本發(fā)明涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種制備單一晶型磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的方法。

背景技術(shù)：
磷酸西他列汀是臨床首個(gè)獲批用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，可預(yù)防并治療2型糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、肥胖和高血壓以及某些并發(fā)癥。磷酸西他列汀由默克公司開(kāi)發(fā)研制，于2006年在墨西哥及美國(guó)上市，2007年獲得歐盟批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。目前磷酸西他列汀片已成為美國(guó)口服糖尿病藥物的第二大藥物。二肽基肽酶-4（DPP-4）是治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，它能迅速滅活腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）等多種激素。而DDP-4抑制劑則延長(zhǎng)和提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，由此觸發(fā)胰腺提高胰島素生產(chǎn)并使肝臟停止葡萄糖生產(chǎn)，最終達(dá)到降低血糖濃度的臨床效果。磷酸西他列汀的作用特點(diǎn)是在刺激胰島素分泌的同時(shí)，能減輕饑餓感，而且不會(huì)使體重增加，也不會(huì)發(fā)生低血糖和水腫現(xiàn)象，適合血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。磷酸西他列汀的化學(xué)名稱是(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁基)-2-胺磷酸鹽，具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：磷酸西他列汀的晶型篩選和晶型工藝研究對(duì)其藥物開(kāi)發(fā)具有重要意義。文獻(xiàn)WO2005003135A1公開(kāi)了磷酸西他列汀一水合物的晶型，但水合物晶型的應(yīng)用易造成樣品水分增加，穩(wěn)定性下降。文獻(xiàn)WO2006033848A1公開(kāi)了無(wú)定型的磷酸西他列汀。無(wú)定型晶型的制備工藝通常不易控制，晶型的穩(wěn)定性和流動(dòng)性較差，不適于制劑應(yīng)用。文獻(xiàn)CN1845674A公開(kāi)了磷酸西他列汀的無(wú)水晶型I和III，認(rèn)為無(wú)水晶型在制備藥物組合物中具有優(yōu)點(diǎn)，可以簡(jiǎn)化加工和處理，尤其是顯示出改良的理化性質(zhì)，例如可溶性、壓力穩(wěn)定性和溶解速度，非常適于各種藥物劑型的制造。實(shí)施例1公開(kāi)了將西他列汀游離堿和磷酸溶液的混合物溶于乙醇和水的混合溶劑中，加熱至75~78℃，68℃保持4~8小時(shí)，該老化期間形成乙醇溶劑化物，再冷卻過(guò)夜，過(guò)濾，干燥，得到無(wú)水晶型I和III的混合物。實(shí)施例2公開(kāi)了異戊醇-水體系則需要在75~80℃干燥濕樣得到無(wú)水晶型I和III的混晶。CN1845674A雖然給出了磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的特征X射線衍射圖譜、特征DSC曲線圖和熱重分析（TG）曲線圖，但是并未給出無(wú)水晶型I的制備實(shí)施例。實(shí)施例1和2得到的均是無(wú)水晶型I和III的混晶?；炀У馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以建立，由此混晶的應(yīng)用也使得制劑的質(zhì)量控制困難。另外，CN1845674A中的結(jié)晶溫度高至接近溶劑沸點(diǎn)溫度，干燥溫度高，耗能耗時(shí)，工藝操作較復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本領(lǐng)域需要開(kāi)發(fā)一種改進(jìn)工藝、簡(jiǎn)化操作、適于制劑應(yīng)用、獲得單一晶型的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種低溫結(jié)晶、工藝合理、提高收率、降低成本、獲得單一晶型的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的制備方法。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入研究，通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。本發(fā)明提供的制備磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的方法，其包括：將磷酸西他列汀固體懸浮液于析晶溫度攪拌析晶，然后將析出的晶體分離、洗滌、干燥，得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I；其中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自丙酮或者乙腈中；或者所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自C1-4鏈烷醇與水的混合物、乙二醇與水的混合物、丙酮與水的混合物或者乙腈與水的混合物中。所述析晶溫度為-10℃~50℃；優(yōu)選為4℃~35℃；更優(yōu)選為室溫（~25℃）。本發(fā)明的析晶過(guò)程為：用于結(jié)晶的磷酸西他列汀在所述溶劑中晶型不穩(wěn)定，會(huì)向更穩(wěn)定的其它晶型轉(zhuǎn)變，例如轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)水晶型I。相對(duì)于不穩(wěn)定的晶型而言，更穩(wěn)定的晶型能量較低且溶解度較小，因此不穩(wěn)定的晶型會(huì)不斷溶解進(jìn)入溶液，然后溶質(zhì)以更穩(wěn)定的晶型析出，這個(gè)過(guò)程會(huì)一直持續(xù)直至晶型全部轉(zhuǎn)變。優(yōu)選地，所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自丙酮或者乙腈。優(yōu)選地，所述C1-4鏈烷醇與水的混合物中，C1-4鏈烷醇與水的體積比為0.5∶1~40∶1；所述乙二醇與水的混合物中，乙二醇與水的體積比為5∶1~100∶1，優(yōu)選為5∶1~20∶1；所述丙酮與水的混合物中，丙酮與水的體積比≥20∶1，優(yōu)選為≥40∶1；所述乙腈與水的混合物中，乙腈與水的體積比≥200∶1，優(yōu)選為≥400∶1。所述C1-4鏈烷醇為C1-4直鏈或支鏈的一元醇，其包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。優(yōu)選地，所述C1-4鏈烷醇為乙醇或異丙醇。當(dāng)所述C1-4鏈烷醇為乙醇時(shí)，乙醇與水的體積比優(yōu)選為1∶1~10∶1，更優(yōu)選為3∶1~10∶1。當(dāng)所述C1-4鏈烷醇為異丙醇時(shí)，異丙醇與水的體積比優(yōu)選為16∶1~40∶1，更優(yōu)選為20∶1~35∶1。