專利名稱：PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種新型高分子聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸 (PGA-Poloxamer-PGA)及其制備方法。
背景技術(shù)：
伴隨著生命科學(xué)、材料科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，合成可生物可降解的材料作為藥物載體不斷地受到醫(yī)藥界重視。新型生物可降解高分子材料聚谷氨酸及其衍生物用作藥物載體的研究，近年來(lái)越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)和生物化學(xué)界的關(guān)注。泊洛沙姆(poloxamer)是一種聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(ΡΕΟ-ΡΡΟ-ΡΕΟ)三嵌段共聚化合物，商品名是普朗尼克(Pluronic)，結(jié)構(gòu)通式是HO(C2H4O) a-(C3H6O)b_(C2H4O) aH。分子結(jié)構(gòu)式中的聚氧乙烯有相對(duì)親水性，聚氧丙烯有相對(duì)親油性，所以泊洛沙姆是一種非離子型高分子表面活性劑。因?yàn)椴绰迳衬肪哂袩o(wú)抗原性、無(wú)毒性、無(wú)刺激性、無(wú)致敏性、不溶血、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)，可以口服、外用，而且還可用于靜脈注射，使得泊洛沙姆在醫(yī)藥界得到了廣泛的重視，通常作為乳化劑、增溶劑、基質(zhì)、藥物載體、吸收促進(jìn)劑、藥物穩(wěn)定劑等。泊洛沙姆作為藥物的載體時(shí)，能夠增加難溶藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度， 控制藥物的釋放速度。聚谷氨酸(PGA)是由D-谷氨酸或L-谷氨酸通過(guò)肽鍵結(jié)合而成的多肽高分子物質(zhì)， 在人體內(nèi)或自然界中能夠生物降解成為內(nèi)源物質(zhì)谷氨酸，而不產(chǎn)生蓄積與毒副作用。其分子鏈上有很多羧基，可與某些藥物結(jié)合形成穩(wěn)定的化合物，所以是一種理想的可生物降解的高分子材料，在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛地應(yīng)用。雖然聚谷氨酸具有很多的優(yōu)點(diǎn)，但因均聚物的降解速度與降解周期不容易控制， 其水溶性受PH的影響也較大，使其應(yīng)用具有一定的局限性。而泊洛沙姆結(jié)構(gòu)中僅末端有活性基團(tuán)，作為藥物的載體，不便通過(guò)化學(xué)鍵與藥物結(jié)合。本發(fā)明的目的在于合成一種新型的三嵌段鏈狀聚合物——聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸(PGA-Poloxamer-PGA)。該新型聚合物在泊洛沙姆兩端連接一定長(zhǎng)度的聚谷氨酸，不但可以通過(guò)物理方式包裹藥物，增加難溶性藥物的溶解性，同時(shí)聚谷氨酸側(cè)鏈的大量羧基可以和藥物或單克隆抗體等靶向劑結(jié)合，達(dá)到更好的緩控釋及靶向的效果，因此是一種有前景的新材料。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)路線為先合成雙端氨基泊洛沙姆，在雙端氨基泊洛沙姆充當(dāng)引發(fā)劑的環(huán)境下，L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)發(fā)生自聚， 其α-羧基端與雙端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽鍵結(jié)合形成三嵌段鏈狀聚合物，即聚谷氨酸芐酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸芐酯，再在溴化氫醋酸溶液作用下脫去芐基，得到目標(biāo)產(chǎn)物 PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制備方法。 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
該三嵌段聚合物的分子式為
權(quán)利要求
該方法具體步驟如下a.雙端氨基泊洛沙姆的制備首先用泊洛沙姆188與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制得雙端對(duì)甲苯磺酰泊洛沙姆；繼而再與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)制得雙端鄰苯二甲酰亞胺泊洛沙姆， 最后再與水合胼反應(yīng)制得雙端氨基泊洛沙姆；b.PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物的制備在雙端氨基泊洛沙姆充當(dāng)引發(fā)劑的環(huán)境2
1.一種新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸，其特征在于泊洛沙姆為整個(gè)大分子提供了一個(gè)鏈狀的基本骨架，在其兩端接上PGA，其結(jié)構(gòu)式為OCH3OH2N-:CH0丨—NHj^CH2CH2 葉 CH2CH2O—CH2bHC>|^ H2CH2 o|"CH2CH2jMH—CC H^NH2C CH2]fe “b3( QH2 h °COOHCOOH
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，η的范圍為10到100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三嵌段聚合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸的制備方法， 反應(yīng)方程式為下，L-谷氨酸-Y -芐酯-N-羧酸酐發(fā)生自聚，其α -羧基端與雙端氨基泊洛沙姆末端氨基以肽鍵結(jié)合形成PBLG-Poloxamer-PBLG，最后在溴化氫醋酸溶液作用下脫去芐基，得到目標(biāo)產(chǎn)物PGA-Poloxamer-PGA三嵌段聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求加所述的方法，其特征是制備雙端對(duì)甲苯磺酰泊洛沙姆的反應(yīng)溫度為10-100° C，最佳為20-50° C，反應(yīng)時(shí)間為5-20h，最佳為10-16。
5.根據(jù)權(quán)利要求加所述的方法，其特征是制備雙端鄰苯二甲酰亞胺泊洛沙姆的反應(yīng)溫度為70-180° C，最佳為100-140° C，反應(yīng)時(shí)間為2_10h，最佳為4_8h。
6.根據(jù)權(quán)利要求加所述的方法，其特征是制備雙端氨基泊洛沙姆反應(yīng)溫度為 30-150° C，最佳為60-100° C，反應(yīng)時(shí)間為6_20h，最佳為10-1^1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2b所述的方法，其特征是制備PBLG-Poloxamer-PBLG反應(yīng)溫度為 20-90° C，最佳為30-50° C，反應(yīng)時(shí)間為M-%h，最佳為60-84h。
8.根據(jù)權(quán)利要求2b所述的方法，其特征是PBLG-Poloxamer-PBLG聚合物的脫芐基保護(hù)反應(yīng)時(shí)間為l_6h，最佳為2-4h。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由兩種高分子聚合物連接在一起而制得的新型高分子化合物聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸及其制備方法。將聚谷氨酸芐酯接在泊洛沙姆上，生成三嵌段鏈狀聚合物聚谷氨酸芐酯-泊洛沙姆-聚谷氨酸芐酯，再脫芐基得聚谷氨酸-泊洛沙姆-聚谷氨酸。合成的新聚合物不但可以通過(guò)物理誘導(dǎo)的方式包裹藥物，增加難溶性藥物的溶解性，同時(shí)聚谷氨酸側(cè)鏈的大量羧基可以和藥物或單克隆抗體等靶向劑結(jié)合，達(dá)到更好的緩控釋及靶向的效果。目前此嵌段化合物還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
文檔編號(hào)C08G69/40GK102167820SQ20111005511
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月9日
發(fā)明者孫海龍, 王晰婷, 鄭云, 馬麗芳 申請(qǐng)人:四川大學(xué)