專(zhuān)利名稱(chēng)：具有帶電單元的聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物相容聚合物。它尤其但不僅用作利用粘合劑固定到組織上的備用生物醫(yī)學(xué)裝置。尤其是，該聚合物適用于形成可在環(huán)境條件下粘接到角膜基礎(chǔ)膜或角膜基質(zhì)組織上的備用角膜高嵌體或嵌體。
在許多場(chǎng)合中，尤其在生物材料和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中需要將生物材料和其它材料或裝置粘附到組織上。組織被定義為活著或死亡的身體的任何部分。可被直接粘接到組織上并獲得足夠的界面鍵接強(qiáng)度的生物醫(yī)學(xué)裝置是有吸引力的，因?yàn)樗膳懦龑?duì)手術(shù)方法如縫合的需求。有用的場(chǎng)合包括藥物傳輸裝置至表皮上的粘附，用于外科的抗粘附性隔絕層的膠接和合成高嵌體或嵌體至角膜上的粘附。常規(guī)手術(shù)粘合劑通常不適用于寬范圍的粘附場(chǎng)合。目前氰基丙烯酸酯和纖維蛋白膠臨床上用作軟組織粘合劑。但固化粘合劑的脆性，其生物降解產(chǎn)物的可能毒性和對(duì)固化時(shí)間控制的缺乏是氰基丙烯酸酯的主要缺陷。
另外，已有技術(shù)已經(jīng)公開(kāi)了各種不同的用于將裝置粘接到組織上的方法。例如，U.S.專(zhuān)利No.5,354,336描述了一種用于將微透鏡密封到角膜表面上的方法，包括將微透鏡放在合適的位置上，將可聚合膠原組合物施用到微透鏡和角膜表面上以形成在微透鏡和角膜表面之上的膠原涂層并在引發(fā)劑的存在下聚合該涂層，這樣將微透鏡密封到角膜表面上。但所述膠尚未表現(xiàn)得令人滿(mǎn)意，這主要因?yàn)榭量痰氖褂脝?wèn)題。例如，外科醫(yī)生必須在使用之前即刻混合膠組分。一旦已進(jìn)行預(yù)混，只有有限的時(shí)間可用于使用該膠，這取決于該膠的特定固化時(shí)間；這對(duì)外科醫(yī)生產(chǎn)生時(shí)間壓力。在將微透鏡附著到角膜上之后，必須小心去除過(guò)多的膠，否則膠殘余物會(huì)抑制生物組織的正常功能。已知膠的其它缺點(diǎn)是，例如，機(jī)械穩(wěn)定性和粘合劑持續(xù)時(shí)間不足。
US專(zhuān)利號(hào)6,225,367中討論了非多孔或尤其多孔形式的包含一個(gè)或多個(gè)全氟烷基聚醚單元和一個(gè)或多個(gè)不同帶電單元的聚合物。這些聚合物據(jù)說(shuō)具有改進(jìn)的可潤(rùn)濕性和細(xì)胞生長(zhǎng)能力。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，位于眼基質(zhì)中或上的聚合物當(dāng)它們多孔(如，約100nm的孔)時(shí)較少影響其環(huán)境的生物過(guò)程-參見(jiàn)例如專(zhuān)利申請(qǐng)WO 95/13764的公開(kāi)內(nèi)容。據(jù)信多孔聚合物允許營(yíng)養(yǎng)物，包括氧的流動(dòng)，或至少減少抑制這些營(yíng)養(yǎng)物的流動(dòng)。據(jù)信不同的營(yíng)養(yǎng)物可流向和離開(kāi)眼睛的外表面。這些營(yíng)養(yǎng)物流動(dòng)對(duì)于減少影響眼睛的生物過(guò)程是重要的。但與這些多孔材料有關(guān)的缺點(diǎn)是它們傾向在其孔內(nèi)聚集沉積物(在現(xiàn)場(chǎng)時(shí))。為了抵消該缺點(diǎn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在形成聚合物時(shí)包含帶電單體基團(tuán)(如兩性離子基團(tuán))能明顯減少孔中的沉積物，因此減少該材料現(xiàn)場(chǎng)時(shí)的濁度。US專(zhuān)利號(hào)6,225,367描述了一種聚合物，其中兩性離子單體優(yōu)選為最終可聚合組合物的3至10％(w/w)。用于角膜高嵌體的聚合物必須還支持沿其表面上的細(xì)胞生長(zhǎng)，這種特性稱(chēng)作″細(xì)胞生長(zhǎng)能力″。這尤其對(duì)于眼內(nèi)場(chǎng)合以及其它生物場(chǎng)合是重要的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上，帶電單體和憎水單體(如PFPE單體)之間不好的混溶性限制了被引入聚合物中的帶電、或兩性離子的單體的比例。在US專(zhuān)利號(hào)6,225,367中討論的方法例舉了兩性離子含量低于約12％(w/w)的聚合物，其中兩性離子單體單元處于甲醇(是用于兩性離子的典型溶劑，50％w/w)中需要兩性離子單元與用于形成(即，聚合)聚合物的PFPE單體單元形成穩(wěn)定的乳液。最佳聚合物性能(細(xì)胞生長(zhǎng)能力和透明度保持)通常要求兩性離子單體含量低于10％。但這些聚合物的缺點(diǎn)是在其形成之后需要漫長(zhǎng)的、復(fù)雜的和費(fèi)時(shí)的過(guò)程用于水合該聚合物。聚合物水合對(duì)于生物場(chǎng)合是重要的。如在US專(zhuān)利號(hào)6,225,367中的描述，該聚合物必須通過(guò)一系列溶劑逐漸水合，其中水相對(duì)于乙醇的分?jǐn)?shù)穩(wěn)定地增加。這在臨床上困難或不切實(shí)際。
本說(shuō)明書(shū)中的任何已有技術(shù)沒(méi)有，也不應(yīng)被視為認(rèn)識(shí)到或以任何形式提示到該已有技術(shù)在澳大利亞或任何其它國(guó)家構(gòu)成普通常識(shí)的一部分。
可以理解，該說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)″包含″或其語(yǔ)法上的變型相當(dāng)于術(shù)語(yǔ)″包括″且不被認(rèn)為排除其它成分或特點(diǎn)的存在。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，生物醫(yī)學(xué)裝置，尤其是包含合適的生物相容本體材料的角膜高嵌體和嵌體可被適宜地連接到活性組織上，只要它們包含具有較高兩性離子含量的多孔聚合物。另外，較容易固定就位的角膜高嵌體和嵌體可由其上共價(jià)連接有某些反應(yīng)性基團(tuán)的那些聚合物制成。
根據(jù)本發(fā)明的一種形式，提供了一種包含一個(gè)或多個(gè)大單體單元和一個(gè)或多個(gè)帶電單元的聚合物，所述帶電單元超過(guò)聚合物的12％(w/w)。優(yōu)選，帶電單元是兩性離子單元。
在本發(fā)明的另一形式中，提供了一種包含一個(gè)或多個(gè)大單體單元和一個(gè)或多個(gè)帶電單元的聚合物，所述聚合物已由在水溶液中包含帶電單元的乳液聚合。
帶電單元在聚合物中的比例可適宜地以重量/重量為基礎(chǔ)測(cè)定，如上所給出。這基于最終聚合物產(chǎn)物中的單體單元。在其它情況下，摩爾％可用于確定帶電單元的比例。在本發(fā)明聚合物的一個(gè)實(shí)施方案中，帶電單元是聚合物的至少48摩爾％，與重量百分?jǐn)?shù)無(wú)關(guān)。在另一實(shí)施方案中，帶電單元是至少36摩爾％和至少12％(w/w)。
優(yōu)選，大單體單元是以下描述的那些中的一種或混合物。更優(yōu)選，大單體選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(甲基)丙烯酸烷基酯，聚烯烴和氟化聚烯烴，更優(yōu)選全氟烷基聚醚(PFPE)。
在本發(fā)明的另一形式中，提供了一種用粘合劑涂覆本發(fā)明聚合物的方法，包括步驟(a)如果聚合物在其表面上不具有官能團(tuán)，提供在其表面上具有表面官能團(tuán)的聚合物，(b)將該聚合物的表面官能團(tuán)與包含共反應(yīng)基團(tuán)的天然或合成聚合物共價(jià)偶聯(lián)，和(c)共價(jià)偶聯(lián)具有至少一個(gè)官能團(tuán)，和具有以下結(jié)構(gòu)式的多官能活性化合物，所述官能團(tuán)與天然或合成聚合物的共反應(yīng)基團(tuán)是共反應(yīng)性的R13-D-R12(21)
其中D是二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羧基或羧基衍生物基團(tuán)取代；R12是羧基衍生物基團(tuán)；和R13是其它的反應(yīng)性基團(tuán)，選自羧基，羧基衍生物，異氰酸根合，異硫氰酸根合和環(huán)氧基團(tuán)。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種具有包含上述聚合物的表面和包含共價(jià)連接到該表面至少一部分上的羧基衍生物基團(tuán)的涂層的生物醫(yī)學(xué)裝置。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有超過(guò)60％的高平衡水含量的聚合物(例如，由具有高孔原(porogen)含量的乳液形成的聚合物)與具有低EWC(約25％)的那些相比在機(jī)械上軟弱。根據(jù)猜測(cè)(不愿局限于任何特殊理論或作用模式)，強(qiáng)度下降是由于水含量的增加。結(jié)果，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，加入交聯(lián)劑以增加聚合物的交聯(lián)和因此增加強(qiáng)度。
本發(fā)明因此在一個(gè)方面涉及一種生物醫(yī)學(xué)裝置，包括(a)生物相容的有機(jī)本體材料(bulk material)和(b)包含共價(jià)連接到至少一部分本體表面上的羧基衍生物基團(tuán)的涂層。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種包含聚合物如生物相容的有機(jī)本體材料的生物醫(yī)學(xué)裝置，它具有在其表面上的官能團(tuán)，和將該裝置的表面上的該官能團(tuán)與包含對(duì)該表面官能團(tuán)共反應(yīng)性的基團(tuán)的天然或合成聚合物共價(jià)偶聯(lián)，并共價(jià)偶聯(lián)包含至少一個(gè)羧基衍生物基團(tuán)和至少一個(gè)對(duì)所述天然或合成聚合物的共反應(yīng)基團(tuán)共反應(yīng)性的附加官能團(tuán)的多官能活化化合物。
可用作本體材料的另一優(yōu)選組的聚合物是本身不親水的常規(guī)用于制造生物醫(yī)學(xué)裝置，如接觸透鏡，眼內(nèi)透鏡或人造角膜的那些。這些材料是熟練技術(shù)人員已知的和可包含例如聚硅氧烷，全氟聚醚，氟化聚(甲基)丙烯酸酯或相當(dāng)?shù)娜缪苌云渌删酆萧人岬姆酆衔铮?甲基)丙烯酸烷基酯或相當(dāng)?shù)难苌云渌删酆萧人岬耐榛ゾ酆衔?，或氟化聚烯烴，如氟化乙烯丙烯，或四氟乙烯，優(yōu)選與特定間二氧雜環(huán)戊烯，如全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯相結(jié)合。合適的本體材料的例子是如Lotrafilcon A，Neofocon，Pasifocon，Telefocon，F(xiàn)luorsilfocon，Paflufocon，Silafocon，Elastofilcon，F(xiàn)luorofocon或Teflon AF材料，如Teflon AF 1600或Teflon AF 2400，它們是約63至73mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯和約37至27mol％四氟乙烯，或約80至90mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯和約20至10mol％四氟乙烯的共聚物。
