專利名稱：生物相容性磁流體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及表面生物相容性的磁流體，它們是由納米級的磁性金屬氧化物顆粒和包裹于其外的單分子層的具有生物相容性的聚合物組成。
背景技術(shù)：
磁流體是分散于載液中的納米級磁性金屬氧化物顆粒材料，磁流體在靜態(tài)時無磁吸引力，當(dāng)外加磁場作用時則表現(xiàn)出磁性，而當(dāng)去除外加磁場后，其粒子的磁性又消失。由于這種膠狀液體既有固體磁性材料的強(qiáng)磁性，又有液體的流動性，以及許多其它固體磁性材料與液體物質(zhì)所不具有的特殊性質(zhì)，磁流體廣泛用于臨床診斷、免疫分析、磁性腫瘤靶向熱療、生化物質(zhì)(抗原、抗體、蛋白質(zhì)、核酸等)的分離、細(xì)胞、病毒和細(xì)菌的分離、磁性導(dǎo)向藥物控釋載體、核磁成像增強(qiáng)造影、酶的固定化、生物芯片技術(shù)、密封、熱傳導(dǎo)、信息儲存、安全編碼等領(lǐng)域。
根據(jù)載液不同磁流體可分為水基磁流體和油(有機(jī)溶劑)基磁流體。油基磁流體可通過金屬鹽(共)沉淀如Fe(II)和Fe(III)在堿性條件下共沉淀形成Fe3O4納米顆粒，在Fe3O4納米顆粒外包覆一層表面活性劑如油酸鈉并分散于有機(jī)溶劑如己烷中得到油基磁流體。表面活性劑的極性部分如油酸的羧基與Fe3O4納米顆粒表面的Fe配位，表面活性劑的疏水長鏈伸展于有機(jī)溶劑中。水基磁流體可通過金屬鹽(共)沉淀如Fe(II)和Fe(III)在堿性條件下共沉淀形成Fe3O4納米顆粒，在酸性條件下Fe3O4納米顆粒表面帶有正電荷，與某些陰離子如ClO4-形成雙電層而分散于水中?；蛟趬A性條件下Fe3O4納米顆粒表面帶有負(fù)電荷，與某些陽離子如(CH3)4N+形成雙電層而分散于水中。這種通過雙電層穩(wěn)定分散于水中的磁流體的穩(wěn)定存在的pH范圍較小，而且即使很低濃度的電解質(zhì)也可使磁性顆粒聚積而沉淀出來，穩(wěn)定性很差。較穩(wěn)定的水基磁流體也可通過在表面活性劑穩(wěn)定的油基磁流體的磁性粒子外面包覆另一層表面活性劑，此層表面活性劑的親水性基團(tuán)朝外，因此可分散于水中。此種水基磁流體的穩(wěn)定性仍然較低，如當(dāng)磁流體的濃度較低時磁性顆粒會使聚積變大。已知用聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸作為穩(wěn)定劑得到的水基磁流體具有很高的穩(wěn)定性，然而由這些聚合物作為穩(wěn)定劑得到的磁流體生物相容性不令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
在生物、醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用特別是在磁性腫瘤靶向熱療、磁性導(dǎo)向藥物控釋、核磁成像增強(qiáng)造影等領(lǐng)域的應(yīng)用，要求磁流體具有高穩(wěn)定性和生物相容性。本發(fā)明采用生物相容性的聚乙二醇(PEG)和聚天冬氨酸(PAsp)或聚谷氨酸(PGlu)的嵌段共聚物(MPEG-PAsp、MPEG-Pglu，MPEG為聚乙二醇單甲醚)作為穩(wěn)定劑制備了磁流體，聚天冬氨酸或聚谷氨酸一段的羧基與納米Fe3O4粒子表面的Fe配位使其具有很高的穩(wěn)定性，親水性且生物相容性的聚乙二醇鏈伸展向外。PEG為優(yōu)良的生物相容性合成聚合物，PEG本身免疫原性極弱，分子量大于1kD的PEG口服、靜脈注射或是經(jīng)皮膚給藥時均無毒性。PEG已獲美國FDA批準(zhǔn)用作多種藥物制劑的添加物或載體，包括注射藥物和經(jīng)皮膚、直腸、鼻等部位給藥的藥物，也包括食物和整容劑。因此聚乙二醇(PEG)和聚天冬氨酸(PAsp)或聚谷氨酸(PGlu)的嵌段共聚物具有優(yōu)良的生物相容性，本發(fā)明采用聚乙二醇(PEG)和聚天冬氨酸(PAsp)或聚谷氨酸(PGlu)的嵌段共聚物包覆的Fe3O4納米粒子磁流體特別適合于在磁性腫瘤靶向熱療、磁性導(dǎo)向藥物控釋、核磁成像增強(qiáng)造影等領(lǐng)域的應(yīng)用。
本發(fā)明使用的聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚乙二醇一段的分子量為400-20000，優(yōu)選1000-10000。端基可以是自由羥基或甲基醚，聚天冬氨酸或聚谷氨酸一段的聚合度為2-50，優(yōu)選4-30。聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物可由現(xiàn)有的任何方法合成，如可由聚乙二醇單甲醚或其羥基被氨基取代物引發(fā)側(cè)鏈羧基為芐基酯或叔丁基酯的天冬氨酸或谷氨酸的環(huán)內(nèi)酸酐，生成側(cè)鏈保護(hù)的聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物(參考張國林，吳秋華，潘彤，馬建標(biāo)，高分子學(xué)報，2004，(2)，223)，脫掉保護(hù)基后得到聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物。用此方法得到的嵌段共聚物中聚天冬氨酸或聚谷氨酸一段的聚合度有一定的分布，平均聚合度可控制在10-50。也可以采用以聚乙二醇為載體的液相肽合成法(參考P.M.Fischer，D.I.Zheleva，J.PeptideSci.2002，8，529)合成聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物，嵌段共聚物中聚天冬氨酸或聚谷氨酸的聚合度范圍為2-10。
聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物包覆的納米Fe3O4粒子磁流體可以采用直接法或間接法制備。直接法即將聚合物、Fe2+和Fe3+(Fe2+和Fe3+的摩爾比為1/2)溶于水形成水溶液，然后在攪拌下向此溶液中加入堿性溶液(如氨水或NaOH溶液)，經(jīng)透析出去溶液中的小分子化合物和未包裹的聚合物后得到聚合物穩(wěn)定的磁流體。間接法是先制備小分子陰離子如ClO4-、Cl-或NO3-等穩(wěn)定的磁流體(參考R.Massart，IEEE Trans.Mag.，1981，Mag-17，1247)，然后將聚合物水溶液加入到小分子陰離子穩(wěn)定的磁流體中，經(jīng)透析出去溶液中的小分子化合物和未包裹的聚合物后得到聚合物穩(wěn)定的磁流體。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種水基磁流體，其包括作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物，及磁性金屬氧化物顆粒。
根據(jù)一個優(yōu)選的技術(shù)方案，所述聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚乙二醇的數(shù)均分子量為400-20000，更優(yōu)選1000-10000；聚天冬氨酸或聚谷氨酸的聚合度為2-50，優(yōu)選4-30。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物在制備生物相容性水基磁流體中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，水基磁流體中磁性金屬氧化物的實(shí)例包括，但不限于含鐵磁性氧化物、含鈷磁性氧化物、含鎳磁性氧化物、或其兩種或多種的混合物。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，該磁性氧化物是Fe3O4。
在本申請中，除了在實(shí)施例或者在另有規(guī)定的場合以外，在說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)值應(yīng)被認(rèn)為在所有情況下可用措辭“大約”來修飾。因而，除非另有規(guī)定，在以下說明書和所附權(quán)利要求書中給出的數(shù)值參數(shù)都是近似值，可以根據(jù)由本發(fā)明所尋求的期望性能來改變。至少各數(shù)值參數(shù)應(yīng)該至少按照報道的有效數(shù)字的數(shù)值和通過應(yīng)用四舍五入技術(shù)來解釋，然而這種近似不應(yīng)理解為等同原則的限制。
雖然如上所述本發(fā)明的寬范圍數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但在具體實(shí)施例中給出的數(shù)值盡可能精確地報道。然而，任何數(shù)值固有地含有必然由在它們各自試驗測量中存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差所導(dǎo)致的一定誤差。
具體實(shí)施例方式
下面，通過示例性的實(shí)施例具體說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不應(yīng)局限于實(shí)施例的范圍。任何不偏離本發(fā)明主旨的變化或改變能夠為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。本發(fā)明的保護(hù)范圍由所附權(quán)利要求的范圍確定。
實(shí)施例1ClO4-穩(wěn)定的磁流體的制備將1.99g(10mmol)FeCl2·4H2O溶于25ml 1.0mmol/L HCl、5.41g(20mmol)FeCl3·6H2O溶于25ml脫氧的水中，混合上述二溶液，在磁力攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加160ml 1.5mol/L氨水，溶液中產(chǎn)生黑色沉淀，歷時1小時滴加完畢，繼續(xù)攪拌24小時。停止攪拌，用磁鐵吸住沉淀傾去上層清液，用水洗滌3次。然后滴加50ml 2mol/L HClO4，室溫攪拌15分鐘。靜置10分鐘，按上法傾去上層清。再滴加50ml 2mol/L HClO4，室溫攪拌15分鐘。停止攪拌后將反應(yīng)物離心30分鐘，傾去溶液，用水洗滌一次。加入50ml水，攪拌20min，上清液即為ClO4-穩(wěn)定的磁流體。經(jīng)重量法測得磁流體的濃度為2.5％。
