本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及雷公藤甲素衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：
雷公藤，是衛(wèi)矛科雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，分布于長江流域以南部或西南地區(qū)，性寒、味苦、有大毒。雷公藤甲素(Triptolide，TP)又名雷甲素是從傳統(tǒng)中藥雷公藤中分離得到的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，其為白色晶體，不溶于水，易溶于多種有機溶劑。雷公藤甲素是具有松香烷骨架的二萜化合物，含有三個環(huán)氧結(jié)構(gòu)和一個α、β不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，雷公藤甲素具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗腫瘤等諸多活性，廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎和腫瘤等。研究表明，雷公藤甲素是一種廣譜腫瘤抑制劑，體外可誘導(dǎo)多種腫瘤細胞的凋亡，包括卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、口腔癌、胃癌等，體內(nèi)可抑制腫瘤生長和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，包括血液學(xué)腫瘤、惡性腫瘤、實體瘤。雷公藤甲素抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑、阿霉素、紫杉醇等傳統(tǒng)的抗癌藥物，在極低濃度(2-10ng／ml)下即可有效抑制腫瘤細胞增殖。除此之外，雷公甲素還可對抗腫瘤耐藥，同時提高腫瘤細胞對其他抗癌藥物的敏感性、與化療藥物和電離輻射相結(jié)合發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。目前，諸多研究對雷公藤甲素的抗腫瘤作用機制進行了探索，雷公藤甲素可抑制熱休克蛋白70(HSP70)的表達。雷公藤甲素作為熱休克蛋白應(yīng)答抑制劑，可有效抑制HSP70基因表達，敏化腫瘤細胞，誘導(dǎo)期調(diào)亡。雷公藤甲素可抑制核轉(zhuǎn)錄因子(nuclearfactorkappaB，NF-κB不僅可以促進腫瘤細胞增殖，還可以介導(dǎo)致癌基因和抗凋亡基因活化)降低腫瘤細胞對凋亡的敏感性。雷公藤甲素一方面可抑制NF-κB與靶基因上特異DNA序列結(jié)合進而干擾NF-κB與靶基因上特異DNA序列結(jié)合而進行干擾NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性；另一方面可通過阻斷核內(nèi)激酶對NF-kB反式激活區(qū)的磷酸化作用或干擾NF-κB的輔助活化蛋白cAMP應(yīng)答原件結(jié)合蛋白在核內(nèi)聚集以及P65與RNA聚合酶的相互作用還抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，促進細胞凋亡。除了上述機制外，雷公藤甲素還可通過抑制泛素-蛋白酶體，影響RNA聚合酶的活性，影響p53基因表達，激活caspase等多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，是極具有潛力的抗腫瘤候選藥。雷公藤甲素雖具有顯著的抗腫瘤活性，但其本身還存在水溶性差，生物利用度較低、毒性較強，治療窗窄的等特點，限制了其臨床應(yīng)用。本領(lǐng)域研發(fā)人員并對雷公藤甲素結(jié)構(gòu)進行了修飾性研究，已有研究結(jié)果顯示：1：當(dāng)C14羥基被吸電子取代時，衍生物的細胞毒性將增加，如圖1-1；M-1和M-2的細胞毒性都大于TP，但是M-1的活性更強于M-2，這也說明C-14位的立體化學(xué)作用很明顯。2：C14當(dāng)羥基形成三元環(huán)氧結(jié)構(gòu)，生物活性增大，毒性減少，因為不能形成分子內(nèi)氫鍵的原因，但是當(dāng)形成的是5元環(huán)時，則活性減弱，可能是由于空間位阻導(dǎo)致受體與藥物結(jié)合，如圖1-2.3：當(dāng)C12,13位環(huán)氧開環(huán)時，形成的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)有一定的穩(wěn)定性，那么這衍生物的免疫抑制活性將消失，但是它仍然具有抗炎活性；C7,8位氧環(huán)結(jié)構(gòu)受親核進攻的相對性較弱，但是開環(huán)后形成的衍生物的生物活性以及細胞毒性都會降低；C12,13位環(huán)氧開環(huán)的相關(guān)衍生物報道較少，但是開環(huán)后的衍生物的各種活性變化不到，如圖1-3：4：α，β-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)是生物活性必需基團之一，對內(nèi)酯環(huán)的改造會使化合物在抗腫瘤、免疫抑制等方面的活性顯著降低。C5位的改造雖然會引起細胞毒活性與免疫抑制活性的降低，但依然保持了體內(nèi)、外的良好作用，同時毒性的降低更為顯著，從而使治療安全性大大提高，如圖1-4。綜上所述，目前雷公藤甲素結(jié)構(gòu)多樣性改造或修飾的部位主要包括C14位羥基，α，β-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，C12,13位環(huán)氧，C7,8位環(huán)氧，C9，11位環(huán)氧。C14位的β-OH是分子中唯一的親核基團，與雷公藤甲素水溶性和細胞毒性作用相關(guān)，可與C9,11位的β-環(huán)氧基團形成分子內(nèi)氫鍵，是抗腫瘤作用的關(guān)鍵基團。當(dāng)C14位β-OH被吸電子基團取代時，衍生物的細胞毒性將增強；當(dāng)C14位的β-OH形成三元環(huán)氧結(jié)構(gòu)時，不能形成分子內(nèi)氫鍵，此時生物活性增加，毒性降低。C12，13位的-環(huán)氧結(jié)構(gòu)開環(huán)后在體內(nèi)有一定的穩(wěn)定性，仍保留抗炎活性，但免疫抑制性消失；C7，8位的環(huán)氧結(jié)構(gòu)開環(huán)后生物活性及其細胞毒性作用均降低。α，β-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)是必需基團，對內(nèi)酯環(huán)的改造會使衍生物在抗腫瘤、免疫抑制等方面的活性降低，但仍具有良好作用，同時毒性的降低更為顯著，從而使治療安全性大大提高。雖然雷公藤甲素的結(jié)構(gòu)多樣性改造和修飾部位主要包括有C14位羥基，C12,13位環(huán)氧，α，β不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，C7，8位環(huán)氧，C9,11位環(huán)氧。但改造之后的雷公藤甲素的修飾物中，只有從C14位羥基，C12,13位環(huán)氧以及C18位羰基修飾的化合物能在體內(nèi)再次轉(zhuǎn)換成雷公藤甲素，從而在體內(nèi)發(fā)揮其治療效果。適配子(aptamer)是一類具有治療作用的寡核苷酸，能與靶蛋白發(fā)生特異性、高親和力的結(jié)合，其功能類似單克隆抗體。適配子在實際應(yīng)用中具有許多優(yōu)點：高親和力和高特異性；分子量小，可通過細胞膜進入細胞內(nèi)，能更方便地富集到體內(nèi)靶向部位；且在體內(nèi)半衰期長，穩(wěn)定性好，對環(huán)境溫度不敏感，易保存；易合成，易修飾，提高了其在臨床診斷和治療中的應(yīng)用。適配子可直接作為藥物治療疾病，部分適配子在與其對應(yīng)的靶序列特異結(jié)合時，結(jié)合位點為蛋白的功能區(qū)域，蛋白功能將會被抑制。適配子還可作為藥物運輸載體，將藥物與適配子相連使之具有細胞選擇性，避免對正常組織和細胞的毒副作用。已知的適配子例如AS1411、Sgc8c，其中AS1411是一種富含鳥嘌呤結(jié)構(gòu)的寡聚核苷酸(GROs)，能形成穩(wěn)定的G-四聯(lián)體結(jié)構(gòu)，核苷酸序列為5’-GGTGGTGGTGGTTGTGGTGGTGGTGG-3’，能有效對抗細胞內(nèi)核酸酶降解。AS1411可與腫瘤細胞表面高表達的核仁素特異性結(jié)合，同時膜表面的核仁素又能促進腫瘤細胞對AS1411的大胞飲作用，增加攝取量。眾多研究表明，AS1411具有廣譜的抗腫瘤活性，通過研究其對多種人類細胞系的抗增殖活性，發(fā)現(xiàn)幾乎對所有的腫瘤細胞增殖都有很好的抑制作用，IC50達到微摩爾級，該濃度對正常細胞的影響很弱。AS1411的抗腫瘤活性機制主要涉及入核后阻遏細胞DNA復(fù)制，使細胞周期停滯于S期，從而抑制腫瘤細胞增殖。Sgc8c是通過以完整細胞為靶的指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進化技術(shù)(cell-SELEX)篩選得到的特異性靶向急性T淋巴細胞白血病的單鏈DNA適配子，由于其血清穩(wěn)定性高、特異性強和免疫原性低等優(yōu)勢，Sgc8c作為靶向配體與化療藥物相偶聯(lián)，在急性T淋巴細胞白血病的治療上取得了很好的效果。Sgc8c的核苷酸序列為(5′-ATCTAACTGCTGCGCCGCCGGGAAAATACTGTACGGTTAGA-3′)而目前尚無將雷公藤甲素及其結(jié)構(gòu)修飾物與適配子進行結(jié)合以改良雷公藤甲素及其結(jié)構(gòu)修飾物的生物特性方面的報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有雷公藤甲素及結(jié)構(gòu)修飾物存在的現(xiàn)有技術(shù)情況，本發(fā)明提供了新的雷公藤甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。鑒于雷公藤甲素的生物活性主要與其中的官能團有關(guān)(其結(jié)構(gòu)如下)：針對雷公藤甲素的結(jié)構(gòu)改造或修飾部位主要包括有C14位羥基，C12，13位環(huán)氧基，α，β不飽和五元內(nèi)酯環(huán)，C7，8位環(huán)氧，C9,11位環(huán)氧。但是改造之后的雷公藤甲素衍生物中，只有從C14位羥基，C12,13位環(huán)氧以及C18位羰基修飾的化合物能在體內(nèi)再次轉(zhuǎn)換成雷公藤甲素。