專利名稱：二苯并硫氮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥品的中間體有用的二苯并硫氮衍生物的制備方法。本發(fā)明特別涉及作為用于制備作為抗精神病藥有用的11-〔4-(2-(2-羥基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮及其衍生物的中間體有用的下述通式(5)所示二苯并硫氮衍生物的制備方法。 (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基。)
在上述EP-0282236-A1公報(bào)中，作為二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的制備方法，還記載了利用2-(苯硫基)苯基氨基甲酸苯酯或其類似化合物的環(huán)化反應(yīng)(多磷酸存在下)的方法。
Helv.Chim.Acta，42卷，1263頁(yè)(1959年)記載了使硫代水楊酸甲酯衍生物和2-鹵代硝基苯衍生物在鈉存在下進(jìn)行加熱反應(yīng)，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用蘭尼鎳將其還原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后使之在高溫下反應(yīng)，制備二苯并硫氮衍生物的方法。
Org.Prep.Proced.Int.，287頁(yè)(1974年)記載了在甲醇鈉和銅存在下加熱硫代水楊酸酯衍生物與2-碘代硝基苯衍生物后，進(jìn)行堿和酸處理，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用硫酸亞鐵的氨水溶液將其還原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后在加熱減壓條件下使之反應(yīng)，制備二苯并硫氮衍生物的方法。
WO92/19607號(hào)公報(bào)中記載了使2-氨基苯硫酚和2-氟苯甲腈反應(yīng)得到2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈后，將該化合物水解，制成2-(2-羧基苯硫基)苯胺，最后使該化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制備通式(5)的二苯并硫氮衍生物的方法。
如上所述，作為通式(5)的二苯并硫氮衍生物的制備方法，雖然已知幾種方法，但是這些方法存在收率低，需要高溫反應(yīng)，需要使用特殊的原料，或者使用工業(yè)后處理麻煩的化合物等作為工業(yè)制備方法必須改良的問(wèn)題。
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了使用容易獲得的硝基苯衍生物和硫代水楊酸衍生物能夠高收率而且通過(guò)簡(jiǎn)單操作制備通式(5)的二苯并硫氮衍生物的新型方法，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于使通式(1)表示的硝基苯衍生物與下述通式(2)表示的硫代水楊酸衍生物反應(yīng)，生成下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，將該2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物還原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使該2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脫水縮合。 (式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，而且X表示鹵素原子) (式中，R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義)本發(fā)明還涉及下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于使下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物還原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使該2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脫水縮合。 (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義) (式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義)本發(fā)明還涉及上述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物。
本發(fā)明通式(5)的二苯并硫氮衍生物的制備方法的各步驟可以用下述反應(yīng)方案表示。 發(fā)明的最佳實(shí)施方式本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法涉及的各個(gè)通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的烷基”是指不具有取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，或者具有取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基。
作為上述“不具有取代基的碳原予數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基”，優(yōu)選碳原子數(shù)1～8個(gè)(特別是碳原子數(shù)1～5個(gè))的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括異構(gòu)體)、丁基(包括異構(gòu)體)、戊基(包括異構(gòu)體)、己基(包括異構(gòu)體)、庚基(包括異構(gòu)體)、辛基(包括異構(gòu)體)、壬基(包括異構(gòu)體)、癸基(包括異構(gòu)體)等，優(yōu)選甲基、乙基、丙基(包括異構(gòu)體)、丁基(包括異構(gòu)體)、戊基(包括異構(gòu)體)、己基(包括異構(gòu)體)、庚基(包括異構(gòu)體)、辛基(包括異構(gòu)體)，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基(包括異構(gòu)體)、丁基(包括異構(gòu)體)、戊基(包括異構(gòu)體)。
另外，作為“具有取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基”的烷基部分，例如上述(1)中所述的烷基。
上述“具有取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基”的取代基可以位于烷基部分的任意位置。作為這種取代基的實(shí)例，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括異構(gòu)體)、丁氧基(包括異構(gòu)體)、戊氧基(包括異構(gòu)體)、己氧基(包括異構(gòu)體)、庚氧基(包括異構(gòu)體)、辛氧基(包括異構(gòu)體)、壬氧基(包括異構(gòu)體)、癸氧基(包括異構(gòu)體)等碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈或支鏈狀烷氧基，乙?；?、丙?；?包括異構(gòu)體)、丁?；?包括異構(gòu)體)、戊?；染哂刑荚訑?shù)1～5個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)2～6個(gè)的烷基羰基，可以被取代的苯基羰基，或可以被取代的苯基。
