1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的制備方法及相關(guān)中間體技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的制備方法及相關(guān)中間體。

背景技術(shù)：
去甲文拉法辛，英文名O-Desmethylvenlafaxine，化學(xué)名1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇，CAS號：93413-62-8，是文拉法辛的主要代謝物，與文拉法辛一樣具有對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的雙重抑制作用。神經(jīng)化學(xué)研究表明，去甲文拉法辛的藥理活性是文拉法辛的0.2～3.3倍。由于其不良反應(yīng)少、安全性高、且對β受體有快速下調(diào)作用而起效快的優(yōu)點，與其他抗抑郁藥物相比有明顯優(yōu)勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。目前，去甲文拉法辛的合成主要有如下兩種方法：第一種是由文拉法辛去甲基制備得到，如WO2010079046、WO2010013050等，但該方法以文拉法辛為原料，由于文拉法辛比較昂貴，使得該方法成本較高，不適合用于商業(yè)上的工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)；第二種是由1-[2-胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇經(jīng)甲基化制備得到。第二種方法主要存在方式。一種是1-[2-胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環(huán)己醇在酚羥基非保護下甲基化，另一種方式進行了改進，在酚羥基受保護下進行甲基化。專利申請WO2008015584、WO2008013995、WO2008013993等文獻中采用了第一種方式，如WO2008013993中公開的路線如下，。這種方法第一步縮合反應(yīng)條件要求苛刻，且副產(chǎn)物多，第三步在酚羥基非保護下進行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)選擇性不好，副產(chǎn)物多。由于反應(yīng)過程中副產(chǎn)物過多，該方法收率低，且產(chǎn)物分離純化困難，不適合用于去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)。另一種方式進行了改進，在酚羥基受保護下進行甲基化，如WO2007147564、WO2008013993、WO2009084039等。如專利申請WO2009084039公布了如下所示的去甲文拉法辛合成路線，在酚羥基保護下完成甲基化，然后脫去酚羥基保護基制得去甲文拉法辛，。但是，該路線中化合物(Ⅲ)為經(jīng)氰基還原制得，易使醚鍵斷裂，形成副產(chǎn)物，且其產(chǎn)率較低，氰基還原步驟產(chǎn)率僅為79.2%。因此，為了適應(yīng)去甲文拉法辛工業(yè)化生產(chǎn)，有必要開發(fā)一種收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的制備方法及相關(guān)中間體，該方法克服了現(xiàn)有制備方法中易產(chǎn)生副產(chǎn)物、收率低等缺點，更適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的主要目的在于提供一種如式E所示的化合物1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的制備方法，。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明首先提供了一類制備1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇的中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式B所示，。其中，R為H或羥基保護基，R′為氨基保護基。所述R優(yōu)選為H或芐基；R′沒有明顯限制地可以為芳烴氧羰基或C1-C4的烷氧羰基，如苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基，優(yōu)選為叔丁氧羰基、苯氧羰基或甲氧羰基。其中R為H時，即上述化合物為式B1所示化合物，該式B1化合物可以由式A化合物4-(2-氨基-1-(1-羥基環(huán)己基)乙基)苯酚經(jīng)取代反應(yīng)制備得到，，，其中，R′的定義如上所述。在一個優(yōu)選的實施方式中，R′為叔丁氧羰基，即所述B1化合物為2-(1-羥基環(huán)己基)-2-(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯。所述2-(1-羥基環(huán)己基)-2-(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯由化合物A與二碳酸二叔丁酯在溶劑中，在堿性條件下反應(yīng)得到。所述溶劑可以選自水與乙腈、醇類等有機溶劑的混合溶劑，醇類優(yōu)選為乙醇、異丙醇、甲醇等。更優(yōu)選地，所述溶劑為乙醇或甲醇與水的混合溶劑。提供所述堿性條件的試劑可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等，優(yōu)選為碳酸鉀。所述2-(1-羥基環(huán)己基)-2-(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成反應(yīng)優(yōu)選為在加熱條件下進行，更優(yōu)選地，反應(yīng)在回流溫度下進行。R為芐基時，即上述化合物為式B2所示化合物，該化合物可由式B1化合物經(jīng)取代反應(yīng)制備得到，。其中，所述R′的定義如上所述。在一個優(yōu)選的實施方式中，R′為叔丁氧羰基，即B1化合物為2-(1-羥基環(huán)己基)-2-(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯，B2化合物為2-(4-(芐氧基)苯基)-2-(1-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯。所述2-(4-(芐氧基)苯基)-2-(1-羥基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯可由2-(1-羥基環(huán)己基)-2-(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯與溴芐在有機溶劑中、堿性條件下反應(yīng)制備得到。所述有機溶劑可以選自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等，優(yōu)選為乙腈。提供所述堿性條件的試劑可以選擇碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉等，優(yōu)選為碳酸鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選為在加熱條件下進行，更優(yōu)選地，反應(yīng)在回流溫度下進行進一步地，式B2化合物可以脫去氨基保護基，制備得到所述式E的化合物1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環(huán)己烷醇或其酸加成鹽。式B2化合物與酸反應(yīng)可以脫去氨基保護基得到式D所示的1-[2-氨基-1-(4-芐氧...