實(shí)施例2氨基取代聚乙二醇單甲醚(MPEG-NH2)的制備將20g聚乙二醇單甲醚(MPEG，數(shù)均分子量為2000)溶解在100ml二氯甲烷中，然后加入7ml吡啶和5.7g對甲苯磺酰氯，室溫下攪拌反應(yīng)24小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分溶劑后，用200ml乙醚沉淀得到MPEG的對甲苯磺酸酯。將所得MPEG的對甲苯磺酸酯溶于100ml DMF中，加入5.1g鄰苯二甲酰亞胺鉀，回流反應(yīng)4小時，過濾除去沉淀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大部分溶劑后，用乙醚沉淀。所得沉淀用二氯甲烷溶解，濾去沉淀后再用乙醚沉淀。所得沉淀溶于120mL無水乙醇中，加入4ml水合肼回流反應(yīng)12小時。將反應(yīng)混合液冷卻、過濾，濾液滴加到過量的無水乙醚中得沉淀，沉淀用二氯甲烷溶解，濾去不溶物后用乙醚沉淀，得到MPEG-NH2。
實(shí)施例3分別用數(shù)均分子量為400(5g)、600(5g)、1000(10g)、5000(30g)、10000(30g)、20000(30g)的聚乙二醇單甲醚代替實(shí)施例2中的數(shù)均分子量為2000的聚乙二醇單甲醚，執(zhí)行相同的操作，制得相應(yīng)分子量的MPEG-NH2。
實(shí)施例4谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐的制備稱取10g谷氨酸-γ-芐酯于250ml裝有回流冷凝管、溫度計、堿吸收裝置的三口瓶中，加入100ml無水四氫呋喃，升溫至50℃。在攪拌下加入15g三聚光氣，待反應(yīng)懸濁液變澄清后充氮?dú)?0min，以除去反應(yīng)生成的氯化氫及剩余的光氣。冷卻并濃縮反應(yīng)液，倒入過量的無水石油醚中，-20℃放置12小時，過濾得白色針狀結(jié)晶即為粗品。將粗品用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得到白色針狀晶體即為產(chǎn)物。
實(shí)施例5天冬氨酸-β-芐酯-N-羧酸酐的制備用天冬氨酸-β-芐酯代替實(shí)施例4中的谷氨酸-γ-芐酯，執(zhí)行相同的操作，得到天冬氨酸-β-芐酯-N-羧酸酐。
實(shí)施例6聚乙二醇與聚谷氨酸的嵌段共聚物(MPEG-PGlu)的合成將5g谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐和0.6g實(shí)施例3制備的MPEG-NH2(平均分子量為1000)溶于100ml二氯甲烷中，在室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌下反應(yīng)72小時。然后將反應(yīng)混合液倒入過量的無水乙醚中沉淀，將沉淀過濾，用無水乙醚洗滌，干燥得粗品。粗產(chǎn)物用四氫呋喃為溶劑抽提得白色固體聚合物。將1g此聚合物溶于20ml甲醇中，加入0.1g Pd/C(10％)，在攪拌下通氫氣反應(yīng)2天，過濾去掉Pd/C后，濃縮至干，用石油醚提取后的MPEG-PGlu。1H NMR測定表明，聚谷氨酸的聚合度為24。
實(shí)施例7用實(shí)施例3制備的平均分子量為10000的MPEG-NH2(3g)代替實(shí)施例6中的MPEG-NH2，執(zhí)行相同的操作，得MPEG-PGlu，其中PGlu的聚合度為32。
實(shí)施例8聚乙二醇與聚天冬氨酸的嵌段共聚物(MPEG-PAsp)的合成將3g天冬氨酸-β-芐酯-N-羧酸酐和0.6g實(shí)施例3制備的MPEG-NH2(平均分子量為1000)溶于100ml二氯甲烷中，在室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌下反應(yīng)72小時。然后將反應(yīng)混合液倒入過量的無水乙醚中沉淀，將沉淀過濾，用無水乙醚洗滌，干燥得粗品。粗產(chǎn)物用四氫呋喃為溶劑抽提得白色固體聚合物。將1g此聚合物溶于20ml甲醇中，加入0.1g Pd/C(10％)，在攪拌下通氫氣反應(yīng)2天，過濾去掉Pd/C后，濃縮至干，用石油醚提取后的MPEG-PAsp。1H NMR測定表明，聚天冬氨酸的聚合度為15。
實(shí)施例9分別用實(shí)施例3制備的平均分子量為10000(3g)和20000(3g)的MPEG-NH2代替實(shí)施例8中的MPEG-NH2，執(zhí)行相同的操作，得MPEG-PAsp，其中PAsp的聚合度分別為26和46。