所述磷酸西他列汀固體懸浮液指的是其中含有磷酸西他列汀固體（晶體）的固-液混合物體系（因此溶液為飽和溶液）。所述磷酸西他列汀固體的粒徑?jīng)]有特別地限制。所述磷酸西他列汀固體懸浮液中，磷酸西他列汀與溶劑的比例為5mg~500mg∶1mL；優(yōu)選比例為50mg~200mg∶1mL。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液可以是在-10℃~50℃、優(yōu)選為4℃~35℃、更優(yōu)選為室溫將磷酸西他列汀分散在上述溶劑中直接得到。例如，在上述溫度，取磷酸西他列汀加入適量溶劑形成固體懸浮溶液。所述磷酸西他列汀固體懸浮液中的磷酸西他列汀可以源自磷酸西他列汀的無(wú)定形物、無(wú)水晶型、水合物、溶劑化物及其任意組合中。優(yōu)選地，源自磷酸西他列汀的無(wú)定形物、無(wú)水晶型、水合物及其任意組合中。在具體實(shí)施方式中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液中的磷酸西他列汀可以源自無(wú)定形磷酸西他列汀或磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV或磷酸西他列汀一水合物。所述磷酸西他列汀的無(wú)定形物、無(wú)水晶型、水合物、溶劑化物可以是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法制備得到的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液可以在-10℃~50℃、優(yōu)選為4℃~35℃、更優(yōu)選為室溫由磷酸或磷酸溶液與西他列汀游離堿溶液反應(yīng)得到；優(yōu)選地，在上述溫度下由磷酸或磷酸溶液滴加至西他列汀游離堿溶液中直接反應(yīng)得到。其中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自C1-4鏈烷醇與水的混合物、乙二醇與水的混合物、丙酮與水的混合物或乙腈與水的混合物中。例如，在上述溫度，將磷酸滴加至西他列汀游離堿溶液中直接反應(yīng)得到含有磷酸西他列汀固體（晶體）的懸浮液。所述西他列汀游離堿可以是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法制備得到的。所述磷酸為市售的磷酸水溶液，其中磷酸的含量一般為83~98wt%。所述磷酸溶液為所述磷酸進(jìn)一步添加溶劑后形成的溶液。所述溶劑選自C1-4鏈烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。所述西他列汀游離堿溶液為西他列汀游離堿溶解在溶劑中形成的溶液，所述溶劑選自C1-4鏈烷醇、乙二醇、丙酮、乙腈和水中。由于所述磷酸或磷酸溶液中含有水，因此優(yōu)選地，所述西他列汀游離堿溶液的溶劑選自C1-4鏈烷醇、乙二醇、丙酮和乙腈中。在實(shí)際中，由磷酸或磷酸溶液與西他列汀游離堿溶液反應(yīng)得到的磷酸西他列汀固體懸浮液可以不經(jīng)處理而直接用于后續(xù)的析晶步驟，因此，磷酸或磷酸溶液的溶劑與西他列汀游離堿溶液的溶劑合并后的組成應(yīng)當(dāng)滿足上述對(duì)于磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑的要求，即所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自C1-4鏈烷醇與水的混合物、乙二醇與水的混合物、丙酮與水的混合物或乙腈與水的混合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在實(shí)際中，為了方便，所述的析晶溫度低于或等于上述的制備所述磷酸西他列汀固體懸浮液時(shí)的溫度。所述磷酸或磷酸溶液中的純磷酸與西他列汀游離堿的摩爾比優(yōu)選為1~3∶1，更優(yōu)選為1~1.5∶1。當(dāng)摩爾比超過(guò)3∶1時(shí)，溶液的pH值會(huì)降低；當(dāng)pH值小于1時(shí)，結(jié)晶純度降低，產(chǎn)率降低。進(jìn)一步地，本發(fā)明的方法中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液中可以添加有磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種。其中，晶種的摩爾量是磷酸西他列汀摩爾量的1%~10%；優(yōu)選為1%~3%。所述攪拌析晶的時(shí)間為6~48小時(shí)，優(yōu)選為10~24小時(shí)。本發(fā)明方法的析晶過(guò)程完成后，將析出的晶體與溶液分離。所述分離可以采用本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的分離方法，例如過(guò)濾或離心。然后將分離得到的固體洗滌。洗滌所用的溶劑，可以與所述磷酸西他列汀固體懸浮液中的有機(jī)溶劑一致，所述有機(jī)溶劑選自C1-4鏈烷醇、乙二醇、丙酮或乙腈；或者可以與所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑一致，其中當(dāng)磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑選自C1-4鏈烷醇與水的混合物、乙二醇與水的混合物、丙酮與水的混合物或乙腈與水的混合物時(shí)，洗滌所用溶劑的水含量不超過(guò)所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑的水含量。之后干燥（例如真空干燥），干燥溫度為40~60℃，即可得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I。所述干燥的時(shí)間沒(méi)有特別的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況容易確定。本發(fā)明的方法中，所述磷酸西他列汀固體懸浮液的溶劑為混合溶劑或者單一溶劑時(shí)，均可以制備得到所述磷酸西他列汀無(wú)水晶型I。優(yōu)選地，使用單一溶劑，此時(shí)溶劑容易回收，回收成本低，防止生成水合物。優(yōu)選地，使用丙酮、丙酮與水的混合物、乙醇與水的混合物、異丙醇與水的混合物，此時(shí)溶劑毒性低、價(jià)格便宜、沸點(diǎn)低、易干燥除去溶劑殘留。優(yōu)選地，當(dāng)所述磷酸西他列汀固體懸浮液由磷酸或磷酸溶液與西他列汀游離堿溶液反應(yīng)得到時(shí)，可以減少單元操作步驟，有利于工業(yè)化生產(chǎn)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域常規(guī)的晶型檢測(cè)方法檢測(cè)本發(fā)明方法得到的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I，例如采用X-射線粉末衍射、熱重分析（TGA分析）、差示掃描量熱分析（DSC分析）等方法進(jìn)行檢測(cè)。所述“單一晶型的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I”是指經(jīng)X-射線粉末衍射檢測(cè)是單一晶型的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的方法具有以下優(yōu)勢(shì)：得到的是單一晶型的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I，而非一水合物或無(wú)水晶型I和III的混合晶型。