另一組優(yōu)選的生物相容聚合物是本身親水的常用于制造生物醫(yī)學(xué)裝置，如接觸透鏡的那些，因?yàn)橛H水基團(tuán)，如羧基，氨基甲?；?，硫酸鹽，磺酸鹽，磷酸鹽，胺，銨或羥基基團(tuán)本身存在于這些材料中。這些材料是熟練技術(shù)人員已知的和包含例如聚丙烯酸羥乙基酯，聚甲基丙烯酸羥乙基酯(HEMA)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚-N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)，聚乙烯醇，例如來(lái)自丙烯酸羥乙基酯，甲基丙烯酸羥乙基酯，N-乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺，乙烯醇，乙酸乙烯酯和類(lèi)似物的兩種或多種單體的共聚物，聚亞烷基二醇如聚乙二醇，聚丙二醇或聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。典型例子是如Polymacon，Tefilcon，Methafilcon，Deltafilcon，Bufilcon，Phemfilcon，Ocufilcon，F(xiàn)ocofilcon，Etafilcon，Hefilcon，Vifilcon，Tetrafilcon，Perfilcon，Droxifilcon，Dimefilcon，Isofilcon，Mafilcon，Nelfilcon或Atlafilcon。
甚至更優(yōu)選的本體材料是，例如描述于WO 97/35906或在WO00/15686的具有改進(jìn)的可潤(rùn)濕性和細(xì)胞生長(zhǎng)能力的多孔聚合物。特別優(yōu)選的聚合物包含一個(gè)或多個(gè)全氟烷基聚醚(PFPE)單元和一個(gè)或多個(gè)帶電單元，后者選自?xún)尚噪x子單元以及陰離子和陽(yáng)離子單元的混合物。
優(yōu)選的PFPE單元具有結(jié)構(gòu)式-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O- (1)其中CF2CF2O和CF2O單元可在整個(gè)鏈中無(wú)規(guī)分布或作為嵌段分布且其中x和y可相同或不同使得全氟化聚醚的分子量是242至8000，優(yōu)選242至4000。優(yōu)選，結(jié)構(gòu)式(1)中的x是0至20，更優(yōu)選8至12，和y是0至25，更優(yōu)選10至14。甚至更優(yōu)選的是，結(jié)構(gòu)式(1)中的x和y都不同于零使得x是1至20，更優(yōu)選8至12，和y是1至25，更優(yōu)選10至14。市售PFPE二醇通常包含少量-(CF2)nO-單元(其中n＝3或4)。這對(duì)于本發(fā)明不是重要的，而且在本發(fā)明范圍內(nèi)包括這些大單體。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，PFPE大單體被可聚合基團(tuán)(通過(guò)增加交聯(lián)向聚合物提供附加強(qiáng)度)封端。一種合適的封端物是甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯，可通過(guò)描述于Chaouk H.等人，J.Appl.Polym.Sci.，2001，80，1756的方法加入。
優(yōu)選的本體材料的帶電單元是離子或兩性離子單元，例如具有以下結(jié)構(gòu)式的那些 其中(i)三個(gè)變量R5，R6和R7中的兩個(gè)是氫和第三個(gè)是氫，羧基，羧基甲基或C1-C4-烷基；或(ii)R5和R6與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)和R7是氫；或(iii)R5和R6分別為氫且R7和A與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)；或(iv)R5和R7分別為氫且R6和A與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)；A是直接鍵或羰基，碳酸根，酰胺，酯，二碳酸酐，二碳酰亞胺，脲或氨基甲酸乙酯官能團(tuán)；和Z是包含陰離子基團(tuán)或陽(yáng)離子基團(tuán)或分別一個(gè)陰離子和一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的脂族，環(huán)脂族或雜環(huán)部分。
具有結(jié)構(gòu)式(2)的優(yōu)選的單元對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式 其中A是直接鍵或上述官能團(tuán)，優(yōu)選羰基，酯或酰胺官能團(tuán)和更優(yōu)選酯基團(tuán)-C(O)-O-。
部分Z的合適的陰離子基團(tuán)是，例如，-COO-，-SO3-，-OSO3-，-OPO3H-，-OPO2-OR11或二價(jià)-O-PO2-O-，其中R11是，例如，C1-C12-烷基，優(yōu)選C2-C8-烷基和尤其是C3-C6-烷基；優(yōu)選基團(tuán)-SO3-，-OPO2-OR11或二價(jià)基團(tuán)-O-PO2--O-，其中R11定義如上；和尤其是基團(tuán)-SO3-。
部分Z的合適的陽(yáng)離子基團(tuán)是例如基團(tuán)-NRR′R″+或二價(jià)基團(tuán)-NRR′+-，其中R，R′和R″可相同或不同和分別獨(dú)立地是，例如，氫或C1-C24-烷基，優(yōu)選氫或C1-C4-烷基和最優(yōu)選分別是甲基或乙基。兩個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)可共同形成碳環(huán)或雜環(huán)。單鍵或雙鍵可存在于氮和一個(gè)或多個(gè)R基團(tuán)之間。
優(yōu)選的部分Z是陽(yáng)離子的，其中Z包含上述陽(yáng)離子基團(tuán)之一。另一組優(yōu)選的部分Z是陰離子的，其中Z包含上述陰離子基團(tuán)之一。Z更優(yōu)選是分別包含上述陰離子和陽(yáng)離子基團(tuán)之一的兩性離子部分。
部分Z是例如未氟化或氟化C2-C30-烷基，優(yōu)選未氟化C2-C12-烷基，和更優(yōu)選未氟化C3-C8-烷基，它們?cè)诿糠N情況下未被中斷或被-O-中斷且被一個(gè)或兩個(gè)上述陰離子和陽(yáng)離子基團(tuán)取代和/或中斷。Z優(yōu)選為C2-C12-烷基和甚至更優(yōu)選C3-C8-烷基，它們被分別上述陰離子和陽(yáng)離子基團(tuán)之一取代和/或中斷。
Z作為環(huán)脂族或雜環(huán)部分是，例如，下式基團(tuán)-[(alk)-(R9)s]t-R10(3)，
其中(alk)是C1-C12-亞烷基，優(yōu)選C1-C4-亞烷基，s是0或1，t是0或優(yōu)選1，R9是例如-O-或-NH-，和R10是在每種情況下被一個(gè)或兩個(gè)上述陰離子和陽(yáng)離子基團(tuán)取代和/或中斷的5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)，優(yōu)選5-或6-元雜環(huán)環(huán)。Z優(yōu)選為具有結(jié)構(gòu)式(3)的兩性離子部分，其中(alk)和t具有以上給出的含義和R9是包含二價(jià)基團(tuán)-NRR＇+-和上述陰離子基團(tuán)之一，優(yōu)選羧基基團(tuán)的雜環(huán)5-或6-元環(huán)。
優(yōu)選的帶電單元是具有結(jié)構(gòu)式(2a)的兩性離子單元，其中A是羰基，酯或酰胺基團(tuán)，Z是被-NRR′R″+，-COO-，-SO3-，-OSO3-，-OPO2-OR11或-OPO3H-取代和/或被基團(tuán)-NRR＇+或-O-PO2--O-中斷的C2-C12-烷基，R，R′和R″相互獨(dú)立地是氫或C1-C12-烷基和R11是C1-C12-烷基，前提是Z包含分別一個(gè)陰離子和一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)。
優(yōu)選的兩性離子單元對(duì)應(yīng)于以上結(jié)構(gòu)式(2a)，其中-A-Z是下式基團(tuán)-C(O)O-alk-NRR′+-alk′--An(3a)或-C(O)O-alk-O-PO2--O-alk′-NRR′R″+(3b)，其中R，R′和R″可相同或不同和相互獨(dú)立地是氫或C1-C12-烷基，優(yōu)選C1-C4-烷基和更優(yōu)選甲基或乙基；alk和alk′可相同或不同和相互獨(dú)立地是C1-C12-亞烷基，優(yōu)選C1-C8-亞烷基，更優(yōu)選C1-C6-亞烷基和最優(yōu)選C1-C4-亞烷基；和An-是陰離子基團(tuán)-COO-，-SO3-，-OSO3-，-OPO2-OR11或-OPO3H-，優(yōu)選-COO-，-OPO2-OR11或-SO3-，更優(yōu)選-OPO2-OR11或-SO3-和最優(yōu)選-SO3-，其中R11是C1-C12-烷基，優(yōu)選C2-C8-烷基或尤其是C3-C6-烷基。
甚至更優(yōu)選的兩性離子單元對(duì)應(yīng)于以上結(jié)構(gòu)式(3a)，其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于其中所含的變量。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，構(gòu)成本體材料的聚合物包含例如，分別具有結(jié)構(gòu)式(2a)的陰離子和陽(yáng)離子單元的混合物，其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于A和Z，前提是陰離子單元Z包含以上給出的陰離子基團(tuán)之一，和陽(yáng)離子單元包含以上給出的陽(yáng)離子基團(tuán)之一。
優(yōu)選的本體材料可例如，通過(guò)共聚合一種或多種包含至少一個(gè)PFPE單元的大單體和至少一種兩性離子單體或其前體，和，如果已經(jīng)使用兩性離子單體前體的話，將該前體單元在共聚反應(yīng)之后轉(zhuǎn)化成帶電單元而得到。
具有至少一個(gè)全氟聚醚單元的優(yōu)選的大單體包括，但不限于，具有以下規(guī)定的結(jié)構(gòu)式(4)，(5)和(6)的那些Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4)，Q-B-(L-B)n-T (5)，Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (6)，其中在這些結(jié)構(gòu)式中Q可相同或不同和是可聚合基團(tuán)，PFPE是具有如上所定義的結(jié)構(gòu)式(1)的二價(jià)殘基，L是二官能連接基團(tuán)；n是至少1；每個(gè)B可相同或不同和是分子量100至4000的二官能嵌段和其中至少一個(gè)B是具有結(jié)構(gòu)式(1)的全氟化聚醚；T是不可通過(guò)自由基聚合但可包含其它官能度的一價(jià)端基團(tuán)；和M是來(lái)自具有分子量?jī)?yōu)選180至6000和下述端官能度的包含結(jié)構(gòu)式(7)硅氧烷重復(fù)單元的二官能聚合物或共聚物的殘基， 其中R1和R1′可相同或不同和選自氫，烷基，芳基和鹵素取代的烷基和尤其是C1-C8-烷基，苯基和C1-C8-鹵代烷基。R1和R1′優(yōu)選為甲基。