上述“可以被取代的苯基羰基”是指不具有取代基的苯基羰基或者具有取代基的苯基羰基?！翱梢员蝗〈谋交笔侵覆痪哂腥〈谋交?，或者具有取代基的苯基。作為“具有取代基的苯基羰基”或“具有取代基的苯基”的各取代基，例如苯基、苯基羰基、上述烷基、上述烷氧基或上述烷基羰基。
本發(fā)明中，上述通式(2)、(3)、(4)和(5)的R1至R8表示的“可以具有取代基的烷氧基”是指具有不帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷氧基，或者具有帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷氧基。
作為上述“具有不帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷氧基”，可以例舉上述烷氧基。另外，作為“具有帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)1～10個(gè)的烷氧基”的取代基的實(shí)例，例如上述烷基、碳原子數(shù)2～6個(gè)的烷基羰基、可以被取代的苯基羰基和可以被取代的苯基。
本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法涉及的各個(gè)通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的烷基羰基”是指具有不帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)2～11個(gè)的烷基羰基，或者具有帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)2～11個(gè)的烷基羰基。
作為上述“具有不帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)2～11個(gè)的烷基羰基”的烷基部分，例如上述烷基。作為“具有帶取代基的碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基部分的碳原子數(shù)2～11個(gè)的烷基羰基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法涉及的各個(gè)通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳基”是指不具有取代基的芳基，或者具有取代基的芳基。
作為上述“不具有取代基的芳基”例如苯基、萘基、蒽基等，優(yōu)選苯基、萘基，特別優(yōu)選苯基。作為“具有取代基的芳基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法涉及的各個(gè)通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳氧基”是指具有不帶取代基的芳基部分的芳氧基，或者具有帶取代基的芳基部分的芳氧基。
作為上述“具有不帶取代基的芳基部分的芳氧基”的芳基，例如上述芳基。而且，作為“具有帶取代基的芳基部分的芳氧基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法涉及的各個(gè)通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳基羰基”是指具有不帶取代基的芳基部分的芳基羰基，或者具有帶取代基的芳基部分的芳基羰基。
作為上述“具有不帶取代基的芳基部分的芳基羰基”的芳基，例如上述芳基。作為“具有帶取代基的芳基部分的芳基羰基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
R1至R8可以相同或不同，優(yōu)選氫原子、烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，特別優(yōu)選氫原子、烷基、烷氧基或烷基羰基。
作為通式(1)的X表示的鹵素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
其次，對(duì)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的各步驟進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
在本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第1步驟中，優(yōu)選在堿存在下，在溶劑中，使通式(1)表示的硝基苯衍生物與通式(2)表示的硫代水楊酸衍生物反應(yīng)，制備通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物。
作為上述第1步驟中使用的通式(1)的硝基苯衍生物的具體實(shí)例，例如2-氯硝基苯、2-溴硝基苯、2-氟硝基苯、2-碘硝基苯、2-氯-5-甲氧基-硝基苯、2-溴-5-甲氧基-硝基苯、2-氟-5-甲氧基-硝基苯、2-碘-5-甲氧基-硝基苯、2-氯-5-甲基-硝基苯、2-溴-5-甲基-硝基苯、2-氟-5-甲基-硝基苯、2-碘-5-甲基-硝基苯、2-氯-5-苯基-硝基苯、2-溴-5-苯基-硝基苯、2-氟-5-苯基-硝基苯、2-碘-5-苯基-硝基苯、2-氯-5-乙?；?硝基苯、2-溴-5-乙?；?硝基苯、2-氟-5-乙酰基-硝基苯以及2-碘-5-乙?；?硝基苯，優(yōu)選2-氯硝基苯和2-溴硝基苯。
作為第1步驟中使用的通式(2)的硫代水楊酸衍生物的具體實(shí)例，例如硫代水楊酸、5-甲氧基-硫代水楊酸、5-甲基-硫代水楊酸、5-苯基-硫代水楊酸和5-乙?；?硫代水楊酸，優(yōu)選硫代水楊酸和5-甲氧基硫代水楊酸。
通式(1)的硝基苯衍生物相對(duì)于通式(2)的硫代水楊酸衍生物1摩爾通常以0.7～10摩爾范圍的量使用，特別優(yōu)選以達(dá)到1.0～5倍摩爾比例的用量使用。
上述第1步驟通常在溶劑的存在下實(shí)施。該第1步驟中使用的溶劑只要與反應(yīng)無(wú)關(guān)即可，沒(méi)有特別的限定，例如可以使用水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮等酰胺類有機(jī)溶劑，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等脂肪族醇類有機(jī)溶劑，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類有機(jī)溶劑，乙腈、苯甲腈等腈類有機(jī)溶劑。優(yōu)選水、酰胺類有機(jī)溶劑和脂肪族醇類有機(jī)溶劑。
第1步驟的溶劑優(yōu)選以通式(1)的硝基苯衍生物重量相對(duì)于溶劑重量的比“硝基苯衍生物重量/溶劑重量”達(dá)到0.05～1.0范圍的量使用，特別優(yōu)選以達(dá)到0.1～0.8范圍的量使用。
第1步驟的反應(yīng)溫度只要在通常所用溶劑的沸點(diǎn)以下的溫度即可，優(yōu)選0～150℃的范圍，特別優(yōu)選20～100℃的范圍。第1步驟的反應(yīng)時(shí)間受反應(yīng)溫度的影響顯著，通常在20小時(shí)以內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。