相對(duì)于一水合物而言，無(wú)水晶型的藥物有效成分含量更高；相對(duì)于混合晶型而言，單一晶型更利于產(chǎn)品質(zhì)量的控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。本發(fā)明的方法中不形成現(xiàn)有技術(shù)中的溶劑化物，從而避免溶劑化物脫溶劑過(guò)程中形成不同的無(wú)水晶型及其混合物。本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I在本申請(qǐng)所述的實(shí)驗(yàn)條件范圍內(nèi)穩(wěn)定，不會(huì)發(fā)生晶型之間的相互轉(zhuǎn)化。在所述優(yōu)選的溶劑體系和操作工藝下，可以獲得高收率。本發(fā)明的方法工藝簡(jiǎn)便，采用低溫結(jié)晶，反應(yīng)條件溫和，無(wú)需將反應(yīng)溫度升高至接近溶劑沸點(diǎn)溫度，無(wú)需在高溫條件下反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間，工藝操作簡(jiǎn)便，提高收率至90%以上，成本降低，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明的方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥學(xué)上可接受的輔料包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等；崩解劑，例如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復(fù)合物形成劑，例如各種級(jí)別的環(huán)糊精和樹(shù)脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等?？捎玫钠渌帉W(xué)上可接受的輔料包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I適于制備成各種劑型。例如可配制成：固體口服劑型，包括散劑、顆粒劑、丸劑、片劑和膠囊；液體口服劑型，包括糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑和凍干的組合物。配方可適于活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放。可以是常規(guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑包括口服、靜脈注射、皮下注射、透皮給藥、直腸給藥、滴鼻給藥等。所述藥物組合物可制成口服制劑，其口服制劑包括但不僅僅限于片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、咀嚼片、口含片、泡騰片、泡騰顆粒劑中任意一種固體劑型。在所述片劑中，活性成分西他列汀游離堿的單位制劑含量為25mg、50mg和100mg，相應(yīng)的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的含量分別為31mg、62mg和124mg。所述片劑可以呈現(xiàn)無(wú)包衣、薄膜包衣、包糖衣、粉末包衣、腸溶包衣或調(diào)節(jié)釋放包衣，包衣對(duì)最終片劑提供味道屏蔽和額外穩(wěn)定性。例如，膜包衣組分可以包括：羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物，或聚乙烯醇和聚乙二醇的混合物，其可以含有二氧化鈦和/或其他著色劑，和/或增塑劑、分散劑、抗氧化劑等；或其他合適的快速釋放的膜涂布劑。商業(yè)膜包衣可選擇所述藥物組合物可以使用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。在制備時(shí)，本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，任選的一種或多種的其他活性成分相混合。固體制劑可以通過(guò)直接混合、干法制粒等工藝來(lái)制備。附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例4制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的X-射線粉末衍射圖譜（X-PRD）。圖2是實(shí)施例4制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的差示掃描量熱法（DSC）曲線。圖3是實(shí)施例4制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的熱重分析（TGA）曲線。圖4是磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV的X-射線粉末衍射圖譜（X-PRD）。圖5是磷酸西他列汀一水合物的X-射線粉末衍射圖譜（X-PRD）。具體實(shí)施方式通過(guò)下述實(shí)施例將有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。X-射線粉末衍射檢測(cè)（X-PRD）譜圖所使用的儀器為BrukerD8Advance。檢測(cè)過(guò)程為：采用Cu靶波長(zhǎng)為1.54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、在3~40°的范圍內(nèi)以4°/min的掃描速度采集數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集時(shí)間一般為10min左右。檢測(cè)時(shí)通常將樣品放置在玻璃載玻片上。差示掃描量熱分析（DSC分析）所使用的儀器為T(mén)A-Q200-1716-DSC。差示掃描量熱分析數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ200MDSC。檢測(cè)過(guò)程為：通常將1~10mg的樣品放置于鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在30~50mL/min干燥N2的保護(hù)下將樣品從室溫升至250℃，同時(shí)記錄樣品在升溫過(guò)程中的熱量變化。熱重分析（TGA分析）所使用的儀器為T(mén)A-Q500-1503-TGA。熱重分析數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ500TGAHis-Res。檢測(cè)過(guò)程為：通常將5~15mg的樣品放置于白金坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在30~50mL/min干燥N2的保護(hù)下將樣品從室溫升至250℃，同時(shí)記錄樣品在升溫過(guò)程中的重量變化。