專利名稱：新的三環(huán)化合物及其在醫(yī)藥中的應(yīng)用,它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降血脂、抗高血糖、抗肥胖和降血膽固醇活性的新化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及新的通式(I)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。 本發(fā)明還涉及一種制備上述新的化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物的方法。
本發(fā)明還涉及新的中間體、它們的制備方法以及它們在制備式(I)化合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇(TC)；增噁密度脂蛋白(HDL)并降低低密度脂蛋白(LDL)，它們對冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化具有有益作用。
通式(I)化合物可用于減輕體重并用于治療和/或預(yù)防疾病，例如高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、外周血管病和相關(guān)疾病。這些化合物可用于治療家族性血膽固醇過多、高甘油三酯血癥，降低動(dòng)脈粥樣化癥的脂蛋白、VLDL和LDL。本發(fā)明的化合物可用于治療某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥和腎病。通式(I)化合物還可用于治療和/或預(yù)防胰島素耐藥(II型糖尿病)、瘦蛋白(leptin)抗性、葡萄糖耐量異常、脂血癥及與X綜合癥有關(guān)的疾患，例如高血壓、肥胖、胰島素耐藥、冠心病和其它心血管疾患。這些化合物還可用作醛糖還原酶抑制劑、用于改善癡呆的認(rèn)知性功能，治療糖尿病并發(fā)癥、內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、炎性腸病、骨質(zhì)疏松、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、視網(wǎng)膜病、黃瘤、炎癥以及用于治療癌癥。本發(fā)明的化合物可與一種或多種下列藥物聯(lián)合用于治療和/或預(yù)防上述疾病HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白藥物，如纖維酸衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈粥樣硬化和其他外周血管病是影響數(shù)以百萬計(jì)的人生活質(zhì)量的主要因素。因此，人們努力致力于搞清楚高膽固醇血癥和高脂血癥并開發(fā)有效治療策略。
高膽固醇血癥的定義是超出常規(guī)定義的所謂“正?！彼降难獫{膽固醇水平。最近，認(rèn)為膽固醇“理想”水平比一般人的膽固醇“正常”水平低得多，冠動(dòng)疾病(CAD)的危險(xiǎn)性隨超過“最佳”(或“理想”)值的膽固醇水平的升高而增高。在高膽固醇血癥和CAD之間存在著清楚明確的因果關(guān)系，對于具有多種危險(xiǎn)性因素的個(gè)體尤其如此。大多數(shù)膽固醇以與各種脂蛋白，如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)的酯化形式并且部分地以極低密度脂蛋白(VLDL)的酯化形式存在。研究清楚地表明CAD和動(dòng)脈粥樣硬化與血清HDL-膽固醇濃度之間存在著相反的關(guān)系(Stampfer等人，N.Engl.J.Med.，325(1991)，373-381)，CAD的危險(xiǎn)性隨LDL和VLDL水平的增高而增高。
在CAD中，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈、冠狀和腦動(dòng)脈中普遍存在的“脂肪傾向”主要是游離的和酯化的膽固醇。Miller等人(Br.Med.J.，282(1981)，1741-1744)的研究顯示HDL-顆粒的增多可減少人冠脈中狹窄部位的數(shù)量，而高水平的HDL膽固醇可防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Picardo等人(動(dòng)脈硬化6(1986)434-441)通過體外實(shí)驗(yàn)表明HDL能夠從細(xì)胞中除去膽固醇。它們認(rèn)為HDL可減少組織中過量游離膽固醇并將其轉(zhuǎn)移到肝臟中(Macikinnon等人，J.Biol.Chem.261(1986)，2548-2552)。因此，增高HDL膽固醇的物質(zhì)對于高膽固醇血癥和冠心病(CHD)具有治療意義。
在富足的社會(huì)和發(fā)展中世界，肥胖都是一種十分普遍的疾病，并且是發(fā)病和死亡的一種主要原因。它是一種身體脂肪過度累積的狀態(tài)。肥胖的起因尚不清楚。據(jù)信，是遺傳因素或者是由于遺傳型和環(huán)境之間的相互作用促進(jìn)的結(jié)果。無論其起因如何，結(jié)果是由于能量攝入與能量消耗之間失衡導(dǎo)致脂肪沉積。節(jié)食、鍛煉和食欲抑制已構(gòu)成肥胖治療的一部分。但仍需要有效的治療用來對抗這種疾病，因?yàn)樗蓪?dǎo)致冠心病、糖尿病、中風(fēng)、高脂血癥、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、降低生育力以及許多其它精神和社會(huì)問題。
糖尿病和胰島素耐藥是另一類嚴(yán)重影響全球許多人生活質(zhì)量的疾病。胰島素耐藥是指較寬濃度范圍內(nèi)的胰島素發(fā)揮其生物作用的能力的下降。在胰島素耐藥中，機(jī)體分泌異常高量的胰島素以補(bǔ)償這種缺乏，卻不能實(shí)現(xiàn)這種補(bǔ)償，而血漿葡萄糖濃度不可避免地升高，從而發(fā)展為糖尿病。在發(fā)展中國家，糖尿病是一種普遍問題并與包括下列的多種異常情況相關(guān)肥胖、高血壓、高脂血癥(J.Clin.Invest.，(1985)75809-817；N.Engl.J.Med.(1987)317350-357；J.Clin.Endocrinol.Metab.，(1988)66580-583；J.Clin.Invest.，(1975)68957-969)和其它腎的并發(fā)癥(參見專利申請WO95/21608)?，F(xiàn)在人們逐漸地認(rèn)識(shí)到胰島素耐藥和相關(guān)的高胰島素血癥在肥胖、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和II型糖尿病中起著關(guān)鍵作用。與中樞致病性環(huán)節(jié)-X綜合征一樣，胰島素耐藥與肥胖、高血壓和心絞痛的關(guān)系被描述為患胰島素耐藥的綜合癥。
高脂血癥是心血管(CVD)和其它外周血管疾病的主要原因。CVD的高危性與高脂血癥中所觀察到的高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(極低密度脂蛋白)有關(guān)。葡萄糖不耐受/胰島素耐藥的患者除患有高脂血癥外，還具有CVD高危性。過去的許多研究表明降低血漿甘油三酯和總膽固醇，尤其是LDL和VLDL以及增高HDL膽固醇有助于預(yù)防心血管疾病。
過氧物酶體增產(chǎn)劑活化的受體(PPAR)是核受體大家族的成員。PPAR的γ異構(gòu)形式(PPARγ)參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化(Endocrinology，(1994)135798-800)和能量動(dòng)態(tài)平衡(Cell，(1995)83803-812)，而PPAR的α異構(gòu)形式(PPARα)介導(dǎo)脂肪酸氧化(Trend.Endocrin.Metab.，(1993)4291-296)，由此導(dǎo)致血漿中循環(huán)的游離脂肪酸減少(Current Biol.(1995)5618-621)。PPARα激動(dòng)劑被發(fā)現(xiàn)可用于治療肥胖癥(WO97/36579)。最近公開了當(dāng)分子同時(shí)具有PPARα和PPARγ激動(dòng)活性時(shí)促進(jìn)低脂血作用，并認(rèn)為可用于治療X綜合癥(WO97/25042)。還觀察到了胰島素敏化劑(PPARγ激動(dòng)劑)和HMG CoA還原酶抑制劑之間的協(xié)同作用，因此可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和黃瘤(EP 0 753 298)。