第1步驟的反應(yīng)通常在堿存在下實(shí)施。作為該第1步驟中優(yōu)選使用的堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和甲醇鈉，特別優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和甲醇鈉。這些堿優(yōu)選以相對(duì)于初始原料化合物的總量達(dá)到1～10倍摩爾比例的量使用，特別優(yōu)選使用達(dá)到1.5～5倍摩爾比例的量。
實(shí)施第1步驟的反應(yīng)時(shí)，除堿以外，也可以進(jìn)一步加入促進(jìn)反應(yīng)的添加物，作為這種添加物，例如碘化鉀、N，N-二甲氨基吡啶等。這時(shí)添加物的用量?jī)?yōu)選相對(duì)于通式(1)的硝基苯衍生物，按摩爾比達(dá)到0.0005～0.5(添加物的摩爾數(shù)/硝基苯衍生物的摩爾數(shù))比例的量，特別優(yōu)選達(dá)到0.001～0.1(同樣)比例的量。
本發(fā)明制備方法的第1步驟得到的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由通式(1)的硝基苯衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和通式(2)的硫代水楊酸衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定，但作為2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，例如2-硝基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-甲基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-苯基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-乙?；?2’-羧基-苯硫醚以及2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。優(yōu)選2-硝基-2’-羧基-苯硫醚以及2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
回收第1步驟生成的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物時(shí)，可以將常規(guī)的洗滌操作和分離操作組合，利用例如向反應(yīng)混合物中添加酸使之成為酸性，過(guò)濾析出的晶體得到粗產(chǎn)物的方法，或向反應(yīng)液中添加水和萃取溶劑(有機(jī)溶劑)，向其中添加酸將水層的pH調(diào)節(jié)為酸性的方法。另外，也可以通過(guò)減壓濃縮有機(jī)層得到粗產(chǎn)物。通常即使以這樣的狀態(tài)用于以下步驟也沒(méi)有問(wèn)題，進(jìn)一步精制時(shí)通過(guò)柱色譜法或重結(jié)晶操作進(jìn)行精制即可。關(guān)于具體的精制方法最好對(duì)各個(gè)化合物適當(dāng)選擇。作為上述處理中使用的酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸和醋酸。
本發(fā)明的制備方法中的第2步驟是通過(guò)還原通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，制備通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的方法。
第2步驟中采用的還原操作只要是硝基的一般還原中采用的操作即可，沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選采用蘭尼鎳法(以下稱為反應(yīng)(A))、亞鐵鹽法(以下稱為反應(yīng)(B))或者使用鈀或鉑或它們的化合物的方法(以下稱為反應(yīng)(C))進(jìn)行。作為還原反應(yīng)中氫的供給源，一般使用氫氣。反應(yīng)(A)蘭尼鎳法該方法中使用的蘭尼鎳的用量作為鎳量一般相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，通常為1.0～80重量％，優(yōu)選5.0～40重量％。作為可以利用的蘭尼鎳的種類，例如10～60％Ni-Al合金。另外，也可以使用作為添加物向其中加入了Cr和Mo的合金。也可以使用穩(wěn)定化鎳。即使改變蘭尼鎳的展開(kāi)方法，也不會(huì)給收率帶來(lái)太大的影響，但公知的W-6的方法(參照久保 松照夫、小松 信一郎，“蘭尼催化劑”，川研精細(xì)化學(xué)株式會(huì)社，昭和46年5月10日，55頁(yè))獲得了最好的結(jié)果。當(dāng)然，即使利用其它展開(kāi)方法也顯示充分的活性。采用蘭尼鎳法進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，通常在氫加壓條件下進(jìn)行，因此在高壓釜中進(jìn)行。氫壓力越高，得到的結(jié)果越好，通常在5～100大氣壓下進(jìn)行。也可以在常壓下進(jìn)行反應(yīng)，這時(shí)使氫氣流通，同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
關(guān)于反應(yīng)(A)中使用的溶劑，只要是與反應(yīng)無(wú)關(guān)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇等脂肪族醇類有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的溶劑的比例達(dá)到0.05～0.6倍量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/溶劑的容量)的范圍，特別優(yōu)選達(dá)到0.1～0.6倍量(同樣)的比例。
作為反應(yīng)(A)中的反應(yīng)溫度，只要是通常所用溶劑的沸點(diǎn)以下的溫度即可，優(yōu)選20～200℃范圍的溫度，特別優(yōu)選25～150℃范圍的溫度。反應(yīng)時(shí)間受反應(yīng)溫度和氫壓力的影響顯著，通常在20小時(shí)以內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。
通過(guò)反應(yīng)(A)進(jìn)行還原處理后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收可以將常規(guī)的洗滌操作和分離操作組合，例如過(guò)濾反應(yīng)混合物，將得到的濾液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。通常即使以這種狀態(tài)用于以下步驟也沒(méi)有問(wèn)題，進(jìn)一步精制時(shí)通過(guò)柱色譜法或重結(jié)晶操作進(jìn)行精制即可，關(guān)于精制方法最好對(duì)各個(gè)化合物適當(dāng)選擇。反應(yīng)(B)亞鐵鹽法作為該方法中使用的亞鐵鹽，例如硫酸亞鐵或氯化亞鐵，這種亞鐵鹽能夠以水合物或無(wú)水物任意一種狀態(tài)使用。優(yōu)選硫酸亞鐵·7水合物、無(wú)水氯化亞鐵、氯化亞鐵·4水合物以及氯化亞鐵·n水合物。這些化合物的用量作為鐵原子的量相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物為0.1～30倍重量范圍內(nèi)的量，優(yōu)選0.5～10倍重量范圍內(nèi)的量。
