專(zhuān)利名稱(chēng)：用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成。
聚氨酯作為一種重要的醫(yī)用材料在心血管方面的運(yùn)用十分廣泛，主要用作介入療法的導(dǎo)管、起博器引管，血管假體，心臟瓣膜等，例如Ethico公司的Biomer，Kontron公司的Cardiothane 51，已用于上述器件的制備。但聚氨酯的血液相容性還不能滿(mǎn)足實(shí)際需要，在較長(zhǎng)時(shí)間與血液相接觸時(shí)，會(huì)在表面形成血栓，使其應(yīng)用受到限制，必須對(duì)其進(jìn)行改性。
對(duì)聚氨酯改性的工作，近來(lái)有一些文獻(xiàn)及專(zhuān)利報(bào)道。主要的方法有涂層、化學(xué)接枝，等離子接枝等，所用化合物比較多的為聚氧乙烯，一般認(rèn)為聚氧乙烯是一種高度親水性和柔順性的分子鏈，因而其一方面可與水結(jié)合形成水合聚氧乙烯鏈，以通過(guò)立體排斥作用阻礙血液組分的吸附。另一方面，水合聚氧乙烯鏈的快速運(yùn)動(dòng)可影響材料/血液界面的微區(qū)流體力學(xué)性質(zhì)，即與柔性聚氧乙烯鏈段結(jié)合的水微流阻止了蛋白質(zhì)在材料表面的停滯、粘附與變性。但是單純的聚氧乙烯其抗凝血性能還不能達(dá)到實(shí)用要求，這僅僅是一種惰性材料。用接枝方法對(duì)聚氨酯進(jìn)行改性其表面組成也難以控制。而用涂層方法，因其與聚氨酯的粘結(jié)力差和成膜性差也難以實(shí)現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道十八烷基有識(shí)別和特異吸附白蛋白的功能，白蛋白對(duì)阻抗血小板的粘附有顯著作用，但僅十八烷烴改性表面，使表面疏水性增加，不利于阻抗其它蛋白質(zhì)的吸附。與聚氨酯表面也很難復(fù)合。
本發(fā)明的目的是提供一種明顯提高其血液相容性的用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取下列措施用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成具有組分A和組分B，組分A與組分B的重量比為1～3，涂層液的固含量為1～10％，所說(shuō)組分A為聚合物，其端基為十八烷基，主鏈為聚氧乙烯，并用二異氰酸酯作為偶聯(lián)劑將兩個(gè)聚氧乙烯鏈聯(lián)結(jié)在一起，其結(jié)構(gòu)式為 聚氧乙烯鏈的分子量為500～15000，二異氰酸酯的R為甲苯或二苯基甲烷，組分B為聚醚氨酯或聚酯氨酯或殼聚糖或膠原。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
1)所合成的新結(jié)構(gòu)化合物，原料易得合成方法簡(jiǎn)單；2)涂層液的配制方便，并可根據(jù)需要調(diào)節(jié)配方；3)由于運(yùn)用了氫鍵締合分子自組裝的新概念，涂層與基體結(jié)合牢固，改性后的表面結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；4)明顯地改善抗凝血性，長(zhǎng)期使用無(wú)凝血現(xiàn)象。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。
用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成中的組分A聚合物的制備方法，其步驟為1)合成十八烷醇鈉作為催化劑，將切去表皮的金屬鈉于苯中剪碎，一起加入氮?dú)獗Ｗo(hù)的三頸瓶中在沸騰苯的溶劑中，滴加熔融的十八烷醇，反應(yīng)4～5小時(shí)，減壓抽掉苯，產(chǎn)物為白色結(jié)晶，至于高純氮保護(hù)下保存；2)十八烷基聚氧乙烯的制備，在高壓釜中加入十八烷醇鈉，甲苯以后抽真空，充氮三次，再加入環(huán)氧乙烷，攪拌，升溫至110～125℃進(jìn)行聚合，反應(yīng)10小時(shí)以上，待壓力降至0.08MPa以下停止反應(yīng)，并經(jīng)純化、干燥；3)制備十八烷基聚氧乙烯-4，4’二苯甲撐二異氰酸酯偶聯(lián)物，十八烷基聚氧乙烯與4，4’二苯甲撐二異氰酸酯的摩爾比為2∶1，所選反應(yīng)介質(zhì)為丁酮，反應(yīng)溫度為丁酮回流溫度，催化劑為二丁基二月桂酸錫，產(chǎn)物用乙醚沉淀分級(jí)進(jìn)行提純；干燥后用紅外光譜，核磁共振確定其結(jié)構(gòu)，并用凝膠色譜儀測(cè)定其分子量分布，A組分還進(jìn)行了毒性試驗(yàn)，毒性試驗(yàn)包括兩方面，一是與食物混合喂養(yǎng)老鼠，另一是配成生理鹽水溶液直接注入老鼠的血液中，結(jié)果表明A組分均為無(wú)毒。