已知PPARγ在脂肪細(xì)胞分化中起重要作用(Cell，(1996)87，377-389)。配體活化的PPAR足以引起包括細(xì)胞循環(huán)消除的完全的終末分化(Cell，(1994)79，1147-1156)。PPARγ在某些細(xì)胞中一致地被表達(dá)，使用PPARγ激動(dòng)劑活化這些核受體將刺激脂肪細(xì)胞前體的終末分化并產(chǎn)生以更易分化和較低噁性為特征的形態(tài)學(xué)和分子變化(Molecular Cell，(1998)，465-470；Carcinogenesis，(1998)，1949-53；Proc.Natl.Acad.Sci.，(1997)94，237-241)，并抑制前列腺癌組織的表達(dá)(癌癥研究(1998)，58；3344-3352)。這在某些類型的癌癥的治療中有用，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)PPARγ，將導(dǎo)致完全的無毒性化療。
瘦蛋白是一種適應(yīng)癥，其中靶細(xì)胞不能瘦蛋白信號(hào)。這可能會(huì)由于過量食物的攝入和能量消耗減少引起肥胖并導(dǎo)致葡萄糖耐量異常、II型糖尿病、心血管疾病和此類其它相關(guān)的并發(fā)癥。Kallen等人(Proc.Natl.Acad.Sci.，(1996)93，5793-5796)報(bào)道，可能是由于它們的PPAR激動(dòng)劑表達(dá)，胰島素敏化劑降低血漿瘦蛋白濃度。但是，最近的公開表明具有胰島素敏化特性的化合物也具有瘦蛋白敏化活性。它們通過改善靶細(xì)胞對瘦蛋白的反應(yīng)來降低循環(huán)血漿瘦蛋白濃度(WO98/02159)。
據(jù)報(bào)道，一些β-芳基-α-羥基丙酸、它們的衍生物和它們的類似物可用于治療高血糖癥、高脂血癥和高膽固醇血癥?，F(xiàn)有技術(shù)記載的這類化合物中的一些，可歸納如下i)美國專利5,306,726；WO91/19702公開了數(shù)種作為降血脂癥和降血糖藥物的通式(IIa)和(IIb)的3-芳基-2-羥基丙酸衍生物。 這類化合物的實(shí)例以式(IIc)和(IId)表示 ii)國際專利申請WO95/03038和WO96/04260公開了式(IIe)的化合物 其中Ra表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基和Rb表示CF3、CH2OCH3或CH3。代表性的實(shí)例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(IIf)。 iii)國際專利申請WO94/13650、WO94/01420和WO95/17394公開了通式(IIg)的化合物A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-Y.R2(IIg)其中A1表示芳族雜環(huán)；A2表示取代的苯環(huán)并且A3表示式(CH2)m-CH-(OR1)的結(jié)構(gòu)，其中R1表示烷基，m是1-5的整數(shù)，X表示取代或未取代的N；Y表示C＝O或C＝S；R2表示OR3，其中R3是烷基、芳烷基或芳基并且n是2-6的整數(shù)。這類化合物的實(shí)例以式(IIh)表示 發(fā)明概述本發(fā)明的目的是開發(fā)治療和/或預(yù)防下列疾病的新化合物與脂質(zhì)水平升高有關(guān)的疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病，尤其是用于治療高甘油三酯血癥和降低游離脂肪酸，用于治療和/或預(yù)防以X綜合癥形式描述的疾病，包括高脂血癥、高胰島素血癥、肥胖癥、胰島素耐藥、胰島素耐藥性導(dǎo)致的II型糖尿病及其糖尿病并發(fā)癥，用于治療其中胰島素耐藥是病理生理學(xué)機(jī)制的疾病，用于治療高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈疾病，所述治療具有較好的效果和較低的毒性，通過研究，我們開發(fā)出了有效治療上述疾病的新化合物。結(jié)果開發(fā)出了通式(I)的化合物。
本發(fā)明的主要目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們或它們的混合物的可藥用組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們或它們的混合物的可藥用組合物，它們具有PPARα和/或PPARγ激動(dòng)活性，并且除了具有PPARα和/或PPARγ激動(dòng)活性外，還可任選地抑制HMG CoA還原酶。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供具有增強(qiáng)活性、但沒有毒性作用或減弱的毒性作用的新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們或它們的混合物的可藥用組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種制備下述化合物的方法，新的如上定義的式(I)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸及它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽和它們的可藥用溶劑化物。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，它含有通式(I)的化合物、它們的類似物、它們的衍生物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的鹽、它們的溶劑化物或其混合物以及適合的載體、溶劑、稀釋劑和常用于制備此類組合物的其它介質(zhì)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呷〈蛭慈〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，還可任選地被取代；A環(huán)可以是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者可以是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成化學(xué)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、酰基或者未取代的或取代的芳烷基，或者R6與R5一起形成化學(xué)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示氧或NR10，其中R10表示氫、烷基、芳基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)。
R1-R4表示的適合基團(tuán)包括氫、鹵原子(如氟、氯、溴或碘)、羥基、氰基、硝基、甲?；蝗〈蛭慈〈?C1-C12)烷基，尤其是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；環(huán)(C3-C6)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，環(huán)烷基可被取代；環(huán)(C3-C6)烷氧基，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等，該環(huán)烷氧基可以被取代；芳基，如苯基、萘基等，該芳基可以被取代；芳烷基，如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，該芳烷基可被取代并且取代的芳烷基是例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等的基團(tuán)；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，該雜芳基可被取代；雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，該雜環(huán)基可被取代；芳烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，該芳烷氧基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，所述雜芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，該基團(tuán)可被取代；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，該烷氧羰基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，該芳氧羰基可被取代；芳烷氧羰基，如芐氧羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧羰基等，該基團(tuán)可被取代；一烷基氨基，如