作為反應(yīng)(B)中使用的溶劑，通常使用水和氨水的混合溶劑。使用的氨水通常使用濃氨水(氨濃度為25～28重量％)進(jìn)行，只要含有的氨量充分，也可以使用更低濃度的氨水，或在水中通入氨氣。關(guān)于水，優(yōu)選通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物相對(duì)于水的量達(dá)到0.01～0.4倍當(dāng)量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/水的容量)范圍的比例，特別優(yōu)選達(dá)到0.02～0.2倍當(dāng)量(同樣)范圍的比例。關(guān)于氨，2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物相對(duì)于氨的用量?jī)?yōu)選達(dá)到0.005～0.5倍當(dāng)量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/氨的重量)范圍的比例，特別優(yōu)選達(dá)到0.01～0.5倍當(dāng)量(同樣)的比例。
反應(yīng)(B)中的反應(yīng)溫度只要是通常所用溶劑的沸點(diǎn)以下的溫度即可，優(yōu)選20～100℃范圍的溫度，特別優(yōu)選40～90℃范圍的溫度。反應(yīng)時(shí)間受反應(yīng)溫度影響顯著，通常在2小時(shí)以內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。
通過(guò)反應(yīng)(B)的還原處理后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收，可以將常規(guī)的洗滌操作和分離操作組合，例如可以利用過(guò)濾反應(yīng)混合物，向?yàn)V液中添加酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸)將pH調(diào)節(jié)至酸性側(cè)的方法等進(jìn)行。另外，通過(guò)減壓濃縮得到的濾液，可以作為粗產(chǎn)物得到目的化合物。通常即使將這種粗產(chǎn)物用于以下步驟也沒(méi)有問(wèn)題，進(jìn)一步精制時(shí)通過(guò)柱色譜法或重結(jié)晶操作進(jìn)行精制即可，關(guān)于精制方法最好對(duì)各個(gè)化合物適當(dāng)選擇。反應(yīng)(C)使用鈀或鉑(或它們的化合物)的方法該方法中，使用鈀(Pd)或鉑(Pt)作為還原催化劑(加氫催化劑)。使用的鈀或鉑可以是鈀或鉑的單體，也可以是它們的化合物。另外，鈀或鉑的單體或化合物通常以擔(dān)載于碳(C)或硫酸鋇等載體表面的狀態(tài)使用。優(yōu)選Pd/C、Pd/硫酸鋇以及氧化鉑，特別優(yōu)選Pd/C。
含有鈀或鉑的催化劑的用量相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的用量，按鈀或鉑單體的重量換算優(yōu)選達(dá)到0.01～30重量％范圍的量，特別優(yōu)選達(dá)到0.05～10重量％范圍的量。另外，鈀或鉑相對(duì)于催化劑載體的擔(dān)載量(為鈀或鉑的化合物的場(chǎng)合，按照各金屬的單體重量換算)優(yōu)選為1～10重量％的范圍。另外，使用Pd/C的場(chǎng)合，一般可以使用稱為干品的水分含量為5％以下的干燥品，也可以使用水分含量為5％以上的稱為濕品的含水品。作為含水品的實(shí)例，例如水分含量為10～70重量％(水分量相對(duì)于催化劑總體的量的比例)的物質(zhì)。
反應(yīng)(C)中，使用氧化鉑作為還原催化劑時(shí)，氧化鉑相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的用量?jī)?yōu)選達(dá)到0.1～50重量％范圍的量，特別優(yōu)選達(dá)到1～30重量％范圍的量。
反應(yīng)(C)通常在氫加壓條件下進(jìn)行。因此，反應(yīng)通常在高壓釜中進(jìn)行。氫壓力越高，得到的結(jié)果越好，通常利用2～100大氣壓的氫加壓條件。反應(yīng)也可以在常壓下進(jìn)行，這時(shí)使氫氣流通，同時(shí)進(jìn)行還原反應(yīng)(加氫反應(yīng))。
反應(yīng)(C)通常在溶劑的存在下實(shí)施。作為反應(yīng)(C)中使用的溶劑，只要是與反應(yīng)無(wú)關(guān)的物質(zhì)即可，沒(méi)有特別的限定，可以使用例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或正丁醇等脂肪族醇類有機(jī)溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基咪唑啉酮等酰胺類有機(jī)溶劑。其中優(yōu)選脂肪族醇類有機(jī)溶劑。這些溶劑相對(duì)于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物優(yōu)選以2～70重量％范圍的量使用，特別優(yōu)選以5～50重量％范圍的量使用。
反應(yīng)(C)通常在10～200℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施反應(yīng)，特別優(yōu)選利用20～150℃范圍的反應(yīng)溫度。另外，反應(yīng)時(shí)間受反應(yīng)溫度和氫壓力影響較大，通常利用30小時(shí)以內(nèi)的反應(yīng)時(shí)間。
采用反應(yīng)(C)的還原處理(加氫處理)后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收可以將常規(guī)的洗滌操作和分離操作組合，例如可以利用過(guò)濾反應(yīng)混合物，將得到的濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)物的方法等進(jìn)行。通常即使以這種狀態(tài)用于以下步驟也沒(méi)有問(wèn)題，進(jìn)一步精制時(shí)通過(guò)柱色譜法或重結(jié)晶操作進(jìn)行精制即可，關(guān)于精制方法最好對(duì)各個(gè)化合物適當(dāng)選擇。
本發(fā)明的制備方法的第2步驟(還原步驟)得到的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由第2步驟中用作反應(yīng)原料的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定。作為通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的實(shí)例，例如2-氨基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-甲基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-苯基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-乙?；?2’-羧基-苯硫醚以及2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。優(yōu)選2-氨基-2’-羧基-苯硫醚以及2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
本發(fā)明的制備方法的第3步驟是將通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脫水縮合，制備通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的方法。