因此、本發(fā)明提供了具有如下式(1)化合物的新的雷公藤甲素衍生物：R1=為H或OH；R2=為H或OH；R3=為H或OH；R4=為H或OH；R5=為H或OH；R6=為H或OH；R7=為H或OH；G為O或NH；A為-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；優(yōu)選為1≤n≤7，例如n為1、2、3、4、5、6或7。作為本發(fā)明實施方式之一，可選擇地、(CH2)n還含有取代(CH2)n中一個或多個氫的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烴、鹵素、雜原子基團、雜環(huán)取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述鏈烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的異構(gòu)體；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于芐基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲芐基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、鹵代芳基、鹵代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙芐基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基芐基或苯基、三氟甲基芐基或苯基、羥基芐基或苯基、甲氧基芐基或苯基、乙氧基芐基或苯基、甲氧基乙氧基芐基或苯基、烯丙氧基芐基或苯基、苯氧基芐基或苯基、乙酰氧基芐基或苯基、苯甲酰氧基芐基或苯基、甲硫基芐基或苯基、苯硫基芐基或苯基、甲苯硫基芐基或苯基、甲基氨基芐基或苯基、二甲基氨基芐基或苯基、乙基氨基芐基或苯基、二乙基氨基芐基或苯基、乙酰氨基芐基或苯基、羧基芐基或苯基、甲氧羰基芐基或苯基、乙氧羰基芐基或苯基、苯氧基羰基芐基或苯基、氯代苯氧基羰基芐基或苯基、N-環(huán)己基氨基甲酰氧基芐基或苯基、烯丙氧基羰基芐基或苯基、氨甲酰基芐基或苯基、N-甲基氨甲?；S基或苯基、N，N-二丙基氨甲?；S基或苯基、N-苯氨基甲?；S基或苯基、硝基芐基或苯基、氰基芐基或苯基、硫代芐基或苯基、硫酸根-芐基或苯基、膦酰基芐基或苯基、磷酸根芐基或苯基、和嗎啉代芐基或苯基等；所述鹵素包括氟、氯、溴或碘；所述雜原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲亞磺酰基、乙亞磺?；?、異丙亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺?；?、異丙磺酰基；所述雜環(huán)包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基。B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c；M為O或OH；Z為O；X為O；其中A與M、Z或X連接。作為本發(fā)明的實施方式之一，所述A選自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH=CH-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；作為本發(fā)明實施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物具有如下式II結(jié)構(gòu)：其中，R1=為H或OH；R2=為H或OH；R3=為H或OH；R4=為H或OH；R5=為H或OH；R6=為H或OH；R7=為H或OH；G為O或NH；M為O；Z為O；X為O，在C18位形成羰基；A選自-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；優(yōu)選為1≤n≤7，例如n為1、2、3、4、5、6或7；作為本發(fā)明實施方式之一，可選擇地、(CH2)n還含有取代(CH2)n中一個或多個氫的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烴、鹵素、雜原子基團、雜環(huán)取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述鏈烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其E、Z的異構(gòu)體；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于芐基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲芐基、4，2，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、鹵代芳基、鹵代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺?；?、烯丙芐基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基芐基或苯基、三氟甲基芐基或苯基、羥基芐基或苯基、甲氧基芐基或苯基、乙氧基芐基或苯基、甲氧基乙氧基芐基或苯基、烯丙氧基芐基或苯基、苯氧基芐基或苯基、乙酰氧基芐基或苯基、苯甲酰氧基芐基或苯基、甲硫基芐基或苯基、苯硫基芐基或苯基、甲苯硫基芐基或苯基、甲基氨基芐基或苯基、二甲基氨基芐基或苯基、乙基氨基芐基或苯基、二乙基氨基芐基或苯基、乙酰氨基芐基或苯基、羧基芐基或苯基、甲氧羰基芐基或苯基、乙氧羰基芐基或苯基、苯氧基羰基芐基或苯基、氯代苯氧基羰基芐基或苯基、N-環(huán)己基氨基甲酰氧基芐基或苯基、烯丙氧基羰基芐基或苯基、氨甲?；S基或苯基、N-甲基氨甲酰基芐基或苯基、N，N-二丙基氨甲?；S基或苯基、N-苯氨基甲?；S基或苯基、硝基芐基或苯基、氰基芐基或苯基、硫代芐基或苯基、硫酸根-芐基或苯基、膦?；S基或苯基、磷酸根芐基或苯基、和嗎啉代芐基或苯基等；所述鹵素包括氟、氯、溴或碘；所述雜原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、異丙亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺?；?、異丙磺?；凰鲭s環(huán)但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基；B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c；M為O或OH；Z為O；X為O；其中A與M、Z或X連接。作為本發(fā)明的實施方式之一，所述A選自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH=CH-CO-、-CH=CH-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。作為本發(fā)明實施方式之一、B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c。作為本發(fā)明實施方式之一，所述式II雷公藤甲素衍生物為如下結(jié)構(gòu)的化合物：作為本發(fā)明實施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物為具有如下式III的化合物：其中，R1=為H或OH；R2=為H或OH；R3=為H或OH；R4=為H或OH；R5=為H或OH；R6=為H或OH；R7=為H或OH；G為O或NH；M為OH；Z為O；X為O；A為-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；優(yōu)選為1≤n≤7，例如n為1、2、3、4、5、6或7；作為本發(fā)明實施方式之一，可選擇地(CH2)n還含有取代(CH2)n中一個或多個氫的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烴、鹵素、雜原子基團、雜環(huán)取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述鏈烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，或其鏈烯基的E或Z的異構(gòu)體；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于芐基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基、或新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲芐基、2，4，6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、鹵代芳基、鹵代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2，4，6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙芐基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基芐基或苯基、三氟甲基芐基或苯基、羥基芐基或苯基、甲氧基芐基或苯基、乙氧基芐基或苯基、甲氧基乙氧基芐基或苯基、烯丙氧基芐基或苯基、苯氧基芐基或苯基、乙酰氧基芐基或苯基、苯甲酰氧基芐基或苯基、甲硫基芐基或苯基、苯硫基芐基或苯基、甲苯硫基芐基或苯基、甲基氨基芐基或苯基、二甲基氨基芐基或苯基、乙基氨基芐基或苯基、二乙基氨基芐基或苯基、乙酰氨基芐基或苯基、羧基芐基或苯基、甲氧羰基芐基或苯基、乙氧羰基芐基或苯基、苯氧基羰基芐基或苯基、氯代苯氧基羰基芐基或苯基、N-環(huán)己基氨基甲酰氧基芐基或苯基、烯丙氧基羰基芐基或苯基、氨甲酰基芐基或苯基、N-甲基氨甲酰基芐基或苯基、N，N-二丙基氨甲?；S基或苯基、N-苯氨基甲?；S基或苯基、硝基芐基或苯基、氰基芐基或苯基、硫代芐基或苯基、硫酸根-芐基或苯基、膦?；S基或苯基、磷酸根芐基或苯基、和嗎啉代芐基或苯基等；所述鹵素包括氟、氯、溴或碘；所述雜原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、異丙亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；?、異丙磺?；凰鲭s環(huán)包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基等。B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c。