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，該基團(tuán)可被取代；二烷基氨基，如N(CH3)2、NCH3(C2H5)等，該基團(tuán)可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等，該烷氧基烷基可被取代；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，該基團(tuán)可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，該基團(tuán)可被取代；雜芳氧基和雜芳烷氧基，其中雜芳基和雜芳烷基部分定義如上并且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，該芳氧基可被取代；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，該芳基氨基可被取代；氨基；氨基(C1-C6)烷基，該基團(tuán)可被取代；羥基(C1-C6)烷基，該基團(tuán)可被取代；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等，該基團(tuán)可被取代；硫代(C1-C6)烷基，該基團(tuán)可被取代；(C1-C6)烷硫基，該基團(tuán)可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基、苯甲?；龋擋；杀蝗〈?；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，該基團(tuán)可被取代；芳烷氧羰基氨基，如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)GOOCH2C6H5，NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等，該芳烷氧羰基氨基可被取代；芳氧羰基氨基，如NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等，該芳氧羰基氨基可被取代；烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等，該烷氧羰基氨基可被取代；羧酸或其衍生物，如酰胺，像CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，該羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，該基團(tuán)可被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，該磺酸衍生物可被取代。
當(dāng)R1-R4表示的基團(tuán)被取代時(shí)，所述取代基可選自鹵素、羥基、硝基或者未取代或取代的選自下列的基團(tuán)；烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。
取代基如上所定義。
適合的A環(huán)包括苯基、萘基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、吡啶基、吡喃基、二氫吡喃基、噠嗪基、嘧啶基等；它們可以是未取代的或取代的，所述取代基選自與R1-R4中描述的取代基相同的組并且與它們具有相同的定義。優(yōu)選的取代基是鹵素、羥基、氨基、甲?；?、任選鹵代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基、環(huán)(C3-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、?；?、酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基、酰氨基、芳烷氧羰基氨基或氨基羰基。
A環(huán)表示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選是苯環(huán)或吡啶環(huán)。
A環(huán)表示的環(huán)狀結(jié)構(gòu)更優(yōu)選是苯環(huán)。
適合的X包括氧、硫或NR9，優(yōu)選氧和硫。適宜地，R9表示氫、(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基等；(C3-C6)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；芳烷基，如芐基、苯乙基等；?；?，如乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基等；(C1-C6)烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧羰基，如苯氧羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如芐氧羰基、苯乙氧基羰基等；R9表示的基團(tuán)可以是取代或未取代的。當(dāng)R9表示的基團(tuán)被取代時(shí)，取代基選自鹵素、可任選鹵代的低級(jí)烷基、羥基、可任選鹵代的(C1-C3)烷氧基。
Ar表示的基團(tuán)包括取代或未取代的選自下列的二價(jià)基團(tuán)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、茚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基、吡唑基等。Ar所示基團(tuán)上的取代基包括直鏈或支鏈的可任選鹵代的(C1-C6)烷基、可任選鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、?；?、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或者磺酸或它們的衍生物。取代基如對R1-R4所定義的那些一樣。
Ar更優(yōu)選表示取代或未取代的二價(jià)亞苯基、亞萘基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
Ar還更優(yōu)選表示二價(jià)亞苯基或苯并呋喃基，它們可以是未取代的或者被甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基取代。
適合的R5包括氫、羥基、鹵原子，如氟、氯、溴或碘；低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；芳烷基，如芐基、苯乙基等，該基團(tuán)可以是未取代的或被鹵素、羥基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、芐氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸〈?；或者R5與R6一起表示一個(gè)鍵。
適合的R6可以是氫、羥基、鹵原子，如氟、氯、溴或碘；低級(jí)烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；直鏈或支鏈的(C2-C10)?；缫阴；⒈；?、丁?；?、戊?；⒈郊柞；龋环纪榛?，如芐基、苯乙基，該基團(tuán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)取代鹵素、羥基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、芐氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?；或者與R5一起形成一個(gè)鍵。
優(yōu)選R5和R6表示氫原子，或者R5和R6一起表示一個(gè)鍵。
R7表示的適合基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基，優(yōu)選(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等，該烷基可被取代；(C3-C7)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，該芳基可被取代；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，該雜芳基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可被取代；芳烷基，其中芳基定義如上，烷基部分可含(C1-C6)個(gè)原子，如芐基、苯乙基等，其中該芳烷基可被取代；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，該雜環(huán)基可被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，該烷氧基烷基可被取代；?；?，如乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?，該?；杀蝗〈?C1-C6)烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基等，該烷氧羰基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，該芳氧羰基可被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，該烷基可被取代；芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基氨基羰基，該芳基部分可被取代。取代基選自鹵素、羥基、硝基或者未取代的或取代的下列基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。這些取代基的定義如上。