第3步驟的反應(yīng)可以無(wú)溶劑進(jìn)行，但優(yōu)選使用疏水性且對(duì)反應(yīng)為惰性的有機(jī)溶劑進(jìn)行。作為這種有機(jī)溶劑的實(shí)例，例如甲苯、二甲苯、異丙基苯、苯等芳香族烴類溶劑，氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯、溴苯、1，2-二溴苯、1，3-二溴苯、1，4-二溴苯等芳香族鹵化物類溶劑，環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)狀烴類溶劑或乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯等脂肪族酯類溶劑等。特別優(yōu)選甲苯、二甲苯、異丙基苯和1，2-二氯苯。
對(duì)于第3步驟中使用的溶劑的用量沒(méi)有特別的限定，溶劑的體積相對(duì)于通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的重量的比(W/V％)優(yōu)選為3％以上，特別優(yōu)選4～40％范圍的量。另外，為了提高第3步驟中的反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率，也可以使用Dean-Stark裝置進(jìn)行共沸脫水操作(除去生成的水，同時(shí)進(jìn)行回流的操作)。第3步驟的反應(yīng)溫度只要在所用有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)以下即可，沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選100℃～200℃范圍的溫度。
第3步驟中得到的通式(5)的二苯并硫氮衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)由通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定。作為通式(5)的二苯并硫氮衍生物，例如二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-甲基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-苯基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮和2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。優(yōu)選二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮以及2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
第3步驟生成的通式(5)的二苯并硫氮衍生物的回收可以利用冷卻反應(yīng)混合物使二苯并硫氮衍生物的晶體析出的方法容易地實(shí)施。因此，通過(guò)過(guò)濾該晶體可以得到高純度的二苯并硫氮衍生物。有必要進(jìn)一步精制時(shí)，可以進(jìn)行重結(jié)晶，或采用柱色譜法。或者也可以利用在使反應(yīng)混合物析出晶體之前，加入堿性水溶液，分離水層后，進(jìn)行冷卻，使二苯并硫氮衍生物結(jié)晶的方法。作為配制該操作中使用的堿性水溶液時(shí)使用的堿性化合物的實(shí)例，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿性水溶液中堿性化合物的濃度優(yōu)選為0.5～30重量％的范圍。另外，堿性水溶液的用量沒(méi)有特別的限定，優(yōu)選相對(duì)于第3步驟的產(chǎn)物(通式(5)的二苯并硫氮衍生物)以0.05～0.4重量倍左右的量使用。
本發(fā)明的優(yōu)選方式如下所述。
(1)通式(1)的硝基苯衍生物為2-氯硝基苯或2-溴硝基苯。
(2)通式(2)的硫代水楊酸衍生物為硫代水楊酸或5-甲氧基硫代水楊酸。
(3)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第1步驟中，使用從碳酸鉀、氫氧化鈉和甲醇鈉中選擇的堿。
(4)通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物為2-硝基-2’-羧基-苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
(5)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第1步驟中，使用N，N-二甲基甲酰胺或甲醇作為反應(yīng)溶劑。
(6)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第2步驟的還原反應(yīng)中，使用蘭尼鎳作為還原劑，使用甲醇或正丁醇作為溶劑。
(7)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第2步驟的還原反應(yīng)中，使用硫酸亞鐵·7水合物作為還原劑，使用氨水溶液作為溶劑。
(8)本發(fā)明的二苯并硫氮衍生物的制備方法的第2步驟的還原反應(yīng)在Pd/C、Pd/硫酸鋇或氧化鉑中任意一種還原催化劑存在下，使用甲醇或乙醇作為溶劑進(jìn)行。
(9)通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物為2-氨基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
(10)通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物為二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
(11)作為第1步驟反應(yīng)原料的通式(1)的硝基苯衍生物，使用2-氯硝基苯或2-溴硝基苯；另外，作為通式(2)的硫代水楊酸衍生物，使用硫代水楊酸或5-甲氧基硫代水楊酸；作為堿，使用碳酸鉀；作為溶劑，使用N，N-二甲基甲酰胺；制備作為通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的2-硝基-2’-羧基苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基苯硫醚。
(12)作為第2步驟的反應(yīng)原料，使用2-硝基-2’-羧基-苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚，在鉑、鈀或它們的化合物存在下用氫氣將其還原，制備作為通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚或2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
(13)作為第3步驟的反應(yīng)原料，使用2-氨基-2’-羧基-苯硫醚或2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚，制備作為通式(5)的二苯并硫氮衍生物的二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
以下，結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例和比較例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的制備方法，但是本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定?！矊?shí)施例1〕