作為本發(fā)明實施方式之一，所述A選自-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。作為本發(fā)明實施方式之一，B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c。作為本發(fā)明實施方式之一，所述式III的雷公藤甲素衍生物為如下結(jié)構(gòu)的化合物：作為本發(fā)明實施方式之一，所述的雷公藤甲素衍生物具有如下式IV的化合物：其中，R1=為H或OH；R2=為H或OH；R3=為H或OH；R4=為H或OH；R5=為H或OH；R6=為H或OH；R7=為H或OH；G為O或NH；M為OH；Z為O；X為O；A為-CO-、-CO-(CH2)n-CO-、-CH=CH-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-(CH2)n-CO-、-CH2-Ph-(CH2)n-CO-、-CO-NH-CO-、-CO-NH-(CH2)n-CO-、-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-、-CO-CH2-、-CO-O-(CH2)n-CO-、-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-；其中1≤n≤14；優(yōu)選為1≤n≤7，例如n為1、2、3、4、5、6或7；作為本發(fā)明實施方式之一，可選擇地、(CH2)n還含有取代(CH2)n中一個或多個氫的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、芳烷基和烷基芳烷基、芳香烴、鹵素、雜原子基團、雜環(huán)取代基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基；所述鏈烯基乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基，和這些鏈烯基的包括E和Z的異構(gòu)體；芳烷基和烷基芳烷基的示例包括但不限于芐基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、苯基丁基或新苯基；所述芳香基包括但不限于苯基、二苯基、甲苯基、甲芐基、2，4,6-三甲苯基、枯烯基、二(叔丁基)苯基、蒽基、茚基、萘基、鹵代芳基、鹵代芳烷基苯氧基、甲苯氧基、二甲苯基氧基、2,4,6-三甲苯氧基和枯烯氧基、二苯基、苯胺基、甲苯氨基、甲苯磺酰基、烯丙芐基或苯基、呋喃基、吡啶基、2-吡啶基(吡啶-2-基)、吲哚-1-基、氯甲基芐基或苯基、三氟甲基芐基或苯基、羥基芐基或苯基、甲氧基芐基或苯基、乙氧基芐基或苯基、甲氧基乙氧基芐基或苯基、烯丙氧基芐基或苯基、苯氧基芐基或苯基、乙酰氧基芐基或苯基、苯甲酰氧基芐基或苯基、甲硫基芐基或苯基、苯硫基芐基或苯基、甲苯硫基芐基或苯基、甲基氨基芐基或苯基、二甲基氨基芐基或苯基、乙基氨基芐基或苯基、二乙基氨基芐基或苯基、乙酰氨基芐基或苯基、羧基芐基或苯基、甲氧羰基芐基或苯基、乙氧羰基芐基或苯基、苯氧基羰基芐基或苯基、氯代苯氧基羰基芐基或苯基、N-環(huán)己基氨基甲酰氧基芐基或苯基、烯丙氧基羰基芐基或苯基、氨甲?；S基或苯基、N-甲基氨甲?；S基或苯基、N，N-二丙基氨甲酰基芐基或苯基、N-苯氨基甲酰基芐基或苯基、硝基芐基或苯基、氰基芐基或苯基、硫代芐基或苯基、硫酸根-芐基或苯基、膦?；S基或苯基、磷酸根芐基或苯基、和嗎啉代芐基或苯基等；所述鹵素包括氟、氯、溴或碘；所述雜原子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲亞磺?；?、乙亞磺酰基、異丙亞磺?；⒓谆酋；⒁一酋；?、異丙磺酰基；所述雜環(huán)包括但不限于吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基或吲哚基等。B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c；M為O或OH；Z為O；X為O；其中A與M、Z或X連接。作為本發(fā)明的實施方式之一，所述A選自-CO-；-CO-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH=CH-CO-、-CH=CH-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH(OH)-Ph-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH(OH)-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CH2-Ph-CH2-CO-、CH2-Ph-CH2-CH2-CO-、CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-CO-NH-CO-、-CO-NH-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO--CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CO；-CO-CH2-；-CO-O-CO-、-CO-O-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-；-SO2-Ph-CO-、-SO2-Ph-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CO-、-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CO-、或-SO2-Ph-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-。作為本發(fā)明實施方式之一，B為適配子，所述適配子為AS1411或Sgc8c。作為本發(fā)明實施方式之一，所述式IV的雷公藤甲素衍生物為如下結(jié)構(gòu)的化合物：本發(fā)明還進一步提供了所述新的雷公藤甲素衍生物的制備方法，所述方法包括：1)將雷公藤甲素或其修飾物與做為橋接中間體于有機溶劑中、-20℃～100℃、可選擇地并在催化劑作用下、反應(yīng)；2)將堿性溶液中適配子與步驟1)所得產(chǎn)物于有機溶劑中0℃～室溫下進行反應(yīng)。作為本發(fā)明實施方式之一，所述方法中當(dāng)在C18或C12位結(jié)合適配子時，還進一步包括首先對C14位羥基與保護劑進行保護反應(yīng)，所述保護劑選自叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯或芐溴。作為本發(fā)明實施方式之一，所述步驟1)中的有機溶劑選自吡啶、二氯甲烷、乙腈、N-甲基嗎啉、二甲基亞砜、三乙胺或N，N二甲基吡啶、或它們中兩種或兩種以上組合物。作為本發(fā)明實施方式之一，所述步驟1)中的催化劑為氧化銀。作為本發(fā)明實施方式之一，所述步驟2)中的堿性溶液選自碳酸鈉／碳酸氫鈉的緩沖溶液、三乙胺或碳酸鉀或它們中的兩種或兩種以上的組合；作為本發(fā)明實施方式之一，所述碳酸鈉／碳酸氫鈉的緩沖溶液的pH值為9.0。作為本發(fā)明實施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制備方法的步驟2)中，所述的堿性溶液選自碳酸鈉／碳酸氫鈉的緩沖溶液、三乙胺或碳酸鉀或它們中的兩種或兩種以上的組合。作為本發(fā)明實施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制備方法的步驟2)中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、二甲基亞砜、乙腈或氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽(DMT-MM)，或它們中的兩種或兩種以上的組合。作為本發(fā)明實施方式之一，所述雷公藤甲素衍生物制備方法的步驟步驟2)中，所述的橋接中間體可以選自以丁二酸酐、光氣、烯丙基溴、丙炔酸、4-溴甲基苯甲酸、異氰酸酯、酰氯、氯甲酸酯、苯磺酰氯、2-溴乙酰氯或4-溴-2-丁烯酸甲酯或它們的類似物。本發(fā)明方法中的橋接中間體均為本領(lǐng)域已知的小分子化合物，既可以通過市售的方式進行購買、也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過現(xiàn)有技術(shù)文獻記載內(nèi)容制備而成，所述橋接中間體的小分子化合物包括但不限于丁二酸酐、光氣、丙炔酸、4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸乙酯、4-溴甲基苯甲酸乙酯、異氰酸乙酸甲酯、4-溴-2-丁烯酸甲酯、氯甲酸酯、2-溴乙酰氯、4-磺酰氯苯甲酸甲酯或它們的類似物。作為本發(fā)明實施方式之一，本發(fā)明所述制備方法中雷公藤甲素及其修飾物均為本領(lǐng)域已知的化合物，既可以通過市售的方式進行購買、也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過現(xiàn)有技術(shù)文獻記載內(nèi)容制備而成，其包括但不限于雷公藤乙素，雷公藤內(nèi)酯酮，雷公藤內(nèi)酯，16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇或雷公藤內(nèi)酯三醇。本發(fā)明所述發(fā)明中的適配子包括但不限于AS1411或Sgc8c，還可以是其他的具有類似屬性的已知適配子，所述適配子的來源既可以通過市售的方式進行購買、也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過現(xiàn)有技術(shù)文獻記載內(nèi)容制備而成。本發(fā)明方法中涉及各反應(yīng)中間產(chǎn)物及目的產(chǎn)物根據(jù)下一步反應(yīng)需要進行分離純化步驟，所述步驟均可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域常識及本發(fā)明記載采用常規(guī)的方法進行分離純化、所述分離純化方法包括但不限于本領(lǐng)域常用的過濾、相分離、結(jié)晶、吸附、色譜柱洗脫等各種常規(guī)的方法。本發(fā)明中本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域常識，例如利用包括但不限于眼睛觀察、TLC、HPLC的方法來判斷各反應(yīng)過程的反應(yīng)完全程度，本發(fā)明根據(jù)需要所采用的上述方法均可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合常識來進行操作。