西他列汀游離堿的制備過(guò)程為：在50mL圓底燒瓶中加入20mL乙腈，加入(3R)-3-[(1,1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（3.32g,0.01mol）和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑[4,3-α]哌嗪鹽酸鹽（2.28g,0.01mol），用冰鹽浴冷卻反應(yīng)體系的溫度到0℃，加入1-羥基苯并三氮唑（HOBT）（1.62g,0.012mol），1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）（2.29g，0.012mol），滴加三乙胺3g，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h，反應(yīng)液用3×20mL蒸餾水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥1小時(shí)，過(guò)濾出干燥劑，濃縮得到4.81g產(chǎn)物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(dd,J=16.7,8.8Hz,1H),6.98-6.75(m,1H),5.33(d,J=8.6Hz,1H),4.95(s,2H),4.18(s,4H),3.99(s,1H),2.82(dd,J=128.2,7.2Hz,4H),1.89(d,J=25.9Hz,1H),1.36(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ169.92,155.24,149.60,121.45,119.10,105.50,105.33,105.10,79.55,48.22,43.66,43.21,42.55,41.78,39.17,38.04,36.91,32.95,28.17。在250mL圓底燒瓶中加入上述產(chǎn)物（5.07g,10mmol），加甲醇50mL溶解，取濃鹽酸∶甲醇=1∶5(v/v)的混合溶液50mL加入圓底燒瓶中，室溫下攪拌2.5小時(shí)后，TCL跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，濃縮蒸干溶劑，加入2mol/L的氨水中和，用3×100mL的乙酸乙酯萃取水相，合并有機(jī)相，并用200mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥1小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，加入20mL乙醇溶解，降溫至0℃析晶，過(guò)濾，干燥，得到西他列汀游離堿3.55g。1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.56(dd,J=17.2,9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.08(s,5H),4.90(dq,J=35.0,17.1Hz,2H),4.23(d,J=4.8Hz,1H),4.17-3.76(m,2H),3.64(s,1H),2.98(s,2H),2.79(d,J=9.5Hz,1H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ169.54,151.26,149.67,147.71,143.14,142.83,121.44,120.25,119.94,117.79,106.12,48.03,44.05,43.44,42.09,41.48,38.87,37.91,35.49,32.00。磷酸西他列汀一水合物的制備過(guò)程具體為：將27.4g西他列汀游離堿和7.80g85%磷酸水溶液加入到500毫升三口燒瓶中，往其中添加43.0mL的水和105.0mL的異丙醇混合溶劑，將該體系升溫至75℃使體系全部溶清。降溫至60℃后添加磷酸西他列汀一水合物晶種，攪拌2小時(shí)后以先慢后快的降溫方式12h將體系溫度降至室溫（~25℃），然后在20min內(nèi)添加310mL異丙醇，真空抽濾25min后，用100mL含12wt%水的異丙醇洗滌樣品，樣品在空氣中過(guò)夜干燥得磷酸西他列汀一水合物（收率為97%），其X-射線粉末衍射圖譜（X-PRD）見(jiàn)圖5。磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV的制備過(guò)程具體為：取10.0g磷酸西他列汀一水合物置于真空干燥箱內(nèi)，真空壓力大于等于0.09MPa，120℃干燥10h，得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV（收率為96.6%），其X-射線粉末衍射圖譜（X-PRD）見(jiàn)圖4。無(wú)定形磷酸西他列汀的制備過(guò)程具體為：60℃下，取10.0g磷酸西他列?。ㄔ擕}可為水合物或無(wú)水物的任意晶型）溶解在100mL乙醇和100mL水的混合溶劑體系中，溶液完全澄清后，轉(zhuǎn)移至真空旋蒸儀，45℃下快速旋干，得到9.8g無(wú)定形磷酸西他列汀。所有實(shí)施例中使用的磷酸均為濃度為85wt%的磷酸水溶液。其它原材料和試劑均為市售產(chǎn)品。實(shí)施例1室溫下，取1.25g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入25mL丙酮得到磷酸西他列固體懸浮液，將該固體懸浮液在10℃攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.0%）。實(shí)施例240℃下，取1.25g無(wú)定形磷酸西他列汀加入50mL丙酮得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后40℃攪拌下加入62.5mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，攪拌12h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥2h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.5%）。實(shí)施例328℃下，取10g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入200mL丙酮得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后攪拌加入100mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥11h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.5%）。實(shí)施例4室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于108mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸添加到5mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于4℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該磷酸西他列汀固體懸浮液在4℃攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為91.3%）。實(shí)施例5室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于100mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液。將3.1g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌18h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.3%）。