將2-氯硝基苯94.5g(0.60摩爾)和碳酸鉀159.0g(1.15摩爾)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL中。在得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加將硫代水楊酸77.1g(0.50摩爾)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL得到的溶液，在70℃下攪拌6小時(shí)使之反應(yīng)。向得到的反應(yīng)液中加入水800mL和乙酸乙酯700mL。向分離出的水層中加入冰400g和濃鹽酸194mL，將水層的pH調(diào)解為酸性后，在室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾、干燥析出的晶體，得到黃色粉末狀2-硝基-2’-羧基-苯硫醚134.0g(0.49摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率98％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.1～8.3(m，8H)、13.1～13.5(br，1H)〔實(shí)施例2〕將2-氯硝基苯94.5g(0.60摩爾)和碳酸鉀159.0g(1.15摩爾)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL中。在得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加將硫代水楊酸77.1g(0.50摩爾)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL得到的溶液，在70℃下攪拌6小時(shí)使之反應(yīng)。向得到的反應(yīng)液中加入水200mL和濃鹽酸194mL，將水層的pH調(diào)解為酸性后，在室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。過(guò)濾、干燥析出的晶體，得到黃色粉末狀2-硝基-2’-羧基-苯硫醚123.0g(0.45摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率90％)〔實(shí)施例3〕除用2-溴硝基苯代替2-氯硝基苯，將其用量改變?yōu)?21.2g(0.60摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚134.0g(0.49摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率98％)〔實(shí)施例4〕除用5-甲氧基硫代水楊酸代替硫代水楊酸，將其用量改變?yōu)?3.8g(0.50摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚137.3g(0.45摩爾)。(相對(duì)于5-甲氧基硫代水楊酸的收率90％)。熔點(diǎn)185～187℃〔實(shí)施例5〕除將溶劑從N，N-二甲基甲酰胺改變?yōu)榧状迹⒎磻?yīng)溫度和時(shí)間改變?yōu)?4℃和2小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚131.3g(0.48摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率96％)〔實(shí)施例6〕除將碳酸鉀改變?yōu)闅溲趸c，將其用量改變?yōu)?6.0g(1.15摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例5同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚130.0g(0.47摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率94％)〔實(shí)施例7〕除將碳酸鉀改變?yōu)榧状尖c，將其用量改變?yōu)?2.1g(1.15摩爾)，并將反應(yīng)時(shí)間改變?yōu)?小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例5同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚131.8g(0.48摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率96％)〔實(shí)施例8〕除預(yù)先在反應(yīng)溶液中添加碘化鉀3.9g(0.02摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例7同樣的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚133.8g(0.49摩爾)。(相對(duì)于硫代水楊酸的收率97％)〔實(shí)施例9〕向300mL的高壓釜中加入蘭尼鎳(作為50％合金，Ni量為4g)、按照實(shí)施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚13.8g(0.05摩爾)和甲醇100mL，調(diào)解至氫壓為20個(gè)大氣壓后，在室溫下攪拌5小時(shí)使之反應(yīng)。過(guò)濾得到的反應(yīng)溶液，減壓濃縮濾液，得到無(wú)色粉末狀2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.3g(0.046摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率92％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.0～5.9(br，2H)、6.5～8.1(m，8H)、12.8～13.5(br，1H)〔實(shí)施例10〕將蘭尼鎳(作為50％合金，Ni量為1g)以及按照實(shí)施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚4.0g(14.5毫摩爾)懸濁于正丁醇50mL中。向得到的正丁醇懸濁液中通入氫，同時(shí)在100℃下攪拌15小時(shí)使之反應(yīng)。過(guò)濾得到的反應(yīng)懸濁液，減壓濃縮濾液，得到無(wú)色粉末狀2-氨基-2’-羧基-苯硫醚3.24g(13.2毫摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率91％)〔實(shí)施例11〕將實(shí)施例1得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚2.75g(10.0毫摩爾)溶解于濃氨水溶液(氨濃度＝28重量％)40mL中。向得到的氨混合液中滴加將硫酸亞鐵7水合物21.6g(77.8毫摩爾)溶于水70mL得到的溶液，在80℃下加熱10分鐘使之反應(yīng)。將得到的反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至30mL，加入乙酸乙酯70mL和醋酸2mL。用無(wú)水硫酸鎂使分離出的有機(jī)層干燥，過(guò)濾除去干燥劑后，減壓濃縮濾液，得到無(wú)色粉末狀的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚2.33g(9.50毫摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率95％)〔實(shí)施例12〕除使用按照實(shí)施例4的方法得到的2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚15.2g(0.05摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例10同樣的操作，得到無(wú)色粉末狀2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚12.7g(0.046摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚的收率92％)熔點(diǎn)150～151℃〔實(shí)施例13〕