作為本發(fā)明實施方式之一，如采用丁二酸酐或其類似物作為橋接中間體時制備含有取代基A為-CO-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述丁二酸酐或其類似物指包括但不限于丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、庚二酸酐等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：將在常溫條件下，向溶有雷公藤甲素或其修飾物的吡啶溶液中加入丁二酸酐或其類似物；然后在氮氣保護的條件下，使反應(yīng)體系升溫至70℃～100℃下、應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，分離精制所得中間產(chǎn)物；然后將所得中間產(chǎn)物溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，同時將適配子溶于堿性緩沖溶液中；之后將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)、即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用丁二酸酐作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，采用光氣作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用丙炔酸或其類似物作為橋接中間體時制備含有取代基A為-CH=CH-CO-或-CH=CH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的丙炔酸或其類似物指包括但不限于丙炔酸、丁炔酸、戊炔酸、庚炔酸等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：將丙炔酸溶于N,N二甲酰胺(DMF)中，加入弱堿(例如包括但不限于碳酸氫鈉)，室溫條件下反應(yīng)，加入烯丙基溴，保持在室溫條件反應(yīng)，反應(yīng)完全后，得該方法中的中間產(chǎn)物-1；然后將雷公藤甲素或其修飾物與中間產(chǎn)物-1溶于乙腈溶劑中、然后加入N-甲基嗎啉(NMM)，室溫條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-2；然后將中間產(chǎn)物-2溶于四氫呋喃中，加入嗎啉和四三苯基膦鈀，常溫條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-3；然后將所得中間產(chǎn)物-3溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，并將適配子溶于堿性緩沖溶液中；之后將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)、即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用丙炔酸作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其類似物作為橋接中間體時制備含有取代基A為-CH(OCH3)-Ph-CO-、CH(OCH3)-Ph-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其類似物指包括但不限于4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯乙酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯丙酸甲酯、4-溴(甲氧基)甲基苯丁酸甲酯、或其它們的乙酯、丙酯或丁酯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：在0℃，氮氣條件下，將雷公藤甲素或其修飾物溶于DMF中，在加入4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯或其類似物和催化劑；溫度下反應(yīng)完全，得該方法中的中間產(chǎn)物-1；在0℃條件下，將反應(yīng)中間產(chǎn)物-1溶于二氯甲烷中(DCM)中，加入氫氧化鈉水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-2；然后將所得中間產(chǎn)物-2溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，并將適配子溶于堿性緩沖溶液中；將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)、即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用4-溴(甲氧基)甲基苯甲酸甲酯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用4-溴甲基苯乙酸甲酯或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-CH2-Ph-CO-或CH2-Ph-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的4-溴甲基苯乙酸甲酯或其類似物指包括但不限于4-溴甲基甲基苯甲酸甲酯、4-溴甲基苯乙酸甲酯、4-溴甲基苯丙酸甲酯、4-溴甲基苯丁酸甲酯、或其它們的乙酯、丙酯或丁酯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：在0℃，氮氣條件下，將雷公藤甲素或其修飾物溶于DMF中，在加入4-溴甲基苯乙酸甲酯或其類似物和催化劑；溫度下反應(yīng)完全，得該方法中的中間產(chǎn)物-1；在0℃條件下，將反應(yīng)中間產(chǎn)物-1溶于二氯甲烷(DCM)中，加入氫氧化鈉水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-2；然后將所得中間產(chǎn)物-2溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，并將適配子溶于堿性緩沖溶液中；將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)、即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用4-溴甲基苯乙酸甲酯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用異氰酸乙酸甲酯或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-CO-NH-CO-或-CO-NH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的異氰酸乙酸甲酯或其類似物指包括但不限于異氰酸乙酸甲酯、異氰酸甲酸甲酯、異氰酸丙酸甲酯、異氰酸丁酸甲酯或其它們的甲酯、丙酯或丁酯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：將雷公藤甲素或其修飾物和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后加入異氰酸乙酸甲酯或其類似物，室溫條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-1；在0℃條件下，將中間產(chǎn)物-1溶于DCM中，加入氫氧化鈉水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-2；在室溫條件下，將中間產(chǎn)物-2溶于DMF中，然后加入羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，在室溫條件反應(yīng)完全，加入適配子，繼續(xù)反應(yīng)完全、即得相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用異氰酸乙酸甲酯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用4-溴-2-丁烯酸甲酯或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-CH2-CH=CH-CO-、-CH2-CH=CH-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的4-溴-2-丁烯酸甲酯或其類似物指包括但不限于4-溴-2-丁烯酸甲酯、4-溴-2-戊烯酸甲酯、4-溴-2-己烯酸甲酯、4-溴-2-庚烯酸甲酯、4-溴-2-辛烯酸甲酯或其它們的乙酯、丙酯或丁酯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：在0℃，氮氣條件下，將雷公藤甲素或其修飾物溶于DMF中，在加4-溴-2-丁烯酸甲酯或其類似物和催化劑，室溫下反應(yīng)完全得該方法中的中間產(chǎn)物-1。在0℃條件下，將中間產(chǎn)物-1溶于DCM中，加入氫氧化鈉水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)完全，得方法中的中間產(chǎn)物-2；然后將所得中間產(chǎn)物-2溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，并將適配子溶于堿性緩沖溶液中；將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物-2和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用4-溴-2-丁烯酸甲酯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用3-(氯羰基氧基)丙酸芐酯或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-CO-CH2-或-CO-O-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的3-(氯羰基氧基)丙酸芐酯或其類似物指包括但不限于3-(氯羰基氧基)乙酸芐酯、3-(氯羰基氧基)丁酸芐酯、3-(氯羰基氧基)戊酸芐酯、3-(氯羰基氧基)己酸芐酯、3-(氯羰基氧基)庚酸芐酯或其它們的乙酯、丙酯或丁酯、苯甲酯、苯乙酯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：在0℃氮氣條件下，將雷公藤甲素或其修飾物和N,N-二甲基吡啶溶于二氯甲烷中，然后加入3-(氯羰基氧基)丙酸芐酯或其類似物、室溫下反應(yīng)完全，得到該方法中的中間產(chǎn)物-1；將中間產(chǎn)物-1溶于甲醇中，加入催化劑，常溫條件反應(yīng)完全、得到該方法中的中間產(chǎn)物-2；然后將所得中間產(chǎn)物-2溶于二甲基亞砜(DMSO)(或性質(zhì)類似的溶劑)中，并將DMT-MM溶于蒸餾水中，并將適配子溶于堿性緩沖溶液中；將溶于DMSO中的中間產(chǎn)物-2和溶于蒸餾水中的DMT-MM一次性加入到含有適配子的堿性緩沖溶液中，室溫條件下充分反應(yīng)即得到相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物。