實(shí)施例6室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于100mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液，降溫至0℃。將3.1g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于0℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入370mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后0℃攪拌48h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于55℃真空干燥箱內(nèi)干燥13h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.1%）。實(shí)施例735℃，取10.0g西他列汀游離堿溶于42mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸于35℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入124mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后35℃攪拌10h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.6%）。實(shí)施例825℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于150mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液。將4.2g磷酸于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在30℃攪拌18h，將所得晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥2h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.9%）。實(shí)施例925℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于50mL丙酮中得到西他列汀游離堿溶液。將1.4g磷酸添加到25mL丙酮中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后向該固體懸浮液中加入磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種500mg，25℃攪拌6h，將所得的晶漿過(guò)濾，用丙酮洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥2h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.4%）。實(shí)施例10室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于50mL甲醇中得到西他列汀游離堿溶液，溶液降溫至0℃。將8.4g磷酸添加到23.6mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于0℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入310mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后0℃攪拌18h，將所得晶漿過(guò)濾，用甲醇洗滌，濾餅置于55℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.8%）。實(shí)施例1125℃下，取6.2g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV，25℃加入32mL甲醇的水溶液（該溶液中甲醇與水的體積比為17∶1）得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌8h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有4.7體積%水的甲醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.1%）。實(shí)施例1240℃下，取1.25g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入50mL甲醇得到磷酸西他列汀固體懸浮液，將該固體懸浮液在40℃攪拌6h，將所得晶漿過(guò)濾，用甲醇洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥4h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.0%）。實(shí)施例1340℃下，取5.0g磷酸西他列汀一水合物溶于60mL乙醇和30mL水的混合溶劑中，40℃攪拌溶清，緩慢降溫至25℃，加入125mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，緩慢加入90mL乙醇，得到磷酸西他列汀固體懸浮液，攪拌18h，將所得晶漿過(guò)濾，然后用含有40體積%水的乙醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥2h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.1%）。實(shí)施例14室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于70mL乙醇中得到西他列汀游離堿溶液，溶液冷卻至4℃。將4.2g磷酸添加到69.4mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于4℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入124mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后4℃攪拌8h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥8h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為91.6%）。實(shí)施例1525℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于42mL乙醇中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸添加到13.6mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌8h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.5%）。實(shí)施例1625℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于25mL乙醇中得到西他列汀游離堿溶液。