向300mL的高壓釜中填充1.37g的Pd(5wt％)/C、按照實(shí)施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚13.7g(0.05摩爾)以及甲醇95mL，將氫壓調(diào)解至10個(gè)大氣壓后，在25℃下攪拌6小時(shí)，進(jìn)行加氫反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到無(wú)色粉末狀2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.7g(0.048摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率95％)熔點(diǎn)150～151℃〔實(shí)施例14〕除將反應(yīng)溫度改變?yōu)?0℃，將反應(yīng)時(shí)間改變?yōu)?小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例13同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚12.0g(0.049摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率98％)〔實(shí)施例15〕除將1.37g的Pd(5wt％)/C改變?yōu)?.91g的Pd(5wt％)/C(含水率52.9wt％)以外，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.9g(0.049摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率97％)〔實(shí)施例16〕除將甲醇的用量改變?yōu)?0mL，并將反應(yīng)時(shí)間改變?yōu)?小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.9g(0.049摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率97％)〔實(shí)施例17〕除將甲醇的用量改變?yōu)?80mL，并將反應(yīng)時(shí)間改變?yōu)?小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.2g(0.046摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率91％)〔實(shí)施例18〕除將甲醇改變?yōu)橐掖家酝?，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.2g(0.046摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率92％)〔實(shí)施例19〕除將1.37g的Pd(5wt％)/C改變?yōu)?40mg的氧化鉑(PtO2)以外，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚10.8g(0.044摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率88％)〔實(shí)施例20〕除使用按照實(shí)施例4的方法得到的2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚15.2g(0.05摩爾)以外，進(jìn)行與實(shí)施例14同樣的操作，得到2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚12.7g(0.046摩爾)。(相對(duì)于2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚的收率92％)〔實(shí)施例21〕將按照實(shí)施例9的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩爾)溶解于甲苯300mL中。使得到的甲苯溶液回流20小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。將得到的反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，過(guò)濾析出的晶體。將得到的過(guò)濾物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體15.7g(0.069摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率69％)。熔點(diǎn)259～260℃1H-NMR(DMSO-d6)δ7.05～7.80(m，8H)、10.7(s，1H)〔實(shí)施例22〕將按照實(shí)施例9的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩爾)溶解于甲苯300mL中。使得到的甲苯溶液進(jìn)行共沸脫水20小時(shí)(使用Dean-Stark裝置)同時(shí)進(jìn)行回流使之反應(yīng)。將得到的反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，過(guò)濾收集析出的晶體。接著，將得到的過(guò)濾物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體18.2g(0.080摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率80％)?！矊?shí)施例23〕除將反應(yīng)溶劑改變?yōu)槎妆?，將反?yīng)時(shí)間改變?yōu)?5小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例22同樣的反應(yīng)，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體22.3g(0.098摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率98％)。〔實(shí)施例24〕除將反應(yīng)溶劑改變?yōu)楫惐?，將反?yīng)時(shí)間改變?yōu)?0小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例22同樣的反應(yīng)，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體22.3g(0.098摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率98％)。〔實(shí)施例25〕將按照實(shí)施例14的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩爾)溶解于二甲苯300mL中。