分別在以上結(jié)構(gòu)式(4)，(5)和(6)中，以下定義適用
優(yōu)選的是，n是1至5，更優(yōu)選n是1至3。其中n是1的大單體是尤其優(yōu)選的。
Q是優(yōu)選包含可進(jìn)入自由基聚合反應(yīng)的烯屬不飽和部分的可聚合基團(tuán)。優(yōu)選Q是下式基團(tuán)P1-(Y)m-(R2-X1)p-(8)其中P1是自由基可聚合基團(tuán)；Y是-CONHCOO-，-CONHCONH-，-OCONHCO-，-NHCONHCO-，-NHCO-，-CONH-，-NHCONH-，-COO-，-OCO-，-NHCOO-或-OCONH-；m和p，相互獨(dú)立地，是0或1；R2是具有最高20個(gè)碳原子的有機(jī)化合物的二價(jià)基團(tuán)；和X1是，例如，直接鍵或基團(tuán)-NHCO-或-CO-。
自由基可聚合基團(tuán)P1是，例如，具有最高20個(gè)碳原子的鏈烯基，鏈烯基芳基或鏈烯基亞芳基烷基。鏈烯基的例子是乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-2-，-3-和-4-基，2-丁烯-3-基，和戊烯基，己烯基，辛烯基，癸烯基和十一烯基的異構(gòu)體。鏈烯基芳基的例子是乙烯基苯基，乙烯基萘基或烯丙基苯基。鏈烯基亞芳基烷基的例子是鄰-，間-，或?qū)?乙烯基芐基。
P1優(yōu)選為具有最高12個(gè)碳原子的鏈烯基或鏈烯基芳基，尤其優(yōu)選具有最高8個(gè)碳原子的鏈烯基，尤其是具有最高4個(gè)碳原子的鏈烯基。
Y優(yōu)選為-COO-，-OCO-，-NHCONH-，-NHCOO-，-OCONH-，NHCO-或-CONH-，尤其優(yōu)選-COO-，-OCO-，NHCO-或-CONH-，和尤其是，-COO-或-CONH-。
X1優(yōu)選為-NHCO-。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，指數(shù)m和p不同時(shí)是零。
R2優(yōu)選為亞烷基，亞芳基，具有6至20個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)，亞芳基亞烷基，亞烷基亞芳基，亞烷基亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基。
優(yōu)選，R2是具有最高12個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)，尤其優(yōu)選具有最高8個(gè)碳原子的二價(jià)基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2另外是具有最高12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基。R2的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案是低級(jí)亞烷基，尤其是具有最高4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基。
尤其優(yōu)選的是，Q選自丙烯?；?，甲基丙烯?；?，苯乙烯基，丙烯酰氨基，丙烯酰氨基烷基，丙烯?；趸榛被驶蛉魏稳〈钠溲苌?。最優(yōu)選Q是具有結(jié)構(gòu)式(8)的化合物，其中P1是最高4個(gè)碳原子的鏈烯基，Y是-COO-，R2是2至4個(gè)碳原子的亞烷基，X1是--NHCO-，m和p分別為1，和是尤其是基團(tuán)CH2-C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-NH-C(O)-。該封端據(jù)信有助于制備用以形成該聚合物的乳液。
以上給出的基團(tuán)Y和X1要這樣理解在Y的情況下，左鍵涉及基團(tuán)P1和右鍵涉及基團(tuán)(R2-X1)或PFPE，和在X1的情況下，左鍵涉及R2和右鍵涉及PFPE。
連接基團(tuán)L可以是能夠與羥基反應(yīng)的任何二官能部分的二價(jià)殘基。L的合適的前體是，α，ω-二環(huán)氧化物，α，ω-二異氰酸酯，α，ω-二異硫氰酸酯，α，ω-二酰鹵，α，ω-二硫代酰鹵，α，ω-二羧酸，α，ω-二硫代羧酸，α，ω-二酸酐，α，ω-二硫代異氰酸酯，α，ω-二內(nèi)酯，α，ω-二烷基酯，α，ω-二鹵化物，α，ω-二烷基醚，α，ω-二羥基甲基酰胺。優(yōu)選的是，連接基團(tuán)是二異氰酸酯的二價(jià)殘基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-或二硫代異氰酸酯的相應(yīng)的殘基，其中R3是具有最高20個(gè)碳原子的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。
二價(jià)基團(tuán)R3是，例如，具有最高20個(gè)碳原子的亞烷基，亞芳基，亞烷基亞芳基，亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基，具有6至20個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)或具有7至20個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基亞烷基亞環(huán)烷基。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是具有最高14個(gè)碳原子的亞烷基，亞芳基，亞烷基亞芳基，亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或具有6至14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案，R3是具有最高12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或具有6至14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是具有最高10個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或具有6至10個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)。
在尤其優(yōu)選的含義中，R3是衍生自二異氰酸酯，例如己烷1，6-二異氰酸酯，2，2，4-三甲基己烷1，6-二異氰酸酯，四亞甲基二異氰酸酯，亞苯基1，4-二異氰酸酯，甲苯2，4-二異氰酸酯，甲苯2，6-二異氰酸酯，m-或p-四甲基二甲苯二異氰酸酯，異佛爾酮二異氰酸酯或環(huán)己烷1，4-二異氰酸酯的基團(tuán)。
芳基是未取代的或優(yōu)選被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的碳環(huán)芳族基團(tuán)。例子是苯基，甲苯基，二甲苯基，甲氧基苯基，叔丁氧基苯基，萘基和菲基。
亞芳基優(yōu)選為未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的亞苯基或亞萘基，尤其是1，3-亞苯基，1，4-亞苯基或甲基-1，4-亞苯基，1，5-亞萘基或1，8-亞萘基。
飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)優(yōu)選為亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)己基或亞環(huán)己基(低級(jí)亞烷基)，例如亞環(huán)己基亞甲基，它們是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)，例如甲基基團(tuán)取代，例如三甲基亞環(huán)己基亞甲基，例如二價(jià)異佛爾酮基團(tuán)。
就本發(fā)明而言，除非另有所指，有關(guān)基團(tuán)和化合物的術(shù)語(yǔ)″低級(jí)″尤其表示具有最高8個(gè)碳原子，優(yōu)選具有最高4個(gè)碳原子的基團(tuán)或化合物。
低級(jí)烷基尤其是具有最高8個(gè)碳原子，優(yōu)選最高4個(gè)碳原子，和是例如甲基，乙基，丙基，丁基，叔-丁基，戊基，己基或異己基。
亞烷基具有最高12個(gè)碳原子和可以是直鏈或支化的。合適的例子是亞癸基，亞辛基，亞己基，亞戊基，亞丁基，亞丙基，亞乙基，亞甲基，2-亞丙基，2-亞丁基，3-亞戊基，和類(lèi)似物。
低級(jí)亞烷基是具有最高8個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選最高4個(gè)碳原子的亞烷基。低級(jí)亞烷基的尤其優(yōu)選的含義是亞丙基，亞乙基和亞甲基。
亞烷基亞芳基或亞芳基亞烷基中的亞芳基單元優(yōu)選為未取代的或被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的亞苯基，和其中的亞烷基單元優(yōu)選為低級(jí)亞烷基，如亞甲基或亞乙基，尤其是亞甲基。這些基團(tuán)因此優(yōu)選是亞苯基亞甲基或亞甲基亞苯基。
低級(jí)烷氧基尤其是具有最高8個(gè)碳原子，優(yōu)選最高4個(gè)碳原子，和是，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔-丁氧基或己基氧基。
亞芳基亞烷基亞芳基優(yōu)選為在亞烷基單元中具有最高8，尤其是最高4個(gè)碳原子的亞苯基(低級(jí)亞烷基)亞苯基，例如亞苯基亞乙基亞苯基或亞苯基亞甲基亞苯基。
由其衍生出二價(jià)殘基L的優(yōu)選的二異氰酸酯的一些例子包括三甲基六亞甲基二異氰酸酯(TMHMDI)，異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)和1，6-六亞甲基二異氰酸酯(HMDI)。
嵌段B可以是單體，低聚物或聚合物。每個(gè)嵌段B的分子量和化學(xué)組成可以是相同或不同，前提是它們落入以上規(guī)定的分子量范圍內(nèi)。嵌段B可以是憎水或親水的，前提是至少一個(gè)嵌段具有結(jié)構(gòu)式(1)。其它合適的嵌段B可衍生自聚(氧化烯)。如果一個(gè)或多個(gè)嵌段B是親水的，這些嵌段尤其優(yōu)選衍生自聚(氧化烯)，更優(yōu)選聚(低級(jí)氧化烯)，最優(yōu)選聚乙二醇。最優(yōu)選的是，B嵌段選自具有結(jié)構(gòu)式(1)的嵌段和聚(氧化烯)，前提是至少一個(gè)嵌段具有結(jié)構(gòu)式(1)。在本發(fā)明兩個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，在具有結(jié)構(gòu)式(5)的大單體中有兩種B嵌段，它們都具有結(jié)構(gòu)式(1)，或其中之一具有結(jié)構(gòu)式(1)而另一個(gè)則衍生自聚(氧化烯)，優(yōu)選聚(低級(jí)氧化烯)，最優(yōu)選聚乙二醇。在定義B嵌段時(shí)的″衍生自聚(氧化烯)″是指，這種B嵌段不同于聚(氧化烯)之處在于，兩個(gè)端氫已從這些聚(氧化烯)上被奪取。為了加以例證，B如果衍生自聚乙二醇則表示-(OCH2CH2)aO-，其中a是表示重復(fù)亞乙基氧基基團(tuán)的數(shù)目的指數(shù)。
端基團(tuán)T是不可通過(guò)自由基聚合但可包含其它官能度的一價(jià)端基團(tuán)。優(yōu)選的端基團(tuán)是氫，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基。更優(yōu)選的基團(tuán)T是氫，低級(jí)烷基和苯基。