作為本發(fā)明實施方式之一，采用3-(氯羰基氧基)丙酸芐酯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用2-溴乙酰氯或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-CO-CH2-或-CO-O-(CH2)n-CO-的新的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的2-溴乙酰氯或其類似物指包括但不限于2-溴乙酰氯、2-溴甲酰氯、2-溴丙酰氯、2-溴丁酰氯、2-溴戊酰氯、2-溴己酰氯、2-溴庚酰氯等等；其制備方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法進行制備，作為實施方式之一，其制備方法包括：在0℃，氮氣條件下，將雷公藤甲素或其修飾物溶于DMF中，在加入芐溴和催化劑。室溫完全得該方法的中間產(chǎn)物-1；將中間產(chǎn)物-1溶于四氫呋喃(THF)中，加入氫氧化鈉水溶液，將反應(yīng)體系升溫至50～75℃反應(yīng)完全，即得該方法中的中間產(chǎn)物-2。將中間產(chǎn)物-2溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，在0℃條件下緩慢滴加溶于二氯甲烷中的甲氧基羰基苯磺酰氯，滴加完后，是反應(yīng)體系自然升至室溫，反應(yīng)完全的該方法中的目標(biāo)產(chǎn)物-3。將目標(biāo)產(chǎn)物-3溶于THF中，加入50mg10％鈀碳，置換氫氣，常溫反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去鈀碳，直接進行下一步；在0℃條件下，將上步產(chǎn)物溶于DCM中，加入氫氧化鋰水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)完全，即得相應(yīng)的本發(fā)明所述的新的雷公藤甲素的衍生物作為本發(fā)明實施方式之一，采用2-溴乙酰氯作為橋接中間體，制備C14位結(jié)合適配子的式(II)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，如采用4-磺酰氯苯甲酸甲酯(methyl-4-(chlorosulfonyl)-benoate)或其類似物作為橋接中間體制備含有取代基A為-SO2-Ph-CO-、或-SO2-Ph-(CH2)n-CO-的雷公藤甲素或其修飾物與適配子結(jié)合的衍生物時；所述的4-溴-2-丁烯酸甲酯或其類似物指包括但不限于4-磺酰氯苯乙酸甲酯、4-磺酰氯苯丙酸甲酯、4-磺酰氯苯丁酸甲酯、4-磺酰氯苯戊酸甲酯、4-磺酰氯苯己酸甲酯、4-磺酰氯苯庚酸甲酯、4-磺酰氯苯辛酸甲酯或其它們的乙酯、丙酯或丁酯等等；作為本發(fā)明實施方式之一，采用4-磺酰氯苯甲酸甲酯作為橋接中間體，制備C12位結(jié)合適配子的式(III)化合物時，所述合成路線如下：作為本發(fā)明實施方式之一，采用丁二酸酐作為橋接中間體，制備C18位結(jié)合適配子的式(IV)化合物時，所述合成路線如下：本發(fā)明上述以合成路線圖顯示的采用不同橋接中間體以制備本發(fā)明新的雷公藤甲素衍生物的方法中，僅是以雷公藤甲素為起始原料的示范例，上述合成路線中并不僅僅限于雷公藤甲素本身、其同樣適用于其他的具有醫(yī)藥活性的其他雷公藤甲素的修飾物以制備成本發(fā)明所要求的與適配子結(jié)合的新衍生物，例如包括但不限于雷公藤乙素，雷公藤內(nèi)酯酮，雷公藤內(nèi)酯，16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇以及雷公藤內(nèi)酯三醇。本發(fā)明還提供了式I所示的雷公藤甲素衍生物的制藥用途，即在制備治療胰腺癌、腎癌、小細胞肺癌、腦癌、神經(jīng)癌、骨癌、淋巴癌、腸癌、子宮癌、乳腺癌、白血病、肝癌、前列腺癌、皮膚癌、黑色素瘤等腫瘤的藥物的應(yīng)用。在本發(fā)明的制藥應(yīng)用中，可以將本發(fā)明新雷公藤甲素衍生物與適當(dāng)藥用輔料制備本領(lǐng)域常用的各種制劑包括但不限于注射劑、口服劑等，其給藥途徑包括但不限于肌肉、皮下、靜脈注射、以及口服、鼻腔等給藥。說明書附圖圖1：實施例1中AS1411的質(zhì)譜圖；圖2：實施例12中Sgc8c的質(zhì)譜圖；圖3：為實施例1中的A-2的LC-MS圖譜；圖4：為實施例1中的A-2的H-NMR圖譜；圖5：為實施例1中的A-3(即化合物(1))的LC-MS圖譜；圖6：為實施例1中的A-3(即化合物(1))的HPLC圖譜；圖7：為實施例3中的D-1的LC-MS圖譜；圖8：為實施例3中的D-1的H-NMR圖譜；圖9：為實施例3中的D-2的LC-MS圖譜；圖10：為實施例3中的D-2的H-NMR圖譜；圖11：為實施例3中的D-3(即化合物(3))的LC-MS圖譜；圖12：為實施例3中的D-1(即化合物(3))的HPLC圖譜；圖13：為實施例12中的W-1的LC-MS圖譜；圖14：為實施例12中的W-1的H-NMR圖譜；圖15：為實施例12中的W-2的LC-MS圖譜；圖16：為實施例12中的W-2的H-NMR圖譜；圖17：為實施例12中的W-3(即化合物(22))的LC-MS圖譜圖18：為實驗例1中的A-3(即化合物(1))體外抑制BxPC-3生長作用曲線(24小時)；圖19：為實驗例1中的A-3(即化合物(1))體外抑制BxPC-3生長作用曲線(48小時)；圖20：為實驗例2中的W-3(即化合物(22))體外抑制CCRF-CEM生長作用曲線(24小時)；圖21：為實驗例2中的W-3(即化合物(22))體外抑制L-02生長作用；圖22：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))體內(nèi)穩(wěn)定性研究；圖23：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))血漿穩(wěn)定性研究；圖24：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))心臟穩(wěn)定性研究；圖25：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))肺臟穩(wěn)定性研究；圖26：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))脾臟穩(wěn)定性研究；圖27：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))肝臟穩(wěn)定性研究；圖28：為實驗例3中的A-3(即化合物(1))腎臟穩(wěn)定性研究；圖29：為實驗例1中的A-3(即化合物(1))腫瘤組織穩(wěn)定性研究。具體實施方式本發(fā)明通過以下實施例和／或?qū)嶒灷M一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受限于此。實施例1化合物(1)的制備實驗操作：化合物A-2的合成：在常溫條件下，向溶有TP(150mg，0.42mmol)的吡啶溶液中加入丁二酸酐(125mg，1.25mmol)。在氮氣保護的條件下，使反應(yīng)體系升溫至85℃，并保持在此溫度下反應(yīng)30小時。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測)，降至室溫，加入正己烷，將產(chǎn)生的固體抽濾，并用正己烷洗滌固體產(chǎn)物。最后將粗品通過正己烷／乙酸乙酯來重結(jié)晶進行純化得到A-2。LC-MS(ESI)：[M+H]+：461；[M+Na]+：4831HNMR(400MHz，CDCl3)δ=5.09(s，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=2.8Hz，1H)，3.53(d，J=2.4，1H)，3.46(d，J=5.6Hz，1H)，2.72(m，5H)，2.31(m，1H)，2.14(m，2H)，1.89(m，2H)，1.56(m，1H)，1.22(m，1H)，1.05(s，3H)，0.95(d，J=7.2Hz，3H)，0.83(d，J=7.2Hz，3H).化合物A-3的合成：將(3mg)的AS1411溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液中，一次加入溶于DMSO(54ul)中的A-2(5.4umol，150eq.)和溶于ddH2O(54uL)中的DMT-MM(5.4umol，200eq.)，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物A-3。MS：calculated8926(found8926.6)實施例1中相關(guān)原料或產(chǎn)物的圖譜參見圖1、3-6。實施例2化合物(2)的制備化合物B-2的合成：在-20℃，氮氣條件下，將光氣(phosgene)(108mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷中，再將溶于二氯甲烷中的TP(360mg，1mmol)逐滴加入，滴加完成后，保持在這樣的溫度下反應(yīng)0.5小時，然后自然升至室溫反應(yīng)2小時。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，在減壓條件下除去生成的鹽酸氣體以及未反應(yīng)的光氣。然后將粗品直接用于下一步。化合物B-3的合成：在0℃條件下，將AS1411(3mg)溶于干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺(2.02mg，0.02mmol)，然后將上步所得到B-2(4.22mg，0.01mmol)滴加入反應(yīng)瓶中，然后將整個反應(yīng)體系自然升至室溫反應(yīng)4小時，TLC或是LC-MS監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，純化即得。