B組分選用的是已經(jīng)證明的醫(yī)用材料。涂層液涂復(fù)在聚氨酯表面，脫除溶劑后，血液相容性的測(cè)試分靜態(tài)抗凝血測(cè)試和動(dòng)態(tài)抗凝血測(cè)試兩部分。靜態(tài)測(cè)試均按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括復(fù)鈣化凝血時(shí)間(RT)，凝血酶原時(shí)間(PT)，凝血酶時(shí)間(TT)及血小板粘附試驗(yàn)。動(dòng)態(tài)抗凝血試驗(yàn)是按文獻(xiàn)方法自己制備的裝置上進(jìn)行，讓血液按0.015m/秒的速度穩(wěn)定流過(guò)聚氨酯表面，一定間隔時(shí)間取一次血樣，作血常規(guī)化驗(yàn)，觀察血小板變化情況，以測(cè)定在流動(dòng)情況下表面粘附血小板的量。
4)制備十八烷基聚氧乙烯甲苯二異氰酸酯的偶聯(lián)物制備方法與3)相同。所說(shuō)的涂層液的固含量為2～5％。
實(shí)施例1經(jīng)清洗和抽真空充氮處理過(guò)的0.5L高壓釜中，加入4.5g十八烷醇鈉和100ml無(wú)水無(wú)氧甲苯，抽真空充氮三次后，加入150g環(huán)氧乙烷攪拌，升溫至110℃進(jìn)行聚合，反應(yīng)溫度維持在110～120℃間。壓力先升后降，反應(yīng)10小時(shí)，壓力降至0.08MPa，停止加熱，停止攪拌，保壓過(guò)夜。其產(chǎn)物為黃色粘稠液體，用水泵抽去產(chǎn)物內(nèi)大部分甲苯后，加入大量乙醚沉析，抽濾得粗產(chǎn)品，真空干燥。將粗產(chǎn)品溶于氯仿，過(guò)濾，濾液用大量乙醚沉析后，先于通風(fēng)柜中除去乙醚，在37℃下真空干燥得白色固體精制品。經(jīng)核磁共振氫譜及凝膠色譜測(cè)定分子量為2300。
實(shí)施例2操作同實(shí)例1，原料加入量改為十八烷醇鈉為3g，環(huán)氧乙烷為157g，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)。反應(yīng)釜出來(lái)的產(chǎn)物為蠟狀淡黃色固體。用氯仿溶解過(guò)濾后，濾液用大量乙醚沉析，風(fēng)干除去乙醚，真空干燥過(guò)夜(小于40℃)，精產(chǎn)品經(jīng)核磁共振氫譜及凝膠色譜測(cè)定分子量為12000。
實(shí)施例3準(zhǔn)確稱(chēng)取11g十八烷基聚氧乙烯(分子量為2300)和0.627g4，4’-二苯甲撐二異氰酸酯，用少量丁酮溶解后加入氮?dú)獗Ｗo(hù)的干燥三頸瓶中，電磁攪拌，升溫至78℃，溶劑丁酮開(kāi)始回流后，加入四滴催化劑二丁基二月桂酸錫，在丁酮回流溫度下反應(yīng)8.5小時(shí)。產(chǎn)物用乙醚進(jìn)行沉淀分級(jí)，取第一級(jí)分在空氣中風(fēng)干除去乙醚后，放入干燥器中保存?zhèn)溆?。產(chǎn)物經(jīng)凝膠色譜測(cè)定其為單峰，分子量分布為1.4，平均分子量為5000。
實(shí)施例4操作同實(shí)例3，十八烷基聚氧乙烯(分子量12000)1.0g，4，4’-二苯甲撐二異氰酸酯0.125g，反應(yīng)時(shí)間為22小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)凝膠色譜測(cè)定為單峰，分子量分布為1.3，平均分子量25000。
實(shí)施例5稱(chēng)取聚醚氨酯(醫(yī)用級(jí))0.2g，實(shí)例3所制備的十八烷基聚氧乙烯4，4’二苯基二異氰酸酯偶聯(lián)物(編號(hào)為Ct2300)0.3g，溶于20mlTHF，待溶解完全后，加入20ml無(wú)水乙醇混合均勻，配成1.25％(W/V)的涂層液，加蓋于室溫保存待用，將聚氨酯板分割成10×63mm若干條，利用提升機(jī)，將其勻速浸漬入所配涂層液，然后勻速提起，在空氣中靜置一段時(shí)間后，重復(fù)以上操作，反復(fù)三次，在空氣中自然風(fēng)干后，放入干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆谩?br> 進(jìn)行靜態(tài)抗凝血測(cè)試，其結(jié)果為RT 194±12秒，PT*(每次凝血活酶加生理鹽水2.2ml)23.9秒，PT**(每次凝血活酶加生理鹽水5.5ml)188秒±28，與其相對(duì)比的僅用聚醚氨酯涂復(fù)的表面分別為RT 150秒±7，PT*21.3秒，PT**88秒±7，表明加入了Ct2300后有效地延長(zhǎng)了凝血時(shí)間，血小板粘附試驗(yàn)結(jié)果，用掃描電鏡觀察，經(jīng)Ct2300涂復(fù)后的表面未發(fā)現(xiàn)血栓塊，而僅用聚醚氨酯涂復(fù)的表面有明顯血栓塊。