Q或T的合適取代基可選自烷基，鏈烯基，炔基，芳基，鹵代，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，鹵代炔基，鹵代芳基，羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，芳基氧基，鹵代烷氧基，鹵代鏈烯基氧基，鹵代芳基氧基，氨基，烷基氨基，鏈烯基氨基，炔基氨基，芳基氨基，?；减；?，鏈烯基?；?，芳基?；?，?；被榛酋；趸?，芳基亞磺基氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基氨基，鹵代雜環(huán)基，烷氧基羰基，烷基硫代，烷基磺酰基，芳基硫代，芳基磺?；?，氨基磺酰基，二烷基氨基和二烷基磺酰基，它們具有最高10個(gè)碳原子。
從中衍生出M的二官能聚合物在每端包含獨(dú)立地選擇的端官能度，它們與連接基團(tuán)L的前體反應(yīng)以形成共價(jià)鍵。優(yōu)選的端官能度是羥基或氨基。這些官能度可利用亞烷基基團(tuán)或其它非反應(yīng)性間隔基連接到M中的硅氧烷單元上。優(yōu)選的端部分是羥基烷基，羥基烷氧基烷基和烷基氨基。尤其優(yōu)選的羥基烷基是羥基丙基和羥基丁基；尤其優(yōu)選的羥基烷氧基烷基是羥基乙氧基乙基和羥基乙氧基丙基。優(yōu)選的R1和R1′基團(tuán)是甲基。
以上規(guī)定的結(jié)構(gòu)式(6)中的優(yōu)選M殘基具有結(jié)構(gòu)式 其中r是整數(shù)5至100；Alk是未被中斷或被氧中斷的具有最高20個(gè)碳原子的亞烷基；基團(tuán)R4，R4′，R4″和R4″′，相互獨(dú)立地，是烷基，芳基或鹵素取代的烷基；和X3是-O-或-NH-。
在優(yōu)選的含義中，r是整數(shù)5至70，尤其優(yōu)選8至50，尤其是10至28。
在優(yōu)選的含義中，基團(tuán)R4，R4′，R4″和R4是，相互獨(dú)立地，具有最高8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，尤其優(yōu)選具有最高4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，尤其具有最高2個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。在進(jìn)一步尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4，R4′，R4″和R4分別為甲基。
被氧中斷的亞烷基優(yōu)選為在兩個(gè)低級(jí)亞烷基部分中分別具有最高6個(gè)碳的低級(jí)亞烷基-氧基-低級(jí)亞烷基，更優(yōu)選在兩個(gè)低級(jí)亞烷基部分中分別具有最高4個(gè)碳的低級(jí)亞烷基-氧基-低級(jí)亞烷基，例子是亞乙基-氧基-亞乙基或亞乙基-氧基-亞丙基。
鹵素取代的烷基優(yōu)選為被一個(gè)或多個(gè)，尤其最高三個(gè)，鹵素如氟，氯或溴取代的低級(jí)烷基，例子是三氟甲基，氯甲基，七氟丁基或溴乙基。
優(yōu)選的大單體具有結(jié)構(gòu)式(4)，其中n是2至5，L是二異氰酸酯的二價(jià)殘基-C(O)-NH-R3-NH-C(O)-，其中R3是具有最高14個(gè)碳原子的亞烷基，亞芳基，亞烷基亞芳基，亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或具有6至14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)，和Q是具有結(jié)構(gòu)式(8)的化合物，其中P1是2至4個(gè)碳原子的鏈烯基，Y是-COO-，R2是1至4個(gè)碳原子的亞烷基，X1是-NHCO-且m和p分別為1。
具有結(jié)構(gòu)式(4)的優(yōu)選的大單體是其中n是2至5，L是衍生自三甲基六亞甲基二異氰酸酯(TMHMDI)的二價(jià)殘基和Q是衍生自甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯的殘基。
本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案涉及具有結(jié)構(gòu)式(10a)的大單體CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)＝CH2其中PFPE是具有本文所定義的結(jié)構(gòu)式(1)的全氟化聚醚，其中x是8至10和y是10至14，n＞1，和R3是具有最高12個(gè)碳原子的亞烷基或亞芳基或具有6至14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了一種結(jié)構(gòu)式(10b)的大單體CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-(-PFPE-CONH-R3-NHCO-)n-1-PFPE-CONHC2H4OCOC(CH3)＝CH2其中PFPE是具有本文所定義的結(jié)構(gòu)式(1)的全氟化聚醚，n＞1，R3是TMHMDI的三甲基六亞甲基組分，和其中x是8至10和y是10至14。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供對(duì)應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(11)至(14)的具有結(jié)構(gòu)式(5)的大單體CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (11)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (12)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(13)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H (14)其中PFPE具有結(jié)構(gòu)式(1)，其中x和y定義如上，R3是具有最高14個(gè)碳原子的亞烷基，亞芳基，亞烷基亞芳基，亞芳基亞烷基或亞芳基亞烷基亞芳基或具有6至14個(gè)碳原子的飽和二價(jià)環(huán)脂族基團(tuán)，和PEG是聚乙二醇的二價(jià)基團(tuán)。優(yōu)選PEG具有分子量200至2000。
在本發(fā)明甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，可提供結(jié)構(gòu)式(15)至(18)的大單體CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (15)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PEG-CONH-R3-NHCO-PFPE-H (16)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-CH3(17)CH2＝C(CH3)COOC2H4NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-PEG-H (18)其中PFPE具有結(jié)構(gòu)式(1)，其中x和y定義如上，其中R3是TMHMDI的三甲基六亞甲基組分，和PEG是聚乙二醇的二價(jià)基團(tuán)。優(yōu)選PEG具有分子量200至2000。在該實(shí)施方案中還優(yōu)選的是，x是10和y是12。
具有結(jié)構(gòu)式(6)的優(yōu)選的大單體是其中全氟化聚醚的分子量是800至4,000，L是衍生自三甲基六亞甲基二異氰酸酯(TMHMDI)的二價(jià)殘基和Q是衍生自甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯的殘基。尤其優(yōu)選的是，全氟化聚醚的分子量是約2,000和M的分子量是約1,000。
本發(fā)明優(yōu)選的大單體具有結(jié)構(gòu)式(19)CH2＝C(CH3)-COO-C2H4-NHCO-PFPE-CONH-R3-NHCO-OCH2CH2CH2-Si(CH3)2-(OSi(CH3)2)11-CH2CH2CH2O-CONH-R3-(19)-NHCO-PFPE-CONH-C2H4-OCO-C(CH3)＝CH2其中PFPE具有結(jié)構(gòu)式(1)，結(jié)構(gòu)式(1)中的x是10和y是12，和R3是TMHMDI(三甲基六亞甲基二異氰酸酯)的三甲基六亞甲基組分。
本發(fā)明聚合物可由一種或一種以上不同的大分子單體組成，例如，具有結(jié)構(gòu)式(4)，(5)或(6)。本發(fā)明PFPE大單體和其合成例如從PCT申請(qǐng)WO96/31546或WO 97/35906中得知。
可被引入共聚反應(yīng)的合適的帶電單體單元例如被表示為結(jié)構(gòu)式
其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于R5，R6，R7，A和Z。
帶電單元或兩性離子可在聚合反應(yīng)之后形成。帶電單體的合適的可聚合前體例如被表示為結(jié)構(gòu)式 其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于R5，R6，R7和A，和Z′是例如，包含反應(yīng)性基團(tuán)，例如羥基基團(tuán)，氨基基團(tuán)或受保護(hù)的氨基基團(tuán)，尤其是基團(tuán)-NRR′或-NR-C(O)O-叔-丁基的脂族，環(huán)脂族或雜環(huán)部分，其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于R和R′。具有結(jié)構(gòu)式(2c)的優(yōu)選單體表示為結(jié)構(gòu)式 其中Z1是羥基或氨基或受保護(hù)的氨基基團(tuán)，尤其是基團(tuán)-NRR′或-NR-C(O)O-叔-丁基，和以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容分別適用于alk，R和R′。
具有結(jié)構(gòu)式(2c)或(2c′)的組分可在聚合反應(yīng)之前或之后，例如，通過(guò)用烷基鹵對(duì)氨基基團(tuán)進(jìn)行酸處理或季化，視需要在去除保護(hù)基團(tuán)之后轉(zhuǎn)化成帶電形式。兩性離子部分例如，通過(guò)用包含陰離子基團(tuán)如-COOH，-SO3H，-OSO3H或-OPO3H2的化合物或其合適的鹽季化氨基基團(tuán)而得到。合適的季化試劑是，例如，烷基磺酸內(nèi)酯如丙基磺酸內(nèi)酯或鹵代烷基羧酸如碘乙酸。其中基團(tuán)Z′包含羥基或氨基基團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式(2c)或(2c′)的組分也可例如，通過(guò)用預(yù)先存在的帶電化合物，例如用兩性離子化合物如氨基酸(包括肽和蛋白質(zhì))偶聯(lián)所述羥基或氨基基團(tuán)而轉(zhuǎn)化成帶電形式。
帶電單體是已知的化合物或可根據(jù)本身已知的方法得到。例如，兩性離子單體可就在聚合反應(yīng)之前通過(guò)將具有以上結(jié)構(gòu)式(2c′)(其中Z1是氨基基團(tuán))的化合物與合適的季化試劑，例如烷基磺酸內(nèi)酯或鹵代烷基羧酸反應(yīng)而現(xiàn)場(chǎng)得到。