MS：calculated8872(found8871.4)實施例3化合物(3)的制備將C-1(0.91g，13mmol)溶于DMF中，加入碳酸氫鈉(2.18g，26mmol)，室溫條件下攪拌一個小時后，加入烯丙基溴(2.28g，16.9mmol)，保持在室溫條件過夜反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中加入EA，然后用水多次萃取，最后將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，得到C-2粗品?；衔顳-1的合成：將TP(50mg，139umol)和C-2(23mg，208umol)溶于乙腈中，然后加入NMM(15ul，0.5eq.)，這個反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，在減壓條件下除去有機溶劑，得到的粗品經(jīng)過快速硅膠柱得到純品D-1.LC-MS(ESI)：[M+H]+：471；[M+Na]+：4931HNMR(400MHz，CDCl3)δ=7.41(d，J=12.4Hz，1H)，5.91-5.98(m，1H)，5.47(d，J=12.4Hz，1H)，5.31(dd，J=1.2，17.4Hz，1H)，5.22(dd，J=1.2，10.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.61(d，J=3.6Hz，2H)，3.82(d，J=3.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.60(d，J=2.8Hz，1H)，3.38(d，J=5.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，3H)，1.17-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=6.8Hz，3H).化合物D-2的合成：將D-1(15ul，0.5eq.)溶于四氫呋喃中，加入嗎啉(50ul，10equiv.)和四三苯基膦鈀(14mg，0.15equiv.)，常溫條件下反應(yīng)，LC-MS監(jiān)測反應(yīng)，直到D-1反應(yīng)消失完全，將有機溶劑減壓除去后，粗品經(jīng)過制備色譜柱純化得到純品D-2.LC-MS(ESI)：[M+H]+：4311HNMR(400MHz，CDCl3)δ=7.47(d，J=12.0Hz，1H)，5.42(d，J=12.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=3.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.57(d，J=2.8Hz，1H)，3.39(d，J=5.39Hz，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.31-2.35(m，1H)，2.18-2.23(m，4H)，1.93-2.06(m，2H)，1.60(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，1.20-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H).化合物D-3的合成：將AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的D-2(5mg，1200nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物D-3。MS：calculated8896(found8895.9)實施例3中相關(guān)原料或產(chǎn)物的圖譜參見圖7-12。實施例4化合物(4)的制備方法化合物G-2的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-1(680mg，2.5mmol)和氧化銀(458mg，2mmol)。反應(yīng)體系自然升至室溫，并在此溫度下反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品?；衔颎-3的合成：在0℃條件下，將G-2(552mg，1mmol)溶于DCM中，加入氫氧化鈉(80mg，2mmol)水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到G-3粗品。化合物G-4的合成：將AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的G-3(5mg，1000nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物G-4。MS：calculated8992(found8992.6)實施例5化合物(5)的制備方法化合物H-1的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-2(602mg，2.5mmol)和氧化銀(458mg，2mmol)。反應(yīng)體系自然升至室溫，并在此溫度下反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品?；衔颒-2的合成：在0℃條件下，將H-1(522mg，1mmol)溶于DCM中，加入氫氧化鈉(80mg，2mmol)水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到H-2粗品?；衔颒-3的合成：將AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的H-2(5mg，950nmol)和溶于H2O(200ul)的DMT-MM(200nmol)，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物H-3。MS：calculated8918(found8919.2)實施例6化合物(6)的制備化合物K-2的合成：將TP(360mg，1mmol)和三乙胺(120mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-3(126mg，1.1mmol)，這個反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，在減壓條件下除去有機溶劑，得到的粗品經(jīng)過快速硅膠柱得到純品K-2?；衔颣-3的合成：在0℃條件下，將K-2(475mg，1mmol)溶于DCM中，加入氫氧化鈉(80mg，2mmol)水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到K-3粗品?；衔颣-4的合成：在室溫條件下，將上步所以的K-3(461mg，1mmol)溶于DMF中，然后加入HOBT(148mg，1.1mmol)和EDCI(210mg，1.1mmol)，在室溫條件反應(yīng)0.5小時后，加入AS1411(20nmol)，并在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)3小時，TLC或是LC-MS監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，純化即得。MS：calculated8929(found8929.8)實施例7化合物(7)的制備化合物L(fēng)-2的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入Z-4(442mg，2.5mmol)和氧化銀(458mg，2mmol)。反應(yīng)體系自然升至室溫，并在此溫度下反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品?；衔風(fēng)-3的合成：在0℃條件下，將L-2(458mg，1mmol)溶于DCM中，加入氫氧化鈉(80mg，2mmol)水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到L-3粗品?；衔風(fēng)-4的合成：將AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的L-3(5mg，1120nmol)和溶于H2O(200ul)中的DMT-MM(200nmol)，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)-4。MS：calculated8912(found8913.2)實施例8化合物(8)的制備化合物N-2的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)和三乙胺(151mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-4(177mg，1.1mmol)，這個反應(yīng)體系升至室溫條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，在減壓條件下除去有機溶劑，得到的粗品經(jīng)過快速硅膠柱得到純品N-2?；衔颪-3的合成：將N-2(480mg，1mmol)溶于乙腈中，加入碳酸鉀(129mg，1.2mmol)，然后氮氣保護的條件下加入AS1411(20nmol)，然后將整個反應(yīng)體系升至50℃反應(yīng)4小時，TLC或是LC-MS監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，純化即得N-3MS：calculated8886(found8887.4)實施例9化合物(9)的制備化合物O-2的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)和N,N-二甲基吡啶(146mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入Z-5(266mg，1.1eq)，這個反應(yīng)體系升至室溫條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，在減壓條件下除去有機溶劑，得到的粗品經(jīng)過快速硅膠柱得到純品O-2。化合物O-3的合成：將O-2(566mg，1mmol)溶于甲醇中，加入50mg的10％的鈀碳，置換氫氣后，在常溫條件反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，抽濾，蒸去有機溶劑，得到粗品，再選擇合適的純化方法得到O-3.化合物O-4的合成：將AS1411(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的O-2(5mg，1050nmol)和溶于H2O(200ul)中的DMT-MM(200nmol)，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物O-3。