R8表示的適合基團(tuán)選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基，優(yōu)選(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等，該烷基可被取代；(C3-C7)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，該芳基可被取代；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，該雜芳基可被取代；雜芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可被取代；芳烷基，如芐基、苯乙基等，該芳烷基可被取代；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，該雜環(huán)基可被取代。取代基可選自鹵素、羥基、甲?；⑾趸蛘呶慈〈幕蛉〈南铝谢鶊F(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸?、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。這些取代基的定義如上。
R10表示的適合基團(tuán)可選自氫、直鏈或支鏈的(C1-C16)烷基，優(yōu)選(C1-C12)烷基；羥基(C1-C6)烷基；芳基，如苯基、萘基等；芳烷基，如芐基、苯乙基等；雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等；雜芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等；雜芳烷基，如呋喃甲基、哌啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等。
R8和R10一起形成的適合的環(huán)結(jié)構(gòu)可選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等。
適合的m是0-1的整數(shù)。當(dāng)m＝0時(shí)，Ar優(yōu)選表示二價(jià)的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基，優(yōu)選苯并呋喃基；當(dāng)m＝1時(shí)，Ar優(yōu)選表示二價(jià)的亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吡唑基。
當(dāng)m＝0時(shí)，Ar優(yōu)選表示二價(jià)的苯并呋喃基，更優(yōu)選表示苯并呋喃-2，5-二基；并且當(dāng)m＝1時(shí)，Ar優(yōu)選表示亞苯基。
適合的n是1-4的整數(shù)，n優(yōu)選表示1或2的整數(shù)。
當(dāng)m＝1時(shí)，n優(yōu)選表示2。
當(dāng)m＝0時(shí)，n優(yōu)選表示1。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽包括羧酸部分的鹽，例如堿金屬鹽，如Li、Na和K鹽；堿土金屬鹽，如Ca和Mg鹽；與有機(jī)堿，如二乙醇胺、膽堿等形成的鹽；與手性堿，如烷基苯胺、苯基甘氨醇(glycinol)等形成的鹽；與天然氨基酸，如賴氨酸、精氨酸、胍等形成的鹽；與非天然氨基酸，如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸形成的鹽；銨鹽或者取代的銨鹽和鋁鹽。如果合適，鹽還包括酸加成鹽，它們是硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、氧代戊二酸鹽等?？伤幱萌軇┗锟梢允撬衔锘虬渌軇绱嫉慕Y(jié)晶。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽具有良好的溶解性，良好的溶解性是藥物化合物的重要性質(zhì)之一。
本發(fā)明的特別有用的化合物包括(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；和[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的特征，可以通過下述反應(yīng)方案I中所示的任何途徑制備通式(III)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、 如上所定義。通式(III)化合物表示其中所有符號(hào)如上定義、R5和R6一起表示一個(gè)鍵并且Y表示氧原子的通式(I)化合物。 反應(yīng)方案-I途徑(1)可以在堿例如堿金屬氫化物如NaH、KH或者有機(jī)鋰如CH3Li、BuLi等或者醇鹽如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物存在下，將其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(IIIa)化合物與其中R11可以是低級(jí)烷基并且R7和R8如上所定義但不是氫的式(IIIb)化合物反應(yīng)，得到通式(III)化合物。該反應(yīng)可以在溶劑例如IHF、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？梢允褂肏MPA作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以是-78℃至50℃，優(yōu)選-10℃至30℃。該通式(IIIb)化合物可以按照文獻(xiàn)中描述的方法制備(Annalen.Chemie，(1996)53，699)。
或者，通過其中所有符號(hào)都如上所定義的式(IIIa)化合物與Wittig試劑如Hal-PH3P+CH-(OR7)CO2R8在上述相似的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以制備式(III)化合物。途徑(2)其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(IIIa)化合物與其中R6表示氫原子并且R7和R8如上所定義的式(IIIc)化合物的反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。堿不是關(guān)鍵的?？梢允褂萌魏瓮ǔＳ糜诹u醛縮合反應(yīng)的堿?？梢允褂玫膲A是例如金屬氫化物如NaH或KH；金屬醇鹽如NaOMe、K+BuO-或NaOEt；金屬氨化物如LiNH2或LiN(Ipr)2?？梢允褂梅琴|(zhì)子傳遞溶劑如THF、乙醚或二氧雜環(huán)己烷。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛，并且在無水條件下進(jìn)行反應(yīng)更有效。可以使用的溫度是-80℃至35℃?？梢栽诔Ｒ?guī)脫水條件下使最初產(chǎn)生的β-羥基產(chǎn)物脫水，例如在溶劑如苯或甲苯中用PTSA進(jìn)行處理。溶劑和脫水劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。可以使用的溫度是20℃至溶劑的回流溫度、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下用迪安-斯榻克分水器連續(xù)地除去水。途徑(3)可以將其中L1是離去基團(tuán)如鹵原子、對甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等并且所有其他符號(hào)如上所定義的式(IIIe)化合物與其中R7、R8和Ar如上所定義的式(IIId)化合物在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，制備式(III)化合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下進(jìn)行。