在構(gòu)成本體材料的共聚物的優(yōu)選組成中，PFPE大單體的重量比例是99.5至50％，尤其是98至60％，優(yōu)選98至70％和最優(yōu)選約80％，基于可聚合組分的總和。兩性離子單體的比例是，例如，0.5至49％，尤其是12至49％，優(yōu)選12至25％和最優(yōu)選約20％重量，基于可聚合組分的總和。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，除了PFPE大單體和兩性離子單體單元或其前體，包含一種或多種烯屬不飽和基團(tuán)的其它共聚單體可被引入聚合反應(yīng)混合物中，然后可加入反應(yīng)以形成本發(fā)明的本體材料。優(yōu)選的是，烯屬不飽和基團(tuán)選自丙烯?；?，甲基丙烯?；?，苯乙烯基，丙烯酰氨基，丙烯酰氨基烷基，或氨基甲酸乙酯甲基丙烯酸酯，或其任何取代的衍生物。
存在于構(gòu)成本體材料的聚合物中的共聚單體可以是親水或憎水的或兩者兼有。合適的共聚單體是，尤其是，常用于生產(chǎn)接觸透鏡和生物醫(yī)學(xué)材料的那些。憎水共聚單體被認(rèn)為是指通常得到在水中不溶和可吸收低于10％重量水的均聚物的單體。類(lèi)似地，親水共聚單體被認(rèn)為是指通常得到可溶于水或可吸收至少10％重量水的均聚物的單體。
合適的憎水共聚單體是，但不限于，C1-C18烷基和C3-C18環(huán)烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C18烷基丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，C1-C18鏈烷酸乙烯酯，C2-C18烯烴，C2-C18鹵代烯烴，苯乙烯，(低級(jí)烷基)苯乙烯，低級(jí)烷基乙烯基醚，C2-C10全氟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和相應(yīng)的部分氟化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，C3-C12全氟烷基乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰氧基-和甲基丙烯酰氧基烷基硅氧烷，N-乙烯基咔唑，馬來(lái)酸，富馬酸，衣康酸，中康酸和類(lèi)似物的C1-C12烷基酯。例如優(yōu)選的是丙烯腈，具有3至5個(gè)碳原子的乙烯基不飽和羧酸的C1-C4烷基酯或具有最高5個(gè)碳原子的羧酸的乙烯基酯。
合適的憎水共聚單體的例子是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸異丙酯，丙烯酸環(huán)己酯，丙烯酸2-乙基己酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，丁酸乙烯基酯，戊酸乙烯酯，苯乙烯，氯丁二烯，氯乙烯，偏二氯乙烯，丙烯腈，1-丁烯，丁二烯，甲基丙烯腈，乙烯基甲苯，乙烯基乙基醚，甲基丙烯酸全氟己基乙基-硫代羰基氨基乙酯，甲基丙烯酸異冰片基酯，甲基丙烯酸三氟乙酯，甲基丙烯酸六氟異丙酯，甲基丙烯酸六氟丁酯，三-甲基丙烯酸三甲基甲硅烷基氧基甲硅烷基丙酯(以下三甲基丙烯酸酯)，三-丙烯酸三甲基甲硅烷基氧基甲硅烷基丙酯(以下三丙烯酸酯)，3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。憎水共聚單體的優(yōu)選例子是甲基丙烯酸甲酯，三丙烯酸酯，三甲基丙烯酸酯和丙烯腈。
合適的親水共聚單體是羥基取代的低級(jí)烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，(低級(jí)烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺，乙氧基化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，羥基取代的(低級(jí)烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺，羥基取代的低級(jí)烷基乙烯基醚，N-乙烯基吡咯，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，2-乙烯基噁唑啉，2-乙烯基-4，4′-二烷基噁唑啉-5-酮，2-和4-乙烯基吡啶，烯丙基醇和類(lèi)似物，但這不是窮舉。優(yōu)選的是N-乙烯基-2-吡咯烷酮，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，羥基取代的低級(jí)烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和羥基取代的(低級(jí)烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺。合適的親水共聚單體的例子是甲基丙烯酸羥乙基酯(HEMA)，丙烯酸羥乙基酯，丙烯酸羥丙基酯，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)，烯丙基醇，乙烯基吡啶，甲基丙烯酸甘油酯，N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)，和類(lèi)似物。優(yōu)選的親水共聚單體是甲基丙烯酸2-羥乙基酯，N，N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
如上所述，合適的共聚單體包括含氟和含硅的丙烯酸烷基酯和親水共聚單體，可選自寬范圍可得材料，和其混合物。尤其優(yōu)選的共聚單體包括丙烯酸二氫全氟烷基酯，如丙烯酸二氫全氟辛酯和丙烯酸1，1-二氫全氟丁酯，丙烯酸三氫全氟烷基酯，丙烯酸四氫全氟烷基酯，甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷基氧基)丙酯或丙烯酸三(三甲基甲硅烷基氧基)丙酯，和含胺的共聚單體，如甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙基酯，N，N-二甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基-氨基乙基-丙烯酰胺。加入配方中的各個(gè)共聚單體的優(yōu)選范圍是該配方的0至60％重量和最優(yōu)選0至40％重量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物在不存在共聚單體的情況下制備。
本體材料網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，如果需要，可通過(guò)加入不是PFPE聚合物的交聯(lián)劑，例如多不飽和交聯(lián)共聚單體而增強(qiáng)。典型的交聯(lián)共聚單體的例子是(甲基)丙烯酸烯丙基酯，低級(jí)亞烷基二醇二(甲基)丙烯酸酯，聚(低級(jí)亞烷基)二醇二(甲基)丙烯酸酯，低級(jí)亞烷基二(甲基)丙烯酸酯，二乙烯基醚，二乙烯基砜，二-和三乙烯基苯，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，雙酚A二(甲基)丙烯酸酯，亞甲基二(甲基)丙烯酰胺，鄰苯二甲酸三烯丙基酯和鄰苯二甲酸二烯丙基酯。下式多不飽和全氟烷基交聯(lián)劑是優(yōu)選的其它的交聯(lián)共聚單體Q-CH2-(CF2)q-CH2-Q(22)，其中以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容適用于Q，和q是整數(shù)，例如，1至20和優(yōu)選1至12。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物通過(guò)向可聚合組分中加入交聯(lián)劑而增強(qiáng)。兩種優(yōu)選的交聯(lián)劑通過(guò)將八氟-1，6-己烷二醇與甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯或甲基丙烯酰氯和三乙基胺反應(yīng)而制成。
如果使用交聯(lián)共聚單體，其用量是聚合物的預(yù)期總重的0.01至40％，優(yōu)選共聚單體是0.1至30％，和更優(yōu)選0.1至20％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合反應(yīng)混合物不含交聯(lián)單體。
本發(fā)明優(yōu)選的本體材料可通過(guò)將一種或多種PFPE大單體，一種或多種帶電單體或其合適的前體和可有可無(wú)的其它共聚單體和/或用于提供透明聚合物的添加劑在合適的引發(fā)劑的存在下共聚而得到。可使用本領(lǐng)域熟知用于進(jìn)行聚合反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法，其中自由基聚合反應(yīng)是優(yōu)選的。自由基聚合反應(yīng)可簡(jiǎn)單地通過(guò)照射(使用紫外光)在合適的容器中的包含UV引發(fā)劑，如苯偶姻甲基醚的單體混合物而進(jìn)行。該混合物照射足夠時(shí)間以使單體之間進(jìn)行聚合反應(yīng)。另外，可使用熱引發(fā)劑如偶氮二異丁腈進(jìn)行熱引發(fā)。如果使用兩性離子單體的前體，該共聚物在照射之后可用合適的試劑處理以將前體單元轉(zhuǎn)化成兩性離子單元。其例子在US專(zhuān)利號(hào)6,225,367，尤其實(shí)施例11和12中給出。
聚合反應(yīng)混合物可純凈地或在一種或多種溶劑的存在下轉(zhuǎn)化成聚合物。盡管聚合反應(yīng)混合物的組分的結(jié)構(gòu)對(duì)所得模量最為重要，但對(duì)溶劑和共聚單體的選擇也具有一定作用。有用的溶劑包括選自以下種類(lèi)的那些酯，醇，醚，和鹵化溶劑。氟化溶劑是尤其有用的和其與選自以上種類(lèi)的其它溶劑(按照比率1∶9至9∶1)的結(jié)合使用是尤其理想的。理想的是聚合反應(yīng)混合物中的溶劑濃度為0-99％w/w，尤其30-80％w/w，尤其55％。優(yōu)選的溶劑包括乙酸酯，尤其乙酸異丙酯和乙酸叔-丁酯，2-(三氟甲基)-2-丙醇，氯氟烷烴，尤其三氯三氟乙烷，和全氟化烷烴，如全氟-1，3-二甲基環(huán)己烷，2，2，3，3-四氟-1-丙醇，2′，3′，4′，5′，6′-五氟苯乙酮，1，1，1-三氟-3，4-戊二酮，2′，3′，4′，5′，6′-五氟芐基醇和類(lèi)似物。特別優(yōu)選的溶劑是水或包含，例如，一種或多種有機(jī)溶劑，例如C1-C4-烷醇如甲醇或乙醇，或氟化烷烴的水溶液。水可以是1至70％w/w，優(yōu)選2至50％w/w和尤其優(yōu)選3至30％w/w，分別基于整個(gè)配方。
本發(fā)明聚合物優(yōu)選為多孔基材?？紫堵士捎稍摬牧系墓逃锌紫堵侍峁Ａ硗?，孔可通過(guò)各種步驟例如公開(kāi)于PCT申請(qǐng)WO 00/15686的那些被引入聚合物。在多孔本體材料的情況下，優(yōu)選向聚合反應(yīng)混合物中引入極性溶劑，例如水，C1-C4-烷醇，和/或表面活性劑，優(yōu)選氟化表面活性劑。表面活性劑的使用是控制孔的尺寸和密度的有效方式。包含氟的非離子表面活性劑是優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的表面活性劑包括市售氟化表面活性劑如Zonyl(DuPont)和Fluorad(3M)。由全氟化憎水尾和親水聚(氧化乙烯)頭基團(tuán)組成的Zonyl表面活性劑是一種用于本發(fā)明方法的尤其優(yōu)選的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的本體材料是可通過(guò)將一種或多種包含至少一個(gè)PFPE單元的大單體(其中適用以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容)，和至少一種兩性離子單體或其前體(其中再次適用以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容)在水溶液中共聚和，如果已經(jīng)使用兩性離子單體前體的話，將前體單元在共聚反應(yīng)之后轉(zhuǎn)化成帶電單元而得到。此時(shí)特別優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)是包含C1-C4-烷醇，尤其是甲醇或乙醇，氟化表面活性劑和視需要的氟化烷烴的水溶液。