將1.7g磷酸添加到4.8mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入180mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后25℃攪拌8h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有16.7體積%水的乙醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.2%）。實(shí)施例17室溫下，取10.0g西他列汀游離堿溶于70mL乙醇中得到西他列汀游離堿溶液，溶液冷卻至15℃。將3.4g磷酸添加到6.5mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于15℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在15℃攪拌13h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.2%）。實(shí)施例18室溫下，取6.2g無(wú)定形磷酸西他列汀加入28mL乙醇的水溶液（該溶液中乙醇與水的體積比為10∶1）得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液降溫至4℃，攪拌16h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有9.1體積%水的乙醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.8%）。實(shí)施例1940℃下，取10g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入50mL乙醇得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在40℃攪拌加入180mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.2%）。實(shí)施例2025℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于36mL異丙醇中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌20h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有5.9體積%水的異丙醇溶液洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.3%）。實(shí)施例21室溫下，取5.0g西他列汀游離堿溶于50mL異丙醇中得到西他列汀游離堿溶液，溶液降溫至4℃。將1.4g磷酸添加到2.3mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于4℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入0.6g磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后4℃攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有5.9體積%水的異丙醇溶液洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.8%）。實(shí)施例2240℃下，取6.2g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入72mL異丙醇和水的混合溶液（該溶液中異丙醇與水的體積比為35∶1）得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在攪拌下加入124mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，然后40℃攪拌16h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有2.4體積%水的異丙醇溶液洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.3%）。實(shí)施例2325℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于80mL異丙醇中得到西他列汀游離堿溶液。將1.5g磷酸添加到1.7mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌20h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有5.9體積%水的異丙醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥180h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.6%）。實(shí)施例2430℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于70mL異戊醇中得到西他列汀游離堿溶液。將1.4g磷酸于30℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入186mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后30℃攪拌10h，將所得晶漿過(guò)濾，用異戊醇洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥8h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.5%）。實(shí)施例2525℃下，取10g無(wú)定形磷酸西他列汀加入50mL乙腈得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在25℃攪拌30h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙腈洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥8h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.1%）。實(shí)施例2630℃下，取1.25g磷酸西他列汀無(wú)水晶型IV加入50mL乙腈得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在30℃攪拌下加入31mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.6%）。實(shí)施例2725℃下，取10g無(wú)定形磷酸西他列汀加入40mL乙腈得到固體懸浮液，然后將該固體懸浮液攪拌加入180mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的晶種，攪拌16h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙醇洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥10h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為93.3%）。