當(dāng)用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度為0℃-120℃，優(yōu)選30℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。按照已知方法，通過被保護(hù)的羥基芳基醛如芐氧基芳基醛與式(IIIb)化合物進(jìn)行Wittig Horner反應(yīng)，然后還原雙鍵并脫保護(hù)，可以制備式(IIId)化合物。途徑(4)可以將其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(IIIg)化合物與其中所有符號(hào)如上所定義并且L1是離去基團(tuán)例如鹵原子、對甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等(優(yōu)選鹵原子)的通式(IIIf)化合物在溶劑例如DMSO、DMF、DME、THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等或其混合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，制備通式(III)化合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等；有機(jī)金屬堿如正丁基鋰；堿金屬氨化物如氨基鈉或其混合物存在下進(jìn)行。堿的量可以是以式(IIIg)化合物計(jì)1-5當(dāng)量、優(yōu)選1-3當(dāng)量?？梢约尤胂噢D(zhuǎn)移催化劑例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。該反應(yīng)可以在0℃-150℃、優(yōu)選在15℃-100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為0.25-48小時(shí)，優(yōu)選0.25-12小時(shí)。途徑(5)可以使用合適的偶合劑例如二環(huán)己基脲、三芳基磷/偶氮二羧酸二烷基酯(dialkylazadicarboxylate)如PPh3/DEAD等，將其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(IIIh)化合物與其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(IIId)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溶劑例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下進(jìn)行?？梢允褂枚栊詺怏w如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在DMAP、HOBT存在下進(jìn)行，并且其用量可以是0.05-2當(dāng)量，優(yōu)選0.25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度可以是0℃-100℃，優(yōu)選20℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間可以是0.5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。途徑6可以在堿例如堿金屬氫化物如NaH或KH或有機(jī)鋰如CH3Li、BuLi等或醇鹽如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或其混合物存在下，將其中所有符號(hào)都如上所定義的式(IIIi)化合物與其中R7＝R8并且如上所定義但不是氫的式(IIIj)化合物反應(yīng)，制備通式(III)化合物，其中所有符號(hào)都如上定義。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？梢允褂肏MPA作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以是-78℃-100℃，優(yōu)選-10℃-50℃。
按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，可以通過反應(yīng)方案-II所示的一種或多種方法制備定義如下的通式(I)化合物，其中R表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代或取代的芳烷基，R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛭慈〈蛉〈姆纪榛琑1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Ar如上所定義并且Y表示氧原子 反應(yīng)方案-II途徑(7)可以在氫氣和催化劑如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下，將式(III)化合物還原，得到通式(I)化合物(其中R5和R6各表示氫原子并且所有符號(hào)都如上定義)。通式(III)化合物表示如下的可以通過上述反應(yīng)方案-1所述制得的通式(I)化合物，其中R5和R6一起表示一個(gè)鍵，Y表示氧原子并且所有其他符號(hào)如上所定義?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔?。還可以在溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等存在下進(jìn)行反應(yīng)。溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵的?？梢允褂么髿鈮褐?0psi的壓力?？梢圆捎幂^高的壓力以減小反應(yīng)時(shí)間。優(yōu)選使用的催化劑是5-10％Pd/C，并且催化劑的用量為1-50％w/w。還可以使用金屬/溶劑還原例如在乙醇中用鎂或者在乙醇中用鈉汞齊進(jìn)行該反應(yīng)?？梢栽诤惺中耘潴w的金屬催化劑存在下進(jìn)行氫化以獲得旋光活性的式(I)化合物。金屬催化劑可以含有銠、釕、銦等。手性配體優(yōu)選是手性膦如(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，2-二(2-甲氧基苯基膦基)乙烷、(-)-2，3-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-二(二苯基膦基)丁烷等。可以使用任何能夠得到所需旋光純度產(chǎn)物(I)的合適的手性催化劑(參見《不對稱合成的原理》(Principles of Asymmetric Synthesis)，Tet.Org.Chem.Series Vol14，pp311-316，Ed.Baldwin J.E.)。途徑(8)可以在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，將其中R8如上所定義但不包括氫并且所有其他符號(hào)如上所定義并且L3是離去基團(tuán)如鹵原子的式(Ia)化合物與其中R7如上所定義但不是氫的通式(Ib)的醇反應(yīng)，得到式(I)化合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH或其混合物存在下進(jìn)行。可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。反應(yīng)溫度可以是20℃-120℃，優(yōu)選30℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間可以是1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)?？梢园凑瘴覀兊腢S98/10612號(hào)國際申請所述的方法制備式(Ia)化合物。途徑(9)可以在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下，將如上所定義的式(IIIe)化合物與其中所有符號(hào)都如上所定義的式(Ic)化合物反應(yīng)，制備式(I)化合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如K2CO3，Na2CO3或NaH或其混合物存在下進(jìn)行。當(dāng)使用K2CO3或Na2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以是20℃-120℃，優(yōu)選30℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間可以是1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。