b的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氫呋喃溶解，加入三乙胺(16g)，攪拌降溫至0-10℃，滴加肉桂酰氯(20g)，滴畢，加入DMAP(0.3g)，于20-25℃反應(yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)至中間態(tài)反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用四氫呋喃漿洗，合并濾液，濃縮，拌硅膠。柱層析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫，收集產(chǎn)品點(diǎn)，濃縮干，得類白色泡沫狀固體Ⅰ-2-b(31g)。

ESI-MS[M+H]⁺：622.2。

實(shí)施例3 化合物Ⅰ-3-a的制備

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物Ⅰ-2-a(21g)用二氯甲烷(200ml)溶解，降溫至-20℃，分批加入二乙胺基三氟化硫(10g)，0-10℃反應(yīng)2h。緩慢加入到碳酸氫鈉水溶液中，分層，有機(jī)相水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫，異丙醇重結(jié)晶得化合物Ⅰ-3-a(15g)。

ESI-MS[M+H]⁺：472.1。

實(shí)施例4 化合物Ⅰ-4-a的制備

將化合物Ⅰ-3-a(15g)加入到70％醋酸溶液(150ml)中，加熱回流反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)至原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫，攪拌2h。濾除不溶物，濾液中加入二氯甲烷和水，攪拌分層，有機(jī)相依次經(jīng)水、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干，得白色泡沫狀固體化合物Ⅰ-4-a(12g)。

ESI-MS[M+H]⁺：369.1。

實(shí)施例5 化合物Ⅰ的制備

將化合物Ⅰ-4-a(12g)加入到甲醇鈉/氘代甲醇-d溶液(0.2g甲醇鈉，30ml氘代甲醇-d)中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h。TLC檢測(cè)至中間態(tài)反應(yīng)完全，加入冰乙酸(20g)，攪拌30min，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，濃縮液加入乙酸乙酯析晶，過(guò)濾，干燥得類白色固體化合物Ⅰ(7.1g)。

ESI-MS[M+H]⁺：264.1。

實(shí)施例6 索非布韋的制備

參照CN201180017181.3實(shí)施例10-2的方法制備化合物Ⅰ-5-a。將化合物Ⅰ(5g)溶于無(wú)水THF(100ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-5℃；緩慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴畢，緩慢滴加化合物Ⅰ-5-a的THF溶液(12.5g/50ml)，滴畢，此溫度下反應(yīng)12h，加入甲苯和2N鹽酸攪拌，分掉水相，水洗，濃縮，柱層析(甲醇/二氯甲烷)得索非布韋6.6g。

¹HNMR(CDCl₃,300MHz)：δ8.63(s，1H，NH)，7.46(d,1H,C6-H),7.36(t,2H,o-aromatic),7.18-7.24(m,3H,m,p-aromatic)，6.20-6.14(d，1H，Cl’-H)，5.70-5.68(d，1H，C5-H)，5.05-4.97(m，1H，CH-(CH₃)₂),4.57-4.41(m，2H，C5’-H2)，4.12-4.09(d，1H，C3’-H)， 4.06-3.79(m，3H，C3’-OH，C4’-H，Ala-CH-CH₃)，3.79(s，1H，Ala-NH)，1.44(d，3H，C2’-H3)，1.36-1.34(d，3H，Ala-CH₃)，1.25-1.23(t，6H，CH-(CH₃)₂)。

P³¹NMR(CDCl₃,300Hz,H₃PO₄內(nèi)標(biāo))：δ3.56。

ESI-MS[M+H]⁺：530.1。

實(shí)施例7 氘代索非布韋的制備

參照CN201410335039.9的方法制備化合物Ⅰ-5-b。將化合物Ⅰ(5g)溶于無(wú)水THF(100ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-5℃；緩慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液，滴畢，緩慢滴加化合物Ⅰ-5-b的THF溶液(12.6g/50ml)，滴畢，此溫度下反應(yīng)12h，加入甲苯和2N鹽酸攪拌，分掉水相，水洗，濃縮，柱層析(甲醇/二氯甲烷)得氘代索非布韋6.5g。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.63(s,1H,NH)，7.47(d,1H,C6-H)，6.20-6.14(d,1H,Cl’-H)，5.70-5.68(d,1H,C5-H)，5.05-4.97(m,1H,CH-(CH₃)₂)，4.57-4.41(m,2H,C5’-H2)，4.12-4.09(d,1H,C3’-H)，4.06-3.79(m,3H,C3’-OH,C4’-H,Ala-CH-CH₃)，3.79(s,1H,Ala-NH)，1.44(d,3H,C2’-H3)，1.36-1.34(d,3H,Ala-CH₃)，1.25-1.23(t,6H,CH-(CH₃)₂)。

³¹P-NMR(CDCl₃,300MHz,H₃PO₄內(nèi)標(biāo))：δ3.54。

ESI-MS[M+H]⁺：535.5(氘含量>98.7)。