實(shí)施例10MPEG-PAsp的合成將2g實(shí)施例2制備的MPEG-NH2(平均分子量為2000)溶于10ml CH2Cl2/DMF(v/v 1∶1)混合溶劑中。另將1.2gFmoc-Asp(OtBu)-OH、0.6g二環(huán)己基碳二亞胺、0.4g 1-羥基苯并三氮唑溶于10ml CH2Cl2/DMF(v/v 1∶1)混合溶劑中，室溫下攪拌30分鐘后，過濾除去沉淀。與上述MPEG-NH2溶液混合，再加入0.4g二異丙基乙基胺，室溫下攪拌18小時。旋蒸濃縮后，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物，抽濾，再用少量CH2Cl2溶解，無水乙醚沉淀，如此重復(fù)3次。將所得產(chǎn)物用20ml 20％哌啶/DMF處理2小時，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物。將所得沉淀溶于少量的CH2Cl2，用無水乙醚沉淀，如此反復(fù)沉淀3次。即可得MPEG-Asp(OtBu)-NH2。用MPEG-Asp(OtBu)-NH2代替MPEG-NH2重復(fù)上述操。如此再重復(fù)二次，將所得產(chǎn)物用溶于20ml三氟乙酸/CH2Cl2室溫攪拌2小時，旋蒸濃縮后，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物，即可制得MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量2000，PAsp的聚合度為4)。
實(shí)施例11用與實(shí)施例10相同的方法，合成2種MPEG-PAsp，(1)MPEG的平均分子量為400，PAsp的聚合度為2；(2)MPEG的平均分子量為10000，PAsp的聚合度為10。
實(shí)施例12MPEG-PGlu的合成將2g實(shí)施例3制備的MPEG-NH2(平均分子量為1000)溶于10ml CH2Cl2/DMF(v/v 1∶1)混合溶劑中。另將2.6gFmoc-Glu(OtBu)-OH(411)、1.2g二環(huán)己基碳二亞胺、0.8g 1-羥基苯并三氮唑溶于15ml CH2Cl2/DMF(v/v 1∶1)混合溶劑中，室溫下攪拌30分鐘后，過濾除去沉淀。與上述MPEG-NH2溶液混合，再加入0.8g二異丙基乙基胺，室溫下攪拌18小時。旋蒸濃縮后，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物，抽濾，再用少量CH2Cl2溶解，無水乙醚沉淀，如此重復(fù)3次。將所得產(chǎn)物用20ml 20％哌啶/DMF處理2小時，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物。將所得沉淀溶于少量的CH2Cl2，用無水乙醚沉淀，如此反復(fù)沉淀3次。即可得MPEG-AGlu(OtBu)-NH2。用MPEG-Glu(OtBu)-NH2代替MPEG-NH2重復(fù)上述操。如此再重復(fù)一次，將所得產(chǎn)物用溶于20ml三氟乙酸/CH2Cl2室溫攪拌2小時，旋蒸濃縮后，滴加0℃無水乙醚沉淀產(chǎn)物，即可制得MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量1000，PGlu的聚合度為3)。
實(shí)施例13用與實(shí)施例12相同的方法，合成2種MPEG-PGlu，(1)MPEG的平均分子量為600，PGlu的聚合度為4；(2)MPEG的平均分子量為10000，PGlu的聚合度為10。
實(shí)施例14MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量1000，PAsp的平均聚合度為15)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例8制備的MPEG-PAsp水溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例15MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量10000，PAsp的平均聚合度為26)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例9制備的MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量10000，PAsp的平均聚合度為26)水溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例16MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量20000，PAsp的平均聚合度為46)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例9制備的MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量20000，PAsp的平均聚合度為46)MPEG-PAsp水溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例17MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量1000，PGlu的平均聚合度為24)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例6制備的MPEG-PGlu水溶液(含20mg MPEG-PGlu)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PGlu穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例18
MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量10000，PGlu的平均聚合度為32)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例7制備的MPEG-PGlu水溶液(含20mg MPEG-PGlu)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PGlu穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例19MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量400，PAsp的聚合度為2)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例11(1)制備的MPEG-PAsp水溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例20MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量2000，PAsp的聚合度為4)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例10制備的MPEG-PAsp溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例21MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量10000，PAsp的聚合度為10)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例11(2)制備的MPEG-PAsp水溶液(含20mg MPEG-PAsp)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例22MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量1000，PGlu的聚合度為3)穩(wěn)定的磁流體(間接法)取2ml由實(shí)施例1制得的磁流體，加0.3ml實(shí)施例12制備的MPEG-PGlu水溶液(含20mg MPEG-PGlu)，攪拌均勻，離心，上清液即為MPEG-PGlu穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例23MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量10000，PAsp的平均聚合度為10)穩(wěn)定的磁流體(直接法)在2ml MPEG-PAsp水溶液(含40mg實(shí)施例13(2)制備的MPEG-PAsp)中，加入36.8mg(0.185mmol)FeCl2·4H2O和100mg(0.370mmol)FeCl3·6H2O，攪拌使其溶解，通氮?dú)廪D(zhuǎn)換反應(yīng)瓶中的氧氣，加熱到80℃。然后在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入0.35ml 25％的氨水溶液(1.48mmol)，繼續(xù)攪拌2小時后，自然冷卻至室溫。以磁鐵吸住多余沉淀，傾出上層清液，以二次蒸餾水透析數(shù)次至pH接近7。得MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例24MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量10000，PAsp的平均聚合度為26)穩(wěn)定的磁流體(直接法)在2ml MPEG-PAsp水溶液(含40mg實(shí)施例9制備的MPEG的平均分子量10000、PAsp的平均聚合度為26的MPEG-PAsp)中，加入36.8mg(0.185mmol)FeCl2·4H2O和100mg(0.370mmol)FeCl3·6H2O，攪拌使其溶解，通氮?dú)廪D(zhuǎn)換反應(yīng)瓶中的氧氣，加熱到80℃。然后在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入0.35ml 25％的氨水溶液(1.48mmol)，繼續(xù)攪拌2小時后，自然冷卻至室溫。以磁鐵吸住多余沉淀，傾出上層清液，以二次蒸餾水透析數(shù)次至pH接近7。得MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例25MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量10000，PGlu的平均聚合度為32)穩(wěn)定的磁流體(直接法)在2ml MPEG-PGlu水溶液(含40mg實(shí)施例7制備的MPEG-PGlu)中，加入36.8mg(0.185mmol)FeCl2·4H2O和100mg(0.370mmol)FeCl3·6H2O，攪拌使其溶解，通氮?dú)廪D(zhuǎn)換反應(yīng)瓶中的氧氣，加熱到80℃。然后在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入0.35ml 25％的氨水溶液(1.48mmol)，繼續(xù)攪拌2小時后，自然冷卻至室溫。以磁鐵吸住多余沉淀，傾出上層清液，以二次蒸餾水透析數(shù)次至pH接近7。得MPEG-PGlu穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例26MPEG-PAsp(MPEG的平均分子量2000，PAsp的聚合度為4)穩(wěn)定的磁流體(直接法)在2ml MPEG-PAsp水溶液(含40mg實(shí)施例10制備的MPEG-PAsp)中，加入36.8mg(0.185mmol)FeCl2·4H2O和100mg(0.370mmol)FeCl3·6H2O，攪拌使其溶解，通氮?dú)廪D(zhuǎn)換反應(yīng)瓶中的氧氣，加熱到80℃。然后在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入0.35ml 25％的氨水溶液(1.48mmol)，繼續(xù)攪拌2小時后，自然冷卻至室溫。以磁鐵吸住多余沉淀，傾出上層清液，以二次蒸餾水透析數(shù)次至pH接近7。得MPEG-PAsp穩(wěn)定的磁流體。
實(shí)施例27MPEG-PGlu(MPEG的平均分子量600，PGlu的聚合度為4)穩(wěn)定的磁流體(直接法)在2ml MPEG-PGlu水溶液(含40mg實(shí)施例13(1)制備的PEG-PGlu)中，加入36.8mg(0.185mmol)FeCl2·4H2O和100mg(0.370mmol)FeCl3·6H2O，攪拌使其溶解，通氮?dú)廪D(zhuǎn)換反應(yīng)瓶中的氧氣，加熱到80℃。然后在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入0.35ml 25％的氨水溶液(1.48mmol)，繼續(xù)攪拌2小時后，自然冷卻至室溫。以磁鐵吸住多余沉淀，傾出上層清液，以二次蒸餾水透析數(shù)次至pH接近7。得MPEG-PGlu穩(wěn)定的磁流體。
權(quán)利要求
1.水基磁流體，其包括作為穩(wěn)定劑的聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物，以及磁性金屬氧化物顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁流體，其中所述磁性金屬氧化物顆粒是Fe3O4納米顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁流體，其特征在于聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚乙二醇的數(shù)均分子量為400-20000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁流體，其特征在于聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚天冬氨酸或聚谷氨酸的聚合度為2-50。
5.聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物在制備生物相容性水基磁流體中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚乙二醇的數(shù)均分子量為400-20000。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于聚乙二醇和聚天冬氨酸或聚谷氨酸嵌段共聚物中聚天冬氨酸或聚谷氨酸的聚合度為2-50。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型生物相容性的磁流體及其制備方法。該磁流體是分散于水中的納米級粒子，納米級粒子的核為Fe
文檔編號C08L77/00GK1913054SQ20051009113
公開日2007年2月14日 申請日期2005年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月8日
發(fā)明者劉克良, 閻虎生, 萬守榮 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所, 南開大學(xué)