可以通過被保護(hù)的羥基芳基醛與式(IIIb)化合物之間進(jìn)行Wittig Horner反應(yīng)，然后使雙鍵還原并脫保護(hù)制備式(Ic)化合物。或者，可以按照WO94/01420中公開的方法制備式(Ic)化合物。途徑(10)可以使用合適的偶合劑例如二環(huán)己基脲、三芳基膦/偶氮二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等，將如上定義的通式(IIIh)化合物與其中所有符號(hào)都如上所定義的通式(Ic)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可以在溶劑例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等存在下進(jìn)行?？梢允褂枚栊詺怏w如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在DMAP、HOBT存在下進(jìn)行，并且它們的用量為0.05-2當(dāng)量、優(yōu)選0.25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度是0℃-100℃，優(yōu)選20℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。途徑(11)可以在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等存在下，將式(Id)化合物與式(Ie)化合物反應(yīng)，生成式(I)化合物。式(Id)化合物表示其中所有符號(hào)都如上所定義的式(I)化合物。在式(Ie)化合物中，R7表示未取代或取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，并且Hal表示Cl、Br或I。可以使用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等存在下進(jìn)行。可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。反應(yīng)溫度可以是20℃-150℃，優(yōu)選30℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間可以是1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。式(Id)化合物表示其中R7是H并且Y是氧原子的式(I)化合物。途徑(12)可以在常規(guī)條件下，將如上定義的通式(IIIa)化合物與其中R6是氫并且R7和R8如上所定義的式(IIIc)化合物反應(yīng)。堿不是關(guān)鍵的?？墒褂昧u醛縮合反應(yīng)的任何常用堿，例如金屬氫化物如NaH、KH等，金屬醇鹽例如NaOMe、KtBuO-、NaOEt等，金屬氨化物例如LiNH2、LiN(ipr)2等?？梢允褂梅琴|(zhì)子傳遞溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環(huán)己烷。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛，并且該反應(yīng)在無水條件下能更有效地進(jìn)行?？墒褂?80℃-25℃的溫度?？捎贸Ｒ?guī)方法將β-羥基羥醛縮合產(chǎn)物脫羥基，一般，通過離子氫化技術(shù)，例如通過在酸例如三氟乙酸乙酸存在下用三烷基硅烷處理進(jìn)行脫羥基化?？墒褂萌軇├缍燃淄?。有利起見，反應(yīng)在25℃進(jìn)行。如果反應(yīng)緩慢的話，可采用更高的溫度。途徑(13)其中所有符號(hào)都如上所定義的通式化合物(IIIg)與其中L1是離去基團(tuán)例如鹵素原子、對甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，優(yōu)選為鹵素原子，并且所有其它符號(hào)都如上所定義的通式化合物(If)的生成通式(I)化合物的反應(yīng)可在溶劑例如DMSO、DMF、DME、THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚等或它們的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可使用惰性氣體如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行，所述堿有例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；有機(jī)金屬堿例如正丁基鋰，堿金屬氨化物例如氨基鈉，或它們的混合物。按式(IIIg)化合物的量計(jì)，堿的用量可以為1-5當(dāng)量，優(yōu)選為1-3當(dāng)量。該反應(yīng)可在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物存在下進(jìn)行。反應(yīng)可在0℃-150℃、優(yōu)選15℃-100℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可以是0.25-24小時(shí)，優(yōu)選0.25-12小時(shí)。途徑14將其中所有符號(hào)都如上所定義的式(Ig)化合物轉(zhuǎn)化成其中所有符號(hào)都如上所定義的式(I)化合物的反應(yīng)可在堿或酸存在下進(jìn)行，并且堿或酸的選擇不是關(guān)鍵的?？刹捎媚軐㈦嫠獬伤岬娜魏纬Ｓ脡A，可使用在含水溶劑中的金屬氫氧化物例如NaOH或KOH，或?qū)㈦嫠獬伤岬娜魏纬Ｓ盟崂缭谶^量醇如甲醇、乙醇、丙醇等中的無水HCl。該反應(yīng)可在0℃-所用溶劑的回流溫度下、優(yōu)選25℃-所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可以為O.25-48小時(shí)。途徑15其中R8如上所定義但不包括氫原子并且所有其它符號(hào)如上所定義的式(Ih)化合物與其中R8如上所定義但不包括氫原子的式(Ib)化合物的生成式(I)化合物的反應(yīng)(通過銠卡賓體介導(dǎo)的插入反應(yīng))可在銠(II)鹽例如乙酸銠(II)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在溶劑例如苯、甲苯、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、THF等或它們的混合物存在下進(jìn)行，或者當(dāng)可行時(shí)，用R7OH作為溶劑進(jìn)行，在能提供形成所需產(chǎn)物的適當(dāng)形成速率下、通常在高溫例如溶劑的回流溫度下進(jìn)行?？梢允褂枚栊詺怏w如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)時(shí)間可以是0.5-24小時(shí)、優(yōu)選0.5-6小時(shí)。
其中R8代表氫原子的式(I)化合物可通過用常規(guī)方法將其中R8除了不是氫原子以外代表所有如上所定義基團(tuán)的式(I)化合物水解來制得。該水解可在堿例如碳酸鈉與合適的溶劑例如甲醇、乙醇等或它們的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在20℃-40℃、優(yōu)選25℃-30℃進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可以為2-12小時(shí)、優(yōu)選4-8小時(shí)。
通過與其中R8和R10定義如上的式NHR8R10適當(dāng)胺反應(yīng)，可將其中Y代表氧、R8代表氫或低級(jí)烷基并且所有其它符號(hào)如上所定義的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中Y代表NR10的式(I)化合物?；蛘撸赏ㄟ^下述方法將其中YR8代表OH的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成酰鹵(優(yōu)選YR8＝Cl)與適當(dāng)試劑例如草酰氯、亞硫酰氯等反應(yīng)，然后用其中R8和R10如上所定義的式NHR8R10胺處理。或者，通過用酰鹵例如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等處理其中YR8代表OH并且所有其它符號(hào)如上所定義的通式(I)化合物，可制得混合酸酐。該反應(yīng)可在合適的堿例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等存在下進(jìn)行?？墒褂萌軇├琨u代烴如CHCl3、二氯甲烷，烴例如苯、甲苯、二甲苯等。該反應(yīng)可在-40℃-40℃、優(yōu)選0℃-20℃進(jìn)行?？捎闷渲蠷8和R10如上所定義的式NHR8R10適當(dāng)胺進(jìn)一步處理由此制得的酰鹵或混合酸酐。