使得到的二甲苯溶液進(jìn)行共沸脫水15小時(shí)(使用Dean-Stark裝置)同時(shí)進(jìn)行回流使之反應(yīng)。將得到的反應(yīng)溶液冷卻至75℃后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液240mL，再在75℃下攪拌30分鐘。接著，過(guò)濾收集析出的晶體。將得到的過(guò)濾物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體21.5g(0.095摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率95％)。〔實(shí)施例26〕除將飽和碳酸氫鈉水溶液改變?yōu)?N氫氧化鈉水溶液，將其用量改變?yōu)?00mL以外，進(jìn)行與實(shí)施例25同樣的反應(yīng)，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體21.1g(0.093摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率93％)?！矊?shí)施例27〕除將反應(yīng)溶劑改變?yōu)楫惐剑瑢⒎磻?yīng)時(shí)間改變?yōu)?0小時(shí)以外，進(jìn)行與實(shí)施例25同樣的反應(yīng)，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體22.0g(0.097摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率97％)?！矊?shí)施例28〕使用按照實(shí)施例12的方法得到的2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚27.5g(0.10摩爾)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的無(wú)色針狀晶體23.6g(0.092摩爾)。(相對(duì)于2-氨基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚的收率92％)。熔點(diǎn)220～223℃工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的二苯并硫氮的制備方法，通過(guò)使硝基苯衍生物與硫代水楊酸衍生物反應(yīng)，生成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，將該產(chǎn)物還原，生成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，接著將該產(chǎn)物脫水縮合，能夠以高收率而且采用簡(jiǎn)單的操作制備作為藥品的中間體實(shí)用性高的通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物。
權(quán)利要求
1.下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于使通式(1)表示的硝基苯衍生物與下述通式(2)表示的硫代水楊酸衍生物反應(yīng)，生成下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，將該2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物還原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使該2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脫水縮合； 式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，而且X表示鹵素原子； 式中，R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義。
2.如權(quán)利要求1所述的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下進(jìn)行通式(1)的硝基苯衍生物與通式(2)的硫代水楊酸衍生物的反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1所述的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于在選自蘭尼鎳、亞鐵鹽、鈀、鉑、鈀化合物和鉑化合物中的化合物存在的條件下進(jìn)行通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的還原。
4.如權(quán)利要求1所述的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中進(jìn)行通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的脫水縮合。
5.下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于使下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物還原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使該2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脫水縮合； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義； 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示與上述相同的含義。
6.如權(quán)利要求5所述的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于在選自蘭尼鎳、亞鐵鹽、鈀、鉑、鈀化合物和鉑化合物中的化合物存在的條件下進(jìn)行通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的還原。
7.如權(quán)利要求5所述的二苯并硫氮衍生物的制備方法，其特征在于在有機(jī)溶劑中進(jìn)行通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的脫水縮合。
8.通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物， 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氫原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過(guò)使硝基苯衍生物與硫代水楊酸衍生物反應(yīng)后,將得到的2－硝基－2’－羧基－苯硫醚衍生物還原,使得到的2－氨基－2’－羧基－苯硫醚衍生物脫水縮合,得到可以用作制備作為抗精神病藥有用的11－[4－(2－(2－羥基乙氧基)乙基)]－1－哌嗪基二苯并硫氮衍生物的初始原料的以二苯并[b,f][1,4]硫氮－11－酮為代表的二苯并硫氮衍生物。
文檔編號(hào)C07C319/14GK1367782SQ99816885
公開(kāi)日2002年9月4日 申請(qǐng)日期1999年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月9日
發(fā)明者原田勝正, 西野繁榮, 吉井清隆 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社