專利名稱：15-芐亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物用途，具體涉及化合物為15-芐亞基-14-脫 氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其3，19酯化物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，由于現(xiàn)代社會競爭加劇，生活壓力增大，環(huán)境嚴(yán)重污染等因素，惡性腫瘤 的發(fā)病率和死亡率居高不下，現(xiàn)已成為嚴(yán)重威脅人類健康的第二大“殺手疾病”。研制抗腫 瘤藥物將造福于人類，具有重要意義。穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculate (Burm. f. ) Nees中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有 效成分之一，具有解熱、抗炎、抗菌、抗病毒等功效。在抗腫瘤方面，已有的研究工作主要 集中在通過結(jié)構(gòu)修飾獲得細(xì)胞毒活性提高的衍生物及穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)凋亡及機(jī)制研究上。 印度雷迪實驗室有限公司申請了題為“具有抗腫瘤活性的化合物、其制備方法以及含有該 化合物的藥物組合”(CN 1416428)，對該類化合物在治療癌癥、HSV、HIV、牛皮癬等方面進(jìn) 行了保護(hù)。北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院的申請題為“穿心蓮二萜內(nèi)酯在抑制血管生成中的應(yīng) 用”(CN1511522)，公開了穿心蓮二萜內(nèi)酯化合物在抑制血管生成中的新用途。河南大學(xué) 申請的題為“含有異穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合物及其醫(yī)藥用途”(CN1785177)的專利進(jìn)一步 涉及一種含有異穿心蓮內(nèi)酯作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，以及在 制備抗炎及抗腫瘤藥物中的用途。韓光所申請題為“含有三乙酰穿心蓮內(nèi)酯的藥物組合 物及其醫(yī)藥用途”(CN101129354)進(jìn)一步涉及一種含有三乙酰穿心蓮內(nèi)酯作為活性成分 以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，及其在制備抗炎、免疫抑制和抗腫瘤藥物中的用 途。和記黃埔醫(yī)藥企業(yè)有限公司申請了題為“穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物的醫(yī)藥用途” (CN1666985)涉及該類化合物或其前藥在制備TNF-a和/或IL-1 0抑制劑中的用途。印度科學(xué)家Nanduri等主要在C_3、C_14、C_19上對內(nèi)酯改造，合成了近百種衍生 物，并證實這些化合物體外對多種人癌細(xì)胞，如乳腺癌細(xì)胞Mcf-7、結(jié)腸癌細(xì)胞SW -620和 HT29、肺癌H522、黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SK0V_3、0VCAR和PA1、前列腺癌DU145 和PC-3、腎細(xì)胞癌A498和ACHN等有明顯抑制作用。Srinivas等研究表明，8，17-環(huán)氧化 穿心蓮內(nèi)酯保持了穿心蓮內(nèi)酯的細(xì)胞毒性，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步得到的酯化衍生物使活性大 大提高.王新楊等設(shè)計合成了異穿心蓮內(nèi)酯二草酰酯類和酰胺類衍生物，MTT法結(jié)果證實 部分衍生物具有與穿心蓮內(nèi)酯相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性及更高的化學(xué)穩(wěn)定性。徐浩等研究N-乙 ?；?12-氨基亞甲基-14-脫氧穿心蓮內(nèi)酯衍生物的抗癌活性，初步證明10個目標(biāo)化合物 (4a 4j)對人胃腺癌BGC823、SGC7901和人肝癌SMMC7721細(xì)胞均有不同程度的抑制活 性，其中化合物4c對人肝細(xì)胞肝癌SMMC7721的抑制作用超過了穿心蓮內(nèi)酯，和順鉬相近。然而，上述研究工作的結(jié)構(gòu)改造主要在C-3、C_14和C-19羥基、D8、D12等部位的雙 鍵。探討穿心蓮內(nèi)酯C15位取代化合物是否對腫瘤有抑制活性，為開拓此類化合物的應(yīng)用
3及保護(hù)我國自主知識產(chǎn)權(quán)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期研究中通過獨創(chuàng)的合成技術(shù)(CN 1978437 ；CN100999520 ； CN100999535; CN101003527)，打破傳統(tǒng)的改造模式，獲得了 100多個新化合物。通過進(jìn)行 抗腫瘤活性優(yōu)選發(fā)現(xiàn)15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心衍生物及其3，19酯化物具有 顯著的抗腫瘤作用。本發(fā)明目的在于提供15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯 衍生物及其3，19酯化物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的化合物具有通式1所示結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
結(jié)構(gòu)如通式1所示的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作為活性成份用于制備抗腫瘤藥物，通式1 R1為氫；R2為苯基、對甲氧基苯基或鹵代苯基；R3、R4各自為氫或COR5，R5為3 吡啶基、CH2CH2COOH。
2.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，禮為氫； R2為對氟苯基，對氯苯基或?qū)︿灞交?；R3、R4各自為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，禮為氫； R2為對氟苯基，對氯苯基或?qū)︿灞交籖3、R4為C0R5,R5=3—吡啶基或R5=CH2CH2cooh。
4.如權(quán)利要求1-3任何一項所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在 于，將其作為活性成份用于制備抗胃癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌、食管癌、結(jié)腸癌藥物。
5.如權(quán)利要求4所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，將其作 為活性成份或與其它藥物組合，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成分混合后，按常規(guī) 的制藥方法和工藝要求，制成用于抗腫瘤的口服型制劑、注射型制劑藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應(yīng)用，其特征在于，口服型 制劑為含片、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。通式全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，涉及15-芐亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其3，19酯化物。經(jīng)實驗證明，該類化合物具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞的克隆形成和抗腫瘤細(xì)胞遷移的作用；具有顯著的抗人血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移作用；在小鼠移植瘤動物模型上表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤生長、抗轉(zhuǎn)移、抗血管生成作用。將該類化合物作為活性成份用于制備抗腫瘤藥物，高效低毒，為腫瘤的治療和預(yù)防轉(zhuǎn)移提供了新的藥物途徑，從而擴(kuò)大了臨床用藥的可選擇范圍，對充分利用穿心蓮植物資源具有重要意義。
文檔編號A61P35/00GK101972247SQ20101051632
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者劉宏民, 巫鳳娟, 徐海偉, 戴桂馥, 朱麗平, 李偉義, 王亞楠, 董瑞靜, 蔣志雯, 閆麗君 申請人:鄭州大學(xué)