制備通式(IIIa)化合物的方法已在國際專利申請No.US98/10612中公開過。
在本文中使用的術(shù)語“純凈的”是指反應(yīng)是在不使用溶劑的條件下進(jìn)行的。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(If)新中間體、其制備方法、及其在制備β-芳基-α-取代的羥基鏈烷酸中的應(yīng)用 其中Ar代表未取代或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或雜環(huán)基，R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰基團(tuán)R6形成一個(gè)鍵；R6代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或未取代或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8代表氫或未取代或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n為1-4的整數(shù)；m為整數(shù)0或1，且L1是離去基團(tuán)如鹵原子、對甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，優(yōu)選為鹵素原子。
其中m＝0且所有其它符號(hào)如上所定義的式(If)化合物可通過將式(Ic)化合物 其中R5、R6、R7、R8和Ar如上所定義與式(Ii)化合物反應(yīng)而制得L1(CH2)n-L2(Ii)其中L1和L2可相同或不同，并代表離去基團(tuán)例如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根等，或者L2還可以代表羥基或保護(hù)羥基，其隨后可轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，n代表1-4的整數(shù)。
式(Ic)化合物與式(Ii)化合物的生成式(If)化合物的反應(yīng)可在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或它們的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下進(jìn)行。當(dāng)用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以為20℃-120℃，優(yōu)選30℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間可以為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
或者，式(If)中間體可這樣制得將式(Ij)化合物L(fēng)1(CH2)n-(O)mAr-CHO (Ij)其中L1代表離去基團(tuán)例如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、對甲苯磺酸根等，并且所有其它符號(hào)如上所定義，與式(IIIb)化合物反應(yīng) 其中R11代表低級(jí)烷基，且R7、R8如上所定義，以生成式(IIIf)化合物，然后將(IIIf)化合物進(jìn)一步還原以生成式(If)化合物。式(IIIf)化合物代表著其中R5和R6一起代表一個(gè)鍵、并且所有其它符號(hào)如上所定義的式化合物(If)。
式(Ij)化合物與式(IIIb)化合物的反應(yīng)可在堿例如堿金屬氫化物如NaH、KH等或有機(jī)鋰CH3Li、BuLi等或醇鹽例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等或它們的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMSO、DME等或它們的混合物存在下進(jìn)行?？墒褂肏MPA作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以為-78℃-50℃、優(yōu)選-10℃-30℃。式(IIIf)化合物的還原可在氫氣和催化劑例如Pd/C、Rh/C、Pt/C等存在下進(jìn)行?？墒褂么呋瘎┑幕旌衔铩Ｔ摲磻?yīng)還可以在溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等存在下進(jìn)行。溶劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵的?？刹捎么髿鈮?80psi的壓力。為了縮短反應(yīng)時(shí)間可采用較高壓力。催化劑優(yōu)選為5-10％Pd/C，并且催化劑的用量可以為1-50％w/w。該反應(yīng)還可以通過采用金屬/溶劑還原例如在醇中用鎂或醇中用鈉汞齊來進(jìn)行。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ig)新中間體、其制備方法、及其在制備β-芳基-α-取代的羥基鏈烷酸中的應(yīng)用 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛭慈〈蛉〈倪x自下述的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；稠合到含X和N的環(huán)上的環(huán)A代表5-6元含碳原子環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，并且可任選被取代；環(huán)A可以是飽和的，或包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或可以是芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或雜環(huán)基；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰基團(tuán)R6形成一個(gè)鍵；R6代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、酰基或未取代或取代的芳烷基，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7代表氫或未取代或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團(tuán)；n為1-4的整數(shù)；m為整數(shù)0或1。
其中R5和R6代表氫原子并且所有其它符號(hào)如上所定義的式(Ig)化合物可通過在反應(yīng)方案III中描述的方法制得。 反應(yīng)方案III其中所有符號(hào)都如上所定義的式(IIIa)化合物與其中R7如上所定義但不包括氫，且Hal代表鹵素原子例如Cl、Br或I的式(Ik)化合物的生成式(II)化合物的反應(yīng)可在堿的存在下于常規(guī)條件下進(jìn)行。堿不是關(guān)鍵的。可使用進(jìn)行維蒂希反應(yīng)的任何常用堿，例如金屬氫化物例如NaH或KH；金屬醇鹽例如NaOMe、KtBuO-或NaOEt；金屬氨化物例如LiNH2或LiN(iPr)2。可使用非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF、DMSO、二氧雜環(huán)己烷、DME等?？墒褂萌軇┗旌衔??？墒褂肏MPA作為助溶劑?？刹捎枚栊詺夥绽鐨錃?，并且該反應(yīng)在無水條件下能更有效地進(jìn)行?？墒褂?0℃-100℃的溫度。
可通過下述方法將其中所有符號(hào)都如上所定義、且R7除了不是氫以外如上所定義的式(II)化合物轉(zhuǎn)化成其中R5和R6代表氫原子、并且所有其它符號(hào)如上所定義的式(Im)化合物即在無水強(qiáng)酸例如對甲苯磺酸存在下于無水條件下用式R7OH處理式(II)化合物，其中R7代表未取代或取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團(tuán)。
用三烷基甲硅烷基氰化物例如三甲基甲硅烷基氰化物處理定義如上的式(Im)化合物可生成其中R5和R6代表氫原子、R7除了不是氫以外如上所定義、且所有其它符號(hào)如上所定義的式(Ig)化合物。