本體材料的表面可本身包含官能團(tuán)或可例如，通過(guò)等離子體沉積而被提供共價(jià)連接的官能團(tuán)。通過(guò)等離子體沉積而涂覆表面的方法是熟練技術(shù)人員已知的和描述于，如WO 98/52620和WO 00/29548。通過(guò)等離子體表面制備而被引入本體材料的表面的反應(yīng)性基團(tuán)的典型例子包括醛基團(tuán)，氨基基團(tuán)，羥基基團(tuán)，羧基基團(tuán)，羰基基團(tuán)，磺酸基團(tuán)，磺酰氯基團(tuán)和能夠被氨基或羥基基團(tuán)替代的基團(tuán)，如鹵代基團(tuán)。醛基團(tuán)，硫醇基團(tuán)，氨基基團(tuán)，羥基基團(tuán)和羧基基團(tuán)是優(yōu)選的。其它用于引入官能團(tuán)的已知方法包括浸漬本體材料。官能團(tuán)可被提供在本體材料的一些表面或所有的表面上。這可通過(guò)遮蓋之類(lèi)的技術(shù)而實(shí)現(xiàn)。
天然或合成聚合物的例子是細(xì)胞粘附性糖蛋白質(zhì)如膠原(各種類(lèi)型)，纖連蛋白，玻璃體結(jié)合蛋白，昆布氨酸，聚(乙基亞胺)，氨基右旋糖酐，PAMAM樹(shù)枝狀聚體，聚(烯丙基胺)，聚(乙烯醇)，聚(芳基酸)和聚(甲基丙烯酸)。膠原和膠原狀蛋白質(zhì)是優(yōu)選的。細(xì)胞粘附性糖蛋白質(zhì)與共價(jià)鍵接至下方本體材料的等離子體聚合物的偶聯(lián)是已知的和例如描述于WO 00/29548。
適用于本發(fā)明的合適多官能活化化合物是，例如，羧酰鹵，例如-COCl或-COBr；羧酸酐；內(nèi)酯；羧酸酰胺；或優(yōu)選羧酸酯。優(yōu)選的羧基衍生物基團(tuán)是酯，尤其是活化酯或酰胺。
活化酯或酰胺是，例如下式基團(tuán)
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選羧基衍生物基團(tuán)是具有結(jié)構(gòu)式(20g)，(20e)或，尤其是，具有結(jié)構(gòu)式(20h)的活化酯基團(tuán)。
多官能化合物是，例如，下式化合物R13-D-R12(21)，其中D是二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，例如可被一個(gè)或多個(gè)羧基或羧基衍生物基團(tuán)取代；R12是羧基衍生物基團(tuán)；和R13是其它的反應(yīng)性基團(tuán)，例如羧基，羧基衍生物，異氰酸根合，異硫氰酸根合或環(huán)氧基團(tuán)。
二價(jià)有機(jī)基團(tuán)D的例子是，例如，視需要支化的C1-C12-亞烷基；樹(shù)枝狀聚體或星形聚合物的基團(tuán)；聚乙二醇的基團(tuán)；聚乙烯醇，例如，例如描述于WO 96/24075的具有可聚合側(cè)基團(tuán)的聚乙烯醇的基團(tuán)；或例如由M.Johansson和A.Huit描述于涂層技術(shù)雜志，67，No.849,35(1995)的超支化聚酯樹(shù)脂的基團(tuán)。D優(yōu)選為聚乙二醇的二價(jià)基團(tuán)，例如具有結(jié)構(gòu)式-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)f-的基團(tuán)，其中f是整數(shù)，例如，2至250。
在一個(gè)實(shí)施方案中，多官能活化化合物是被琥珀酰亞胺基丙酸酯，琥珀酰亞胺基琥珀酸酯或琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺，或這些官能團(tuán)的已知的衍生物二取代的聚乙二醇。
R12是羧基衍生物基團(tuán)，其中適用以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容。R13獨(dú)立地優(yōu)選是羧基衍生物基團(tuán)，其中適用以上給出的含義和優(yōu)選內(nèi)容。最優(yōu)選，R12和R13是相同的。
將具有結(jié)構(gòu)式(21)的多官能活化化合物連接至具有包含共反應(yīng)性官能團(tuán)的天然或合成聚合物的本體材料表面上的方法取決于存在于化合物(21)中的反應(yīng)性基團(tuán)質(zhì)和天然或合成聚合物的性質(zhì)。這些反應(yīng)本身例如從有機(jī)化學(xué)教科書(shū)中得知。
例如，如果具有結(jié)構(gòu)式(21)的含羧基，酰胺或酯基團(tuán)R13的化合物要被偶聯(lián)至包含氨基，硫醇或羥基基團(tuán)的天然或合成聚合物上，該反應(yīng)可在酯或酰胺形成所常用的條件下進(jìn)行。優(yōu)選在活化劑，例如N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)，N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下進(jìn)行酯化或酰胺化反應(yīng)。
如果具有結(jié)構(gòu)式(21)的含酸酐基團(tuán)R13的化合物要被偶聯(lián)至包含氨基，硫醇或羥基基團(tuán)的天然或合成聚合物上，該反應(yīng)可按照有機(jī)教科書(shū)所述，例如在質(zhì)子惰性溶劑，例如在上述質(zhì)子惰性溶劑之一中，在從室溫至約100℃的溫度下進(jìn)行。
如果具有結(jié)構(gòu)式(21)的含活化酯或酰胺基團(tuán)R13的化合物要被偶聯(lián)至本體材料的表面或包含氨基，硫醇或羥基基團(tuán)的天然或合成聚合物，該反應(yīng)可例如，在室溫或在升高的溫度下，例如在約20至100℃下在質(zhì)子惰性介質(zhì)中進(jìn)行。
如果具有結(jié)構(gòu)式(21)的含異氰酸根合基團(tuán)R13的化合物要被偶聯(lián)至包含氨基或羥基基團(tuán)的天然或合成聚合物，該反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑如乙腈，視需要鹵化的烴，例如石油醚，甲基環(huán)己烷，甲苯，氯仿，二氯甲烷和類(lèi)似物，或醚，例如二乙基醚，四氫呋喃，二噁烷，或更極性溶劑如DMSO，DMA，N-甲基吡咯烷酮或甚至低級(jí)醇或水中，在溫度0至100℃，優(yōu)選0至50℃下和尤其優(yōu)選在室溫下，視需要在催化劑，例如叔胺如三乙基胺或三-正丁基胺，1，4-二氮雜雙環(huán)辛烷，或錫化合物如二月桂酸二丁基錫或二辛酸錫的存在下進(jìn)行。另外，異氰酸根合基團(tuán)與氨基基團(tuán)的反應(yīng)也可在水溶液中在不存在催化劑的情況下進(jìn)行。有利地在惰性氣氛下，例如在氮或氬氣氛下進(jìn)行以上反應(yīng)。
如果具有結(jié)構(gòu)式(21)的含環(huán)氧基團(tuán)R13的化合物要被偶聯(lián)至包含氨基，硫醇或羥基基團(tuán)的天然或合成聚合物，該反應(yīng)可例如，在室溫下或在升高的溫度下，例如在約20至100℃下在質(zhì)子惰性介質(zhì)中使用堿催化劑，例如Al(O-C1-C6-烷基)3或Ti(O-C1-C6-烷基)4進(jìn)行。
另外，包含優(yōu)選的本體材料，即可通過(guò)在水溶液中共聚合包含至少一個(gè)PFPE單元的大單體和兩性離子單體而得到的本體材料的根據(jù)本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)裝置提供的附加優(yōu)點(diǎn)在于，不同于其它憎水材料，例如公開(kāi)于WO 00/15686的那些，它們可非常容易地水合。因此，本發(fā)明生物醫(yī)學(xué)裝置可在其制備之后脫水和儲(chǔ)存較長(zhǎng)時(shí)間而不損失粘合劑活性。這種生物醫(yī)學(xué)裝置，例如高嵌體隨后通過(guò)僅將它在水中放置足以再水合本體材料和涂層(這樣使多官能活化化合物的水解未穩(wěn)定的官能團(tuán)再活化)的短時(shí)間，通常約1至10分鐘和尤其約2分鐘而立即備用。所有這些優(yōu)點(diǎn)當(dāng)然不僅適用于接觸透鏡而且適用于如上所述的按照本發(fā)明的其它生物醫(yī)學(xué)模塑品。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的形式中，生物醫(yī)學(xué)裝置(如角膜嵌體和高嵌體或微透鏡)由如上所述的聚合物形成，并隨后干燥和在無(wú)水條件下儲(chǔ)存。這樣保持多官能活化化合物的未反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)使得它們可在該裝置被植入或固定至組織上時(shí)在再水合以增加聚合物鏈移動(dòng)性之后粘接到組織上。
本發(fā)明的生物醫(yī)學(xué)裝置如尤其是角膜高嵌體和嵌體可通過(guò)僅將該裝置與角膜組織密切接觸一定時(shí)間，例如約5至30分鐘和尤其10至20分鐘而固定到角膜上。這些高嵌體和嵌體更容易使用，因?yàn)槠涫褂貌簧婕袄缒z組分的預(yù)混或由于膠組分的特定固化時(shí)間而對(duì)外科醫(yī)生產(chǎn)生的時(shí)間壓力。另外，無(wú)需在固定到角膜上之后去除過(guò)多的膠，而且不存在因?yàn)槟z殘余物而抑制生長(zhǎng)的前述問(wèn)題。
優(yōu)選，角膜事先準(zhǔn)備用于連接高嵌體，例如通過(guò)例如用乙醇/水混合物擦和/或洗眼而去除角膜的上皮細(xì)胞層。角膜表面和微透鏡最好用手術(shù)海綿或類(lèi)似物干燥。最好對(duì)微透鏡和角膜表面之間的流體和空氣最少化。過(guò)多的流體和空氣可通過(guò)使用手術(shù)儀器以輥壓作用在膜上施加壓力而去除。這些高嵌體提供一種新的將角膜高嵌體植入角膜的路徑，它容易進(jìn)行，不影響佩帶者的視力，而且安全。尤其是，實(shí)現(xiàn)了植入物在角膜上的機(jī)械穩(wěn)定的固定，其持續(xù)時(shí)間足以在手術(shù)之后回復(fù)正常的生物功能。這可包括使上皮細(xì)胞恢復(fù)，在植入物上生長(zhǎng)和因此以持久的方式固定的可能性。
本發(fā)明尤其適用于其中細(xì)胞生長(zhǎng)能力不太重要的角膜嵌體。細(xì)胞生長(zhǎng)能力可因?yàn)閹щ妴卧枯^高，如超過(guò)10％w/w而受到抑制，盡管細(xì)胞生長(zhǎng)能力可通過(guò)表面改性(如，膠原的粘結(jié))而恢復(fù)。換句話說(shuō)，較高的表面電荷(即，較高兩性離子或帶電單體濃度)可減少細(xì)胞生長(zhǎng)，但該缺點(diǎn)可通過(guò)表面改性該聚合物(如，膠原或PFPE涂覆)而克服。嵌體可使用已知的技術(shù)植入。例如，可在基質(zhì)中切開(kāi)，將再水合嵌體放入其中。嵌體隨后通過(guò)多官能活化化合物的再活化官能團(tuán)的反應(yīng)而連接至基質(zhì)上，無(wú)需其它的材料。具有帶電單元含量約20％的聚合物可用于該場(chǎng)合。