MS：calculated8946(found8947.2)實施例10化合物(50)的制備化合物E-2的合成：在0℃，氮氣條件下，將TP(360mg，1mmol)溶于DMF中，在加入芐溴(422mg，2.5mmol)和氧化銀(458mg，2mmol)。反應(yīng)體系自然升至室溫，并在此溫度下反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，加入水，乙酸乙酯萃取，后合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品?；衔顴-3的合成：將E-2(450mg，1mmol)溶于THF中，加入氫氧化鈉(120mg，3mmol)水溶液，將反應(yīng)體系升溫至75℃反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，使反應(yīng)體系降至室溫，加壓除去THF，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到E-3粗品。化合物E-4的合成：將E-3(468mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，在0℃條件下緩慢滴加溶于二氯甲烷中的甲氧基羰基苯磺酰氯(280mg，1.2mmol)，滴加完后，是反應(yīng)體系自然升至室溫，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完全后，分別用水和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到E-4粗品?；衔顴-5的合成：將E-4(666mg，1mmol)溶于THF中，加入50mg10％鈀碳，置換氫氣，常溫反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去鈀碳，直接進行下一步；在0℃條件下，將1mmol的上步產(chǎn)物溶于DCM中，加入氫氧化鋰(38mg，2mmol)水溶液，保持此溫度條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得到E-5粗品化合物E-6的合成：將(3mg)的AS1411溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液中，一次加入溶于DMSO(54ul)中的E-5(5.4umol，150eq.)和溶于ddH2O(54uL)中的DMT-MM(5.4umol，200eq.)，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物E-6。MS：calculated9012(found9012.4)實施例11化合物(64)的制備化合物F-2的合成：在0℃條件下，將TP(360mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，加入DIEA(195mg，1.5mmol)，然后將用二氯甲烷稀釋后的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)(317mg，1.2mmol)緩慢滴加進去，保持這個溫度反應(yīng)0.5小時后升至室溫反應(yīng)4小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，可得F-2粗品?；衔颋-3的合成：將F-2(474mg，1mmol)溶于干燥的四氫呋喃中，在-78℃，氮氣保護的條件下，緩慢加入稍微過量的LDA，保持這個溫度反應(yīng)一個小時后，加入丁二酸酐(100mg，1mmol)，然后將反應(yīng)體系自然升至室溫反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將加入飽和的氯化銨水溶液，再將這個溶液濃縮蒸去四氫呋喃，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，可得F-3粗品?；衔颋-4的合成：將F-3(574mg，1mmol)溶于干燥的四氫呋喃和水的混合溶液中，在室溫條件下，加入四丁基氟化銨(313mg,1.2mmol)，常溫攪拌反應(yīng)3小時后，濃縮，再用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，可得F-4粗品?；衔颋-5的合成：在室溫條件下，將上步所以的F-4(460mg，1mmol)溶于二氯甲烷中，然后加入HATU(148mg，1.1mmol)和DIEA(210mg，1.1mmol)，在室溫條件反應(yīng)0.5小時后，加入AS1411(20nmol)，并在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)3小時，TLC或是LC-MS監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，純化即得。MS：calculated8926(found8927.2)實施例12化合物(22)的制備將C-1(0.91g，13mmol)溶于DMF中，加入碳酸氫鈉(2.18g，26mmol)，室溫條件下攪拌一個小時后，加入烯丙基溴(2.28g，16.9mmol)，保持在室溫條件過夜反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中加入EA，然后用水多次萃取，最后將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，得到C-2粗品?；衔颳-1的合成：將TP(50mg，139umol)和C-2(23mg，208umol)溶于乙腈中，然后加入NMM(15ul，0.5eq.)，這個反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，在減壓條件下除去有機溶劑，得到的粗品經(jīng)過快速硅膠柱得到純品W-1.LC-MS(ESI)：[M+H]+：471；[M+Na]+：4931HNMR(400MHz，CDCl3)δ=7.41(d，J=12.4Hz，1H)，5.91-5.98(m，1H)，5.47(d，J=12.4Hz，1H)，5.31(dd，J=1.2，17.4Hz，1H)，5.22(dd，J=1.2，10.4Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.61(d，J=3.6Hz，2H)，3.82(d，J=3.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.60(d，J=2.8Hz，1H)，3.38(d，J=5.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.30(m，1H)，2.16-2.22(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，3H)，1.17-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.87(d，J=6.8Hz，3H).化合物W-2的合成：將W-1(15ul，0.5eq.)溶于四氫呋喃中，加入嗎啉(50ul，10equiv.)和四三苯基膦鈀(14mg，0.15equiv.)，常溫條件下反應(yīng)，LC-MS監(jiān)測反應(yīng)，直到W-1反應(yīng)消失完全，將有機溶劑減壓除去后，粗品經(jīng)過制備色譜柱純化得到純品W-2.LC-MS(ESI)：[M+H]+：4311HNMR(400MHz，CDCl3)δ=7.47(d，J=12.0Hz，1H)，5.42(d，J=12.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.83(d，J=3.2Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.57(d，J=2.8Hz，1H)，3.39(d，J=5.39Hz，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.31-2.35(m，1H)，2.18-2.23(m，4H)，1.93-2.06(m，2H)，1.60(dd，J=4.8，12.4Hz，1H)，1.20-1.25(m，3H)，1.07(s，3H)，0.97(d，J=7.2Hz，3H)，0.88(d，J=6.8Hz，3H).化合物W-3的合成：將Sgc8c(20nmol)溶于pH=9.0的碳酸鈉和碳酸氫鈉的緩沖液(200uL，pH9.0)中，一次加入溶于DMSO(200ul)中的D-2(5mg，1200nmol)和溶于H2O(200ul)中的(200nmol)DMT-MM，反應(yīng)體系保持在室溫條件下反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，用RPHPLC純化粗品后得到目標(biāo)產(chǎn)物W-3。MS：calculated13263(found13261.9)實施例12中相關(guān)原料或產(chǎn)物的圖譜參見圖2、13-17。實驗例1雷公藤甲素-AS1411偶合物體外抑制腫瘤細胞生長1.實驗材料：藥物：雷公藤甲素(TP)，來源：市購；AS1411(又稱“核仁素適配子”)，來源：市購；雷公藤甲素-AS1411偶合物(又稱“藥物1”)、來源：采用實施3制備的化合物(3)。細胞培養(yǎng)用培基(DMEM、McCoy's、RPMI-1640、Leibovitz′sL-05)購買于GIBCO，胎牛血清購買于Hyclone。CCK-8用于檢測細胞活性，購自Sigma。實驗所用的5株胰腺癌細胞(MiaPaCa-2、PANC-1、BxPC-3、SW1990、ASPC-1)均從上海細胞庫購買。2.實驗方法1)細胞培養(yǎng)：MiaPaCa-2、PANC-1的培養(yǎng)基為DMEM，BxPC-3、ASPC-1培養(yǎng)基為RPMI1640培基，SW1990培養(yǎng)基為L-05。向以上培養(yǎng)添加胎牛血清和雙抗，配成最終含量為10％和1％的完全培基。將細胞置于溫度為37℃、CO2濃度為5％的孵育箱中培養(yǎng)。2)抗腫瘤活性考察：胰腺癌細胞(MiaPaCa-2、PANC-1、BxPC-3、SW1990、ASPC-1)以較低密度，(1×103～1×104，具體數(shù)據(jù)取決于細胞系，培養(yǎng)條件參照上海細胞庫，)均勻鋪于96孔板，在培養(yǎng)箱中過夜使之貼壁，倒掉舊培基，更換含藥無血清培基。雷公藤甲素溶于DMSO配成濃度為10mM的儲備液，雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物和核仁素適配子，均溶于無血清培基配成10mM溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。