實(shí)施例2820℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于84mL乙腈中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸于20℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在20℃攪拌8h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙腈洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥8h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.8%）。實(shí)施例2940℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于168mL乙腈中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸于40℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在40℃攪拌10h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙腈洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥8h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為94.3%）。實(shí)施例3025℃下，取1.25g磷酸西他列汀一水合物加入15mL乙二醇與水的混合溶液（其中乙二醇與水的體積比為5∶1）得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后向該固體懸浮液中加入120mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，降溫至10℃攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙二醇洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥5h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.1%）。實(shí)施例3125℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于50mL乙二醇中得到西他列汀游離堿溶液。將2.1g磷酸添加到4.6mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在20℃攪拌24h，將所得晶漿過(guò)濾，用含有16.7體積%水的乙二醇溶液洗滌，濾餅置于40℃真空干燥箱內(nèi)干燥2h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.2%）。實(shí)施例3225℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于48mL乙二醇中得到西他列汀游離堿溶液。將2.8g磷酸添加到2mL水中得到磷酸溶液。將上述磷酸溶液于25℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入186mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后25℃攪拌20h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙二醇洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為92.8%）。實(shí)施例3350℃下，取5.0g西他列汀游離堿溶于86mL乙二醇中得到西他列汀游離堿溶液；將3.5g磷酸添加到1.2mL水中得到磷酸溶液；將上述磷酸溶液于50℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，然后將該固體懸浮液在50℃攪拌18h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙二醇溶液洗滌，濾餅置于60℃真空干燥箱內(nèi)干燥5h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為91.0%）。實(shí)施例3445℃下，取10.0g西他列汀游離堿溶于47mL乙二醇中得到西他列汀游離堿溶液。將3.1g磷酸于45℃緩慢滴加至上述西他列汀游離堿溶液中，反應(yīng)得到磷酸西他列汀固體懸浮液，向該固體懸浮液中加入250mg磷酸西他列汀無(wú)水晶型I晶種，然后45℃攪拌12h，將所得晶漿過(guò)濾，用乙二醇洗滌，濾餅置于50℃真空干燥箱內(nèi)干燥6h得到磷酸西他列汀無(wú)水晶型I（收率為90.5%）。上述實(shí)施例4制備得到的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I的X-射線粉末衍射圖譜、差示掃描量熱法（DSC）曲線和熱重分析（TGA）曲線分別見(jiàn)圖1、圖2和圖3。DSC分析顯示，樣品具有一個(gè)吸熱峰，200℃左右開(kāi)始分解。TGA分析顯示，樣品分解前無(wú)失重，分解溫度為約207℃。上述其它實(shí)施例中制備的樣品具有與實(shí)施例4相同或相似的X-射線粉末衍射圖譜、差示掃描量熱法曲線和熱重分析曲線（未示出）。說(shuō)明這些實(shí)施例制備得到的是和實(shí)施例4相同的物質(zhì)。實(shí)施例35原輔料過(guò)80目篩，取處方量的本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I、微晶纖維素、無(wú)水磷酸氫鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在混合機(jī)中混合15min，加入硬脂酸鎂混合，混合后的物料采用直接擠壓方法壓制成片劑，壓片壓力控制在15kN，壓制好的素片置于包衣機(jī)中，素片用白包衣。包衣轉(zhuǎn)速10rpm/min，片床溫度控制在35-45℃，包衣增重1.04%。實(shí)施例36原輔料過(guò)60目篩，取處方量的本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I、微晶纖維素、乳糖和交聯(lián)聚維酮在混合機(jī)中混合20min，加入硬脂酸鎂混合10min，混合后的物料直接填充膠囊。實(shí)施例37稱取處方量的本發(fā)明方法制備的磷酸西他列汀無(wú)水晶型I、葡萄糖、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，用適量注射用水溶解，用50%NaOH（g/mL）溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5，加入0.2%針用活性炭（g/mL)攪拌吸附10min，過(guò)濾脫炭，濾液加注射用水稀釋至1000mL，用0.22μm微孔濾膜過(guò)濾至藥液澄清，檢查合格后灌封于已經(jīng)清洗滅菌的玻璃瓶?jī)?nèi)，封口，滅菌。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本說(shuō)明書(shū)的教導(dǎo)之下，可以對(duì)本發(fā)明做出一些修改或變化。這些修改和變化也應(yīng)當(dāng)在本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍之內(nèi)。