可以理解，帶電單元含量對(duì)本發(fā)明聚合物的性能的作用取決于帶電單元的分子量，電荷數(shù)，密度，在聚合物上的位置(在本體和表面周?chē)姆植?和其它因素。簡(jiǎn)便起見(jiàn)，在實(shí)施例中，帶電單元在聚合物中的比例表示為重量份。
本發(fā)明通過(guò)以下非限定性例子進(jìn)一步描述。如果不另外說(shuō)明，所有的份數(shù)是重量份。溫度是攝氏度℃。
實(shí)施例1-42制備自水合PFPE材料以下配方在配有攪拌器的玻璃小瓶中制備。將這些組分按照親水性遞減的順序加入并充分混合，然后加入光引發(fā)劑。在加入光引發(fā)劑(Darocur 1173)之后，繼續(xù)混合另外5分鐘。
將所得溶液隨后放在聚丙烯模具中和在寬光譜UV燈(1mW/cm-2)照射下聚合3小時(shí)。將聚合物(20mm直徑圓盤(pán)，50至250微米厚)從模具中取出并經(jīng)過(guò)一個(gè)一般的提取步驟以去除任何未聚合的組分。該步驟包括在氟化溶劑如Vertrel XF(DuPont)，TCTFE(Aldrich)或HFE 7100(3M)中浸漬2×24h，隨后在異乙酸丙酯中浸漬2×24hr和隨后在甲醇中浸漬2×24h。實(shí)施例1至4的聚合物隨后通過(guò)從甲醇至乙醇，75％乙醇/水，50％乙醇/水過(guò)夜，25％乙醇/水，隨后純水或鹽水的逐級(jí)溶劑改變而水合。這有助于提取未聚合的單體，溶劑和表面活性劑。
實(shí)施例1至4使用如下的A部分和B部分的組合用于聚合反應(yīng)A部分的組成(重量份)PFPE大單體#1 4.5PFPE大單體#2 0.5乙醇 2.5PFDMCH 3.0B部分由[2-(甲基丙烯?；趸?乙基]二甲基(3-磺基丙基)-銨內(nèi)鹽(兩性離子)在水中的50％(w/w)溶液組成。
對(duì)簡(jiǎn)稱(chēng)的解釋PFPE大單體#1通過(guò)用甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯封端全氟聚醚二醇(Ausimont，Italy，Mw＝2000)而得到的全氟化大分子單體，例如描述于Chaouk H.etal.，J.Appui.Polym.Sci.，2001，80，1756；PFPE大單體#2通過(guò)用甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯封端全氟聚醚二醇(Ausimont，Italy，Mw＝1000)而得到的全氟化大分子單體，例如描述于Chaouk H.etal.，J.Appl.Polym.Sci.，2001，80，1756；Zonyl FSK，F(xiàn)SA，F(xiàn)SO100和FSN100＝非離子氟化表面活性劑(DuPont)；Darocurl1173＝光引發(fā)劑(Ciba Speciality Chemicals)。
PFDMCH＝全氟二甲基環(huán)己烷平衡水含量(EWC)(以百分?jǐn)?shù)表示)和孔隙率測(cè)量按照ChaoukH.etal，J.Appl.Polym Sci.，2001，80，1756的報(bào)道進(jìn)行測(cè)定。
光學(xué)霧度(％)使用Gardner PG-5500數(shù)字光度計(jì)裝置測(cè)定。光學(xué)透明性通過(guò)將光學(xué)霧度從100％中減去而計(jì)算。
實(shí)施例5-30具有以下組成和特性
PFPE#1和PFPE#2如同實(shí)施例1至4中的。
交聯(lián)劑(1)通過(guò)八氟-1，6-己烷二醇(Fluorochem Ltd，UK)與甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯(IEM)反應(yīng)而制成。
交聯(lián)劑(2)通過(guò)八氟-1，6-己烷二醇(Fluorochem Ltd，UK)與甲基丙烯酰氯和三乙基胺反應(yīng)而制成。
乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)(Aldrich，USA)。
兩性離子是[2-(甲基丙烯?；趸?乙基]二甲基(3-磺基丙基)-銨內(nèi)鹽(Aldrich)。
TFPr＝四氟丙醇(Aldrich，USA)單體A是[2-(甲基丙烯?；趸?乙基]三甲基氯化銨(Aldrich，USA) 單體B是甲基丙烯酸3-磺基丙基酯(Aldrich，USA) 實(shí)施例43細(xì)胞生長(zhǎng)能力實(shí)施例1至9的細(xì)胞連接(牛角膜上皮)和組織移植(牛角膜)贅疣分析通過(guò)Johnson G.，等人在J.Biomater.Sci.Polymer Edn.，1999，10，217-233中報(bào)道的方法測(cè)定。
結(jié)果如下
根據(jù)以上實(shí)施例，這些新型材料表現(xiàn)出對(duì)牛血清白蛋白的高滲透性，通常是光學(xué)透明的，和支持角膜上皮細(xì)胞在表面上的有效連接和遷移。
實(shí)施例44再水合隨后測(cè)試所選實(shí)施例(1至11，20至22，24和25)在10分鐘浸漬之后的水合作用，如用于水合水凝膠。
結(jié)果如下
由以上列舉的配方制成的材料因此具有′水凝膠狀′性能，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀自偎?。它們可通過(guò)簡(jiǎn)單地將它們放入水而從干態(tài)再水合，無(wú)需使用水合更憎水PFPE聚合物所需的梯度交換過(guò)程(如，使用水濃度遞增的乙醇/水混合物)。通過(guò)直接水合作用而水合的材料的光學(xué)透明性和平衡水含量在梯度交換水合之后測(cè)定的該材料的光學(xué)透明性和平衡水含量的幾個(gè)百分比之內(nèi)。
實(shí)施例45″自水合″本體材料的粘合劑表面改性實(shí)施例1的配方根據(jù)公開(kāi)于WO 00/29548的步驟用1型膠原雙面共價(jià)涂覆。該膠原涂覆材料隨后從磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)轉(zhuǎn)換至MillQ水，隨后100％乙醇和最后乙腈。乙腈隨后被無(wú)水乙腈替代。將250μl聚(乙二醇)二(琥珀酰亞胺基丙酸酯)溶液(582mg，Shearwater Polymers，溶解在1.2ml無(wú)水乙腈中)加入在單獨(dú)小瓶中的每種乙腈平衡的膠原涂覆r自水合聚合物樣品。在20分鐘培養(yǎng)之后，3個(gè)樣品(樣品1，2，3)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干燥。另3個(gè)樣品(4，5，6)具有過(guò)量交聯(lián)劑溶液，用移液管去除。將無(wú)水乙腈(2毫升)加入這些小瓶中并將它們輕微振蕩，然后用移液管去除過(guò)量乙腈溶液。三個(gè)樣品(樣品4，5，6)隨后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干燥。所有的樣品在真空下在P2O5上儲(chǔ)存，直至這種情況下7天之后使用，但如此制成的微透鏡可儲(chǔ)存明顯更長(zhǎng)的時(shí)間。
實(shí)施例46″自水合″生物醫(yī)學(xué)裝置的粘合劑試驗(yàn)實(shí)施例45的干燥表面改性的微透鏡通過(guò)將它們放在水中而水合。熱水的使用加速水合過(guò)程。水合過(guò)程可使用PBS替代水或含水混合物而進(jìn)行。一旦水合，微透鏡使用無(wú)絨棉紙進(jìn)行表面干燥并隨后放在新清洗的牛角膜上。過(guò)量流體和氣泡通過(guò)輕輕擦拭微透鏡的前表面而從微透鏡的下方排出。使微透鏡固化15至19分鐘，然后使用真空測(cè)試儀(分離閾值＞5.5是指粘附性大于使用真空測(cè)試儀所能夠測(cè)試的)評(píng)估粘附性
實(shí)施例47膠原涂層的作用實(shí)施例10中的配方是按照WO 98/52620和WO 00/29548所報(bào)道的方法涂有1型牛膠原的膠原。簡(jiǎn)要地說(shuō)，PFPE膜使用乙醛(ALDRICH，99％)的無(wú)線電頻率輝光放電(rfgd)等離子體聚合反應(yīng)而改性。等離子體條件是功率加載5瓦，無(wú)線電頻率125kHz，單體壓力0.30±0.005Torr和處理時(shí)間60秒。將新沉積的乙醛處理膜放在膠原(Vitrogen100，min.95％牛膠原型1，Cohesion，Palo Alto，CA，USA)在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的50μg/ml溶液(pH7.4，在4℃下)中。加入過(guò)量NaCNBH3(SIGMA)并將膜在4℃下培養(yǎng)過(guò)夜，隨后在室溫下2小時(shí)。
未改性、乙醛改性的和膠原涂覆的膜都被體外測(cè)試細(xì)胞連接(牛角膜上皮)和組織移植(牛角膜)贅疣(方法Johnson G.等人，J.Biomater.Sci.Polymer Edn.，1999，10，217-233)。
根據(jù)以上實(shí)施例，膠原涂覆和等離子體改性都增加對(duì)PFPE膜的生物反應(yīng)。
實(shí)施例48PFPE微透鏡的體內(nèi)試驗(yàn)將描述于實(shí)施例10的配方鑄塑到接觸透鏡型模具中以形成微透鏡(4mm直徑，100微米中心厚度)。在提取和水合過(guò)程之后，將這些未改性微透鏡使用借助微切角膜機(jī)(keratome)產(chǎn)生的LASIK片植入新西蘭白兔(n＝8)。在植入后6和12個(gè)月時(shí)，貢獻(xiàn)3只動(dòng)物并對(duì)眼鏡進(jìn)行處理以通過(guò)光和電子顯微鏡檢查用于組織學(xué)檢查手術(shù)后12個(gè)月內(nèi)的眼鏡監(jiān)測(cè)表明植入物組和假組都沒(méi)有表現(xiàn)出不利反應(yīng)。在每一試驗(yàn)眼中，嵌體在LASIK片下保持在適當(dāng)位置，其中它保持光學(xué)透明和無(wú)沉積物。臨床上，在微透鏡之前的上皮和在微透鏡周?chē)幕|(zhì)是健康的且沒(méi)有基質(zhì)變軟或發(fā)炎的跡象。在6和12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)上的組織學(xué)表明與植入的聚合物微透鏡有關(guān)的高度生物相容性。
可以理解，在此公開(kāi)和定義的發(fā)明要擴(kuò)展至兩個(gè)或多個(gè)在正文或附圖
中提及或顯然看出的各個(gè)特點(diǎn)的所有可選組合。所有這些不同的組合構(gòu)成本發(fā)明的各種可選方面。
權(quán)利要求
1.一種聚合物，它包含一個(gè)或多個(gè)選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(甲基)丙烯酸烷基酯，聚烯烴和氟化聚烯烴的大單體單元，和一個(gè)或多個(gè)帶電單元，由包含帶電單元的水溶液的聚合反應(yīng)介質(zhì)形成。
2.權(quán)利要求1的聚合物，其中聚合反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)一步包含氟化表面活性劑。
3.權(quán)利要求1或2的聚合物，其中大單體是全氟烷基聚醚(PFPE)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的聚合物，其中水溶液進(jìn)一步包含C1-C12烷醇和C1-C12氟烷醇之一或兩者。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項(xiàng)的聚合物，其中水溶液進(jìn)一步包含四氟丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)的聚合物，其中帶電單元是兩性離子單元。