以無血清培基作為空白對照，雷公藤甲素、雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物、核仁素適配子給藥終濃度梯度為：0、25、50、100、200nM。在溫度為37℃、CO2濃度為5％的孵育箱培育24h、48h。用MTT檢測細胞活性。平行操作4次。3.實驗結(jié)果：和空白對照相比，在50nM-200nM濃度范圍內(nèi)，TP、TP-AS1411偶合物能顯著抑制胰腺癌細胞具有殺傷作用，具有時間和劑量的依賴性。核仁素適配子對胰腺癌細胞無明顯作用。核仁素適配子組相比，TP-核仁素適配子偶合物對胰腺癌細胞的作用具有顯著性，具體參見表1和圖18-19，29。表1實驗例2雷公藤甲素-SGC8C偶合物體外抑制腫瘤細胞生長研究：1.實驗材料：藥物：雷公藤甲素(TP)，來源：市購SGC8C(又稱“白血病適配子”)，來源：市購；取雷公藤甲素-SGC8C偶合物(又稱“藥物2”)、來源：采用實施例12制備的化合物(22)。細胞株：急性淋巴細胞白血病T細胞(CCRF-CEM)、肝細胞(L-02)。2.實驗方法：細胞培養(yǎng)：急性淋巴細胞白血病T細胞(CCRF-CEM)，肝細胞(L-02)培養(yǎng)基為RPMI1640培基。向以上培養(yǎng)添加胎牛血清和雙抗，配成最終含量為10％和1％的完全培基。將細胞置于溫度為37℃、CO2濃度為5％的孵育箱中培養(yǎng)。定期觀察細胞生長狀況并進行細胞計數(shù)，所有實驗都取對數(shù)生長期細胞進行。受試藥處理：雷公藤甲素溶于DMSO，配制成濃度為1mg/mL的儲備液，儲存于-20℃冰箱；sgc8c溶于無血清培養(yǎng)基，充分溶解后置于-20℃冰箱保存；雷公藤甲素-sgc8c偶合物用雙蒸水充分溶解，現(xiàn)配現(xiàn)用。細胞活性實驗：急性淋巴細胞白血病T細胞(CCRF-CEM)，肝細胞(L-02)以較低密度，(1×103～1×104，具體數(shù)據(jù)取決于細胞系)均勻鋪于96孔板，在培養(yǎng)箱中過夜使之貼壁，倒掉舊培基，更換含藥無血清培基。雷公藤甲素溶于DMSO配成濃度為10mM的儲備液，雷公藤甲素-sgc8c溶于無血清培基配成10mM溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。以無血清培基作為空白對照，雷公藤甲素、雷公藤甲素-sgc8c給藥終濃度梯度為：0、25、50、100、200nM。在溫度為37℃、CO2濃度為5％的孵育箱培育24h、48h。用MTT檢測細胞活性。平行操作3次。3.實驗結(jié)果與空白對照組比較，在50nM～200nM濃度范圍內(nèi)，雷公藤甲素對CCRF-CEM和L-02細胞有顯著細胞毒性，具有劑量依賴性。雷公藤甲素-sgc8c對CCRF-CEM具有顯著細胞毒性，而對L-02細胞無明顯作用。和空白對照相比，sgc8c對兩者均無明顯殺傷作用，參見表2和圖20-21。表2實驗3雷公藤甲素-AS1411偶合物體內(nèi)分布考察1.實驗材料：實驗藥品及試劑：雷公藤甲素(TP)，來源：市場購買；AS1411(又稱“核仁素適配子”)，來源：市場購買；雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物，來源：采用實施例3制備的化合物(3)；RPMI1640培養(yǎng)基，胎牛血清，青霉素-鏈霉素，基質(zhì)膠，無水乙醇，生理鹽水，乙酸乙酯，乙腈等。細胞：人源胰腺癌細胞系BxPC-3。實驗動物：雌性裸鼠。實驗儀器：超凈工作臺，CO2培養(yǎng)箱，倒置顯微鏡，高速離心機，超速離心機，真空干燥器，高效液相色譜儀。2.試驗方法：2.1胰腺癌腫瘤模型構(gòu)建：2.1.1BxPC-3細胞系培養(yǎng)：人源胰腺癌細胞系BxPC-3購自中國科學(xué)院上海細胞庫。細胞用含有10％的胎牛血清(購自sigma公司)和1.2ml／1000ml的青霉素-鏈霉素(購自sigma公司)的RPMI1640培養(yǎng)基(購自sigma公司)，于5％CO2，37℃的孵箱中進行培養(yǎng)。倒置顯微鏡對細胞進行形態(tài)觀察和計數(shù)，所有的實驗取對數(shù)生長階段的細胞進行。2.1.2人源胰腺癌細胞系BxPC-3原位荷瘤裸鼠模型的建立：雌性裸小鼠由香港浸會大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院動物房提供并飼養(yǎng)。取對數(shù)生長期的BxPC-3細胞，用50∶50的基質(zhì)膠和無血清培養(yǎng)基重懸至濃度為2×107個／ml。選取體重20g左右，6-8周齡的雌性裸小鼠，于右側(cè)背部皮下注射100μl細胞懸液進行接種。每天用雙向游標(biāo)卡尺測量腫瘤的大小，個體的腫瘤體積公式如下：V=(長x寬2)／2，長取腫瘤最長的直徑，寬取垂直于長的最短的直徑，腫瘤生長至200mm3時，進行后續(xù)試驗。2.2實驗動物分組及給藥2.2.1受試藥物配置：雷公藤甲素和雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物。稱取雷公藤甲素溶于50∶50乙醇／生理鹽水溶液中，配置成濃度為0.6mg／ml的藥物溶液，置于4℃冰箱備用；稱取雷公藤甲素-核仁素適配子溶于50∶50乙醇／生理鹽水中，配置成濃度為22.0mg/ml的藥物溶液，置于4℃冰箱備用。2.2.2實驗分組及處理：腫瘤生長至200mm3時，將30只荷瘤小鼠，隨機分為A，B組。其中A組按0.6mg/kg劑量尾靜脈注射雷公藤甲素的乙醇／生理鹽水溶液；B組按22.0mg/kg劑量尾靜脈注射雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物的乙醇／生理鹽水溶液。給藥體積均為1ml／kg。分別于0.5，2，6，12，和24h時，對每組3只老鼠采用腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉，采用心臟穿刺取血，摘取心、肝、脾、肺、腎、實體瘤等組織。血樣于4℃以3000rpm離心20min，取血清備用；心、肝、脾、肺、腎、實體瘤等組織于-80℃保存?zhèn)溆谩?.3HPLC檢測組織中雷公藤甲素／雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物含量稱取一定重量的組織(心，肝，脾，肺，腎，腫瘤)，加入一定比例的pH7.5PBS溶液，勻漿。取0.2ml勻漿到eppendorf管中，1.2ml乙酸乙酯渦流萃取3分鐘，8000rpm離心5min。取上層有機溶液層(1ml)轉(zhuǎn)移到另一個eppendorf管中真空干燥處理，殘留物再溶入0.1ml乙醇，4℃下20000rpm離心10min。取上清液(10μl)注入安捷倫1100型高效液相色譜儀。色譜條件為：分離柱SymmetryShieldTMRP18column(4.6mm×250mm，5um，)，保護柱ODSguidcolumn(3.9mm×20mm，5um)；流動相∶乙腈-水(23∶77)；流速1.0mL／min；柱溫35℃；檢測波長219nm；進樣體積20.0uL。2.4雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物體內(nèi)穩(wěn)定性考察取2.2.2中B組樣品。通過2.3中已建立起方法的HPLC分別檢測每個時間點各組織中游離的雷公藤甲素和雷公藤甲素-核仁素適配子的濃度，并計算出釋放率。計算公式：釋放率=(雷公藤甲素濃度)／(雷公藤甲素濃度+雷公藤甲素-核仁素適配子濃度)，監(jiān)測—定量考察藥物在組織內(nèi)的穩(wěn)定性。2.5雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物組織分布考察取2.2.2中A,B組樣品。通過2.3中已建立好的HPLC方法進行監(jiān)測—定量考察藥物在正常器官、腫瘤組織的分布情況。2.6統(tǒng)計學(xué)分析實驗數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)表示，數(shù)據(jù)處理采用GraphpadPrism6.0統(tǒng)計軟件。差異顯著性檢驗采用t檢驗和方差分析法進行。3.實驗結(jié)果：1.雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物體內(nèi)分布：各時間點雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物在各組織中的解離度由HPLC法確定?？疾旖Y(jié)果如下。雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物經(jīng)過24小時后在血漿及心，肝，脾，肺，腎等正常組織中幾乎不解離或解離得很少；而在腫瘤組織中，雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物大量解離，并且隨著時間的累積，解離度不斷增加。以上結(jié)果證明了用于連接雷公藤甲素和核仁素適配子的酸性敏感的烯醚鍵在體內(nèi)也有作用。偶合物在正常組織中不斷裂，保護了C14位基團，減小毒性；在腫瘤組織中斷裂，釋放出TP，發(fā)揮治療作用參見表3及圖22。表32.雷公藤甲素-核仁素適配子偶合物體內(nèi)選擇性分布：采用HPLC定量檢測藥物在正常器官、腫瘤組織的分布情況?？疾旖Y(jié)果見圖22。給藥后0.5小時內(nèi)，實驗組A和對照組B在給藥0.5小時內(nèi)血藥濃度迅速升高到頂峰，但是實驗組A在血中消除速度要比對照組B慢(圖23)。實驗組A和陰性對照組B相比，藥物在心臟，脾臟，肺部三個組織部位的分布趨勢在考察全時間段內(nèi)都相似(都換算為雷公藤甲素的濃度)。在給藥后0.5-2小時內(nèi)，雷公藤甲素迅速向心，脾，肺三個組織分布，給藥后4小時開始消除(圖24-26)。相反地，實驗組A和陰性對照組B相比，藥物在肝臟，腎臟和腫瘤三個組織部位的分布趨勢有很大的不同(都換算為雷公藤甲素的濃度)。實驗組A分布在肝，腎組織的雷公藤甲素的濃度明顯要比對照組B低，而分布在腫瘤部位的雷公藤甲素的濃度要比對照組B高出很多(圖27-29)。以上結(jié)果說明核仁素適配子的修飾作用能促使雷公藤甲素選擇性向腫瘤部位積聚，而避免了在其它組織，尤其是肝腎組織累積。參見表4及圖23-29表4本發(fā)明新型抗腫瘤化合物、新的雷公藤甲素衍生物及其制備方法中，本發(fā)明以核酸適配子與雷公藤甲素(Triptolide)為起始物料，通過雷公藤甲素包含C14位羥基、環(huán)氧基團和五元環(huán)內(nèi)酯來引入特殊鍵，繼而鏈接核酸適配子。通過結(jié)構(gòu)修飾得到的雷公藤甲素衍生物，具有靶向性好、抗癌活性強、毒副作用低，水溶性好、生物利用度高的特點。本發(fā)明的工藝科學(xué)合理，質(zhì)量可控，重現(xiàn)性好，適于生產(chǎn)。