動(dòng)態(tài)抗凝血試驗(yàn)結(jié)果為未經(jīng)處理的聚氨酯表面，血小板吸附量為2.0×105～3.5×105個(gè)/mm2并有明顯的血液凝結(jié)塊。用Ct2300處理的表面血小板吸附量小于1.0×104個(gè)/mm2無(wú)凝結(jié)。
實(shí)施例6將殼聚糖0.1g溶于10ml 1％乙酸溶液，實(shí)例4所制備的十八烷基聚氧乙烯4，4’二苯基二異氰酸酯偶聯(lián)物(編號(hào)為Ct12000)0.2g溶于10ml無(wú)水乙醇，待兩者溶解完全后，混合均勻配成涂層液，其濃度為1.5％(W/V)。涂層方法同實(shí)例5，靜態(tài)抗凝血測(cè)定結(jié)果為RT 254秒±16，PT*29.5 PT**92.4秒±7，動(dòng)態(tài)抗凝血試驗(yàn)結(jié)果為表面吸附血小板的量小于1.0×104個(gè)/mm2無(wú)凝結(jié)。
權(quán)利要求
1.一種用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成，其特征在于它具有組分A和組分B，組分A與組分B的重量比為1～3，涂層液的固含量為1～10％，所說(shuō)組分A為聚合物，其端基為十八烷基，主鏈為聚氧乙烯，并用二異氰酸酯作為偶聯(lián)劑將兩個(gè)聚氧乙烯鏈聯(lián)結(jié)在一起，其結(jié)構(gòu)式為 聚氧乙烯鏈的分子量為500～15000，二異氰酸酯的R為甲苯或二苯基甲烷，組分B為聚醚氨酯或聚酯氨酯或殼聚糖或膠原。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成，其特征在于所說(shuō)組分A聚合物的制備方法，其步驟為1)合成十八烷醇鈉作為催化劑，將切去表皮的金屬鈉于苯中剪碎，一起加入氮?dú)獗Ｗo(hù)的三頸瓶中在沸騰苯的溶劑中，滴加熔融的十八烷醇，反應(yīng)4～5小時(shí)，減壓抽掉苯，產(chǎn)物為白色結(jié)晶，至于高純氮保護(hù)下保存；2)十八烷基聚氧乙烯的制備，在高壓釜中加入十八烷醇鈉，甲苯以后抽真空，充氮三次，再加入環(huán)氧乙烷，攪拌，升溫至110～125℃進(jìn)行聚合，反應(yīng)10小時(shí)以上，待壓力降至0.08MPa以下停止反應(yīng)，并經(jīng)純化、干燥；3)制備十八烷基聚氧乙烯-4，4’二苯甲撐二異氰酸酯偶聯(lián)物，十八烷基聚氧乙烯與4，4’二苯甲撐二異氰酸酯的摩爾比為2∶1，所選反應(yīng)介質(zhì)為丁酮，反應(yīng)溫度為丁酮回流溫度，催化劑為二丁基二月桂酸錫，產(chǎn)物用乙醚沉淀分級(jí)進(jìn)行提純；4)制備十八烷基聚氧乙烯甲苯二異氰酸酯的偶聯(lián)物制備方法與3)相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成，其特征在于所說(shuō)的涂層液的固含量為2～5％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于改進(jìn)聚氨酯表面血液相容性涂層液的組成。它具有組分A和組分B,組分A與組分B的重量比為1～3,涂層液的固含量為1～10%,所說(shuō)組分A為聚合物,其端基為十八烷基,主鏈為聚氧乙烯,并用二異氰酸酯作為偶聯(lián)劑將兩個(gè)聚氧乙烯鏈聯(lián)結(jié)在一起,二異氰酸酯的R為甲苯或二苯基甲烷,組分B為聚醚氨酯或聚酯氨酯或殼聚糖或膠原。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn):原料易得合成方法簡(jiǎn)單,涂層液的配制方便,改性后的表面結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C08J7/00GK1306042SQ0010171
公開(kāi)日2001年8月1日 申請(qǐng)日期2000年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者封麟先, 計(jì)劍, 孫永紅, 王東安, 高長(zhǎng)有 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)