7.一種聚合物，包含一個(gè)或多個(gè)選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(全氟烷基)(甲基)丙烯酸酯，聚(氟烷基)(甲基)丙烯酰胺，聚烯烴和氟化聚烯烴的大單體單元，和一個(gè)或多個(gè)帶電單元，所述帶電單元超過(guò)聚合物的12％(w/w)。
8.權(quán)利要求7的聚合物，其中大單體是全氟烷基聚醚(PFPE)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7至8任何一項(xiàng)的聚合物，其中帶電單元是兩性離子單元。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任何一項(xiàng)的聚合物，其中帶電單元是聚合物的約20％至約49％(w/w)。
11.一種聚合物，包含一個(gè)或多個(gè)選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(全氟烷基)(甲基)丙烯酸酯，聚(氟烷基)(甲基)丙烯酰胺，聚烯烴和氟化聚烯烴的大單體單元，和一個(gè)或多個(gè)帶電單元，所述帶電單元超過(guò)聚合物的48摩爾％。
12.一種聚合物，包含一個(gè)或多個(gè)選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(全氟烷基)(甲基)丙烯酸酯，聚(氟烷基)(甲基)丙烯酰胺，聚烯烴和氟化聚烯烴的大單體單元，和一個(gè)或多個(gè)帶電單元，所述帶電單元超過(guò)聚合物的36摩爾％和超過(guò)聚合物的12％(w/w)。
13.權(quán)利要求11或12的聚合物，其中大單體是全氟烷基聚醚(PFPE)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項(xiàng)的聚合物，其中聚合物由PFPE單體單元的乳液和帶電單體前體的水溶液制成，所述前體在聚合反應(yīng)之后轉(zhuǎn)化成帶電單元。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任何一項(xiàng)的聚合物，其中PFPE單元包含Q-(PFPE-L)n-1-PFPE-Q (4)，Q-B-(L-B)n-T (5)，或Q-PFPE-L-M-L-PFPE-Q (6)，其中Q可相同或不同和是可聚合基團(tuán)；PFPE是具有結(jié)構(gòu)式(1)的二價(jià)殘基，-OCH2CF2O(CF2CF2O)x(CF2O)yCF2CH2O-(1)其中CF2CF2O和CF2O單元可在整個(gè)鏈中無(wú)規(guī)分布或作為嵌段分布，其中x和y可相同或不同使得全氟化聚醚的分子量是242至8000，優(yōu)選242至4000，殘基視需要進(jìn)一步包含-CF2CF2CF2O-和/或-CF2CF2CF2CF2O-單元；L是二官能連接基團(tuán)；n是至少1；每個(gè)B可相同或不同和是分子量為100至4000的二官能嵌段且其中至少一個(gè)B是具有以上結(jié)構(gòu)式(1)的全氟化聚醚，T是不可通過(guò)自由基聚合但可包含其它官能度的一價(jià)端基團(tuán)；和M是來(lái)自具有分子量為180至6000和包含下式硅氧烷重復(fù)單元的二官能聚合物或共聚物的殘基 其中R1和R1′可相同或不同和選自氫，烷基，芳基和鹵素取代的烷基。
16.權(quán)利要求15的聚合物，其中Q是CH2＝C(CH3)-C(O)O-(CH2)2-NH-C(O)-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任何一項(xiàng)的聚合物，其中帶電單元是下式的兩性離子單體 其中(i)三個(gè)變量R5，R6和R7中的兩個(gè)是氫和第三個(gè)是氫，羧基，羧基甲基或C1-C4-烷基；或(ii)R5和R6與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)和R7是氫；或(iii)R5和R6分別為氫，R7和A與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)；或(iv)R5和R7分別為氫，R6和A與相鄰碳原子共同形成5-至7-元環(huán)脂族或雜環(huán)環(huán)；A是直接鍵或羰基，碳酸根，酰胺，酯，二碳酸酐，二碳酰亞胺，脲或氨基甲酸酯官能團(tuán)；和Z是包含陰離子基團(tuán)或陽(yáng)離子基團(tuán)或分別一個(gè)陰離子和一個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的脂族，環(huán)脂族或雜環(huán)部分；或是其前體。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項(xiàng)的聚合物，其上鍵接有下式的多官能活化化合物R13————D————R12(21)，其中D是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羧基或羧基衍生物基團(tuán)取代的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；R12是羧基衍生物基團(tuán)；和R13是選自羧基，羧基衍生物，異氰酸根合，異硫氰酸根合和環(huán)氧基團(tuán)的其它反應(yīng)性基團(tuán)。
19.權(quán)利要求18的聚合物，其中D是視需要支化的C1-C12-亞烷基；樹(shù)枝狀聚體或星形聚合物的基團(tuán)；聚乙二醇的基團(tuán)；聚乙烯醇的基團(tuán)；或超支化聚酯樹(shù)脂的基團(tuán)，優(yōu)選聚乙二醇的基團(tuán)。
20.權(quán)利要求18或19的聚合物，其中R12和R13分別為活化酯基團(tuán)。
21.權(quán)利要求18的聚合物，其中D是聚乙二醇，R12和R13是
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項(xiàng)的聚合物，其上鍵接一個(gè)或多個(gè)多官能活化化合物，所述化合物是被琥珀酰亞胺基丙酸酯，琥珀酰亞胺基琥珀酸酯或琥珀酰亞胺基琥珀酰亞胺二取代的聚乙二醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任何一項(xiàng)的聚合物，進(jìn)一步包含交聯(lián)劑。
24.權(quán)利要求23的聚合物，其中交聯(lián)劑通過(guò)八氟-1，6-己烷二醇與甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯或甲基丙烯酰氯和三乙基胺反應(yīng)而形成。
25.一種用粘合劑涂覆根據(jù)權(quán)利要求1至24任何一項(xiàng)的聚合物的方法，包括步驟(a)如果聚合物在其表面上不具有表面官能團(tuán)，提供在其表面上具有表面官能團(tuán)的基材，(b)將表面官能團(tuán)共價(jià)偶聯(lián)至包含共反應(yīng)基團(tuán)的天然或合成聚合物，和(c)共價(jià)偶聯(lián)具有至少一個(gè)對(duì)天然或合成聚合物的反應(yīng)性基團(tuán)共反應(yīng)性的官能團(tuán)和具有以下結(jié)構(gòu)式的多官能活化化合物R13————D————R12(21)，其中D是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羧基或羧基衍生物基團(tuán)取代的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；R12是羧基衍生物基團(tuán)；和R13是選自羧基，羧基衍生物，異氰酸根合，異硫氰酸根合和環(huán)氧基團(tuán)的其它反應(yīng)性基團(tuán)。
26.一種用粘合劑涂覆根據(jù)權(quán)利要求1至24任何一項(xiàng)的聚合物的方法，包括步驟(a)如果聚合物在其表面上不具有表面官能團(tuán)，提供在其表面上具有表面官能團(tuán)的基材，和(b)共價(jià)偶聯(lián)具有至少一個(gè)對(duì)表面官能團(tuán)共反應(yīng)性的官能團(tuán)和具有以下具有結(jié)構(gòu)式的多官能活化化合物R13————D————R12(21)，其中D是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羧基或羧基衍生物基團(tuán)取代的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；R12是羧基衍生物基團(tuán)；和R13是選自羧基，羧基衍生物，異氰酸根合，異硫氰酸根合和環(huán)氧基團(tuán)的其它反應(yīng)性基團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的方法，其中聚合物是角膜嵌體，角膜高嵌體或微透鏡。
28.一種由權(quán)利要求25或26的方法形成的生物醫(yī)學(xué)裝置。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的生物醫(yī)學(xué)裝置，它是眼科裝置。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的生物醫(yī)學(xué)裝置，它是接觸透鏡，眼內(nèi)透鏡，角膜嵌體，角膜高嵌體，或人造角膜。
31.根據(jù)權(quán)利要求28至30任何一項(xiàng)的生物醫(yī)學(xué)裝置，它具有未反應(yīng)的官能團(tuán)，所述裝置被脫水至基本上無(wú)水態(tài)。
32.根據(jù)權(quán)利要求28至31任何一項(xiàng)的生物醫(yī)學(xué)裝置，其中聚合物包含至少一種兩性離子前體。
33.一種將裝置引入角膜的方法，包括提供根據(jù)權(quán)利要求31的脫水裝置，通過(guò)將它浸入水溶液或純水中而水合該裝置并隨后將該裝置與角膜接觸。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中角膜已通過(guò)去除上皮細(xì)胞層而事先準(zhǔn)備用于連接。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至24任何一項(xiàng)的聚合物作為用于植入到角膜中或角膜上的眼內(nèi)透鏡的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由包含帶電單元水溶液的聚合反應(yīng)介質(zhì)形成的包含一個(gè)或多個(gè)選自聚硅氧烷，全氟烷基聚醚(PFPE)，氟化聚(甲基)丙烯酸酯，聚(甲基)丙烯酸烷基酯，聚烯烴和氟化聚烯烴的大單體單元，和一個(gè)或多個(gè)帶電單元(如陰離子，陽(yáng)離子或兩性離子單體)的聚合物，以及該聚合物作為眼內(nèi)透鏡用于植入到角膜中或角膜上的用途。另一方面涉及一種用粘合劑涂覆以上聚合物的方法，包括將天然或合成聚合物的共反應(yīng)性表面官能團(tuán)與存在于(或被引入)含大單體的聚合物的表面上的官能團(tuán)共價(jià)偶聯(lián)，隨后共價(jià)偶聯(lián)具有至少一個(gè)對(duì)天然或合成聚合物的反應(yīng)性基團(tuán)共反應(yīng)性的官能團(tuán)的多官能活化化合物。
文檔編號(hào)C08F290/00GK1656133SQ03811507
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月21日
發(fā)明者G·Y·N·查恩, T·C·胡戈赫斯 申請(qǐng)人:聯(lián)邦科學(xué)和工業(yè)研究組織