在本發(fā)明又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(Ih)新中間體、其制備方法、及其在制備β-芳基-α-取代的羥基鏈烷酸中的應(yīng)用 其中R1、R2、R3和R4可相同或不同，并代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛭慈〈蛉〈倪x自下述的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；稠合到含X和N的環(huán)上的環(huán)A代表5-6元含碳原子環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可任選包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，并且可任選被取代；環(huán)A可以是飽和的，或包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或可以是芳環(huán)；X代表選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或雜環(huán)基；R5代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰基團(tuán)R6形成一個(gè)鍵；R6代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛭慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R8代表氫或未取代或取代的選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基的基團(tuán)；n為1-4的整數(shù)；且m為整數(shù)0或1。
其中所有其它符號(hào)都如上所定義的式(Ih)化合物可通過將式(In)化合物與合適的重氮化試劑反應(yīng)而制得 其中所有符號(hào)都如上所定義。
該重氮化反應(yīng)可在常規(guī)條件下進(jìn)行。合適的重氮化劑是烷基腈，例如異戊腈。該反應(yīng)可在溶劑例如THF、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、苯等或它們的混合物存在下進(jìn)行?？墒褂?50℃-80℃的溫度。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛。反應(yīng)時(shí)間可以為1-24小時(shí)、優(yōu)選為1-12小時(shí)。
式(In)化合物可通過將其中所有符號(hào)都如上所定義的式(IIIe)化合物與式(Io)化合物反應(yīng)而制得 其中R6是氫原子，并且所有其它符號(hào)都如上所定義。
其中所有符號(hào)都如上所定義的式(IIIe)化合物與其中所有符號(hào)都如上所定義的式(Io)化合物的反應(yīng)可在溶劑例如THF、DMF、DMSO、DME等或它們的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行，可以使用惰性氣體例如N2、Ar或He保持惰性氣氛。該反應(yīng)可以在堿例如K2CO3、Na2CO3或NaH或其混合物存在下進(jìn)行。當(dāng)用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以為20℃-120℃，優(yōu)選30℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間可以為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
可藥用鹽可通過將式(I)化合物與1-4當(dāng)量的堿例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等在溶劑例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)而制得?？墒褂萌軇┗旌衔?。也可以使用有機(jī)堿例如二乙醇胺、膽堿等；手性堿例如烷基苯基胺、苯基甘氨醇等；天然氨基酸例如賴氨酸、精氨酸、胍等；非天然氨基酸例如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸；銨鹽或取代的銨鹽和鋁鹽。或者，如果合適的話，酸加成鹽可通過用酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二氧雜環(huán)己烷等中處理而制得。也可以使用溶劑混合物。
形成本發(fā)明一部分的立體異構(gòu)體可通過在可行方法中使用呈其單一對映體形式的反應(yīng)物制得，或者在使用呈其單一對映體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得，或者可通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物而制得。一些優(yōu)選方法包括使用微生物拆分法，拆分與手性酸例如例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等，或者適當(dāng)時(shí)與手性堿例如番木鱉堿、金雞納生物堿及其衍生物等形成的非對映異構(gòu)體鹽。Jaques等人在″對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分″(Wiley Interscience，1981)中匯編了常用方法。更具體來說，可通過用手性胺、氨基酸、衍生自氨基酸的氨基醇將其中YR9代表OH的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體酰胺的1∶1混合物；可采用常規(guī)反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化成酰胺；可通過分級(jí)結(jié)晶或色譜法分離非對映異構(gòu)體，并且可通過將純的非對映異構(gòu)體酰胺水解來制得式(I)化合物的立體異構(gòu)體。
形成本發(fā)明一部分的通式(I)化合物的各種多晶型物可通過在不同條件下將式(I)化合物結(jié)晶而制得。例如，使用不同的重結(jié)晶常用溶劑或其混合物；在不同溫度下進(jìn)行結(jié)晶；不同冷卻方式，在結(jié)晶期間從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s。多晶型物還可以通過將化合物加熱或熔化，然后逐漸或迅速冷卻來制得?？赏ㄟ^固體探針nmr光譜、ir光譜、差示掃描量熱法、粉末X-射線衍射或其它技術(shù)確定多晶型物的存在。
本發(fā)明提供了含有上述通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽或其可藥用溶劑化物和常用藥物載體、稀釋劑等的用于治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物組合物疾病例如高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、外周血管疾病和相關(guān)疾患。這些化合物可用于治療家族性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、降低致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白、VLDL和LDL。本發(fā)明化合物可用于治療一些腎疾病，包括腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、腎病。通式(I)化合物還可用于治療/預(yù)防胰島素耐藥(II型糖尿病)、瘦蛋白抗性、葡萄糖耐量異常、異常血脂癥、與綜合征X有關(guān)的疾病例如高血壓、肥胖、胰島素耐藥、冠心病和其它心血管疾病。本發(fā)明化合物可用作用于改善癡呆患者認(rèn)知功能的醛糖還原酶抑制劑，用作抗炎劑，用于治療糖尿病并發(fā)征、與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的病癥、牛皮癬、多囊性卵巢綜合征(PCOS)、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈硬化、黃瘤，和用于治療癌癥。本發(fā)明化合物可用于和一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑例如纖維酸(fabric acid)衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或它們的組合聯(lián)合/并行使用來治療和/或預(yù)防上述疾病。本發(fā)明化合物與HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑的組合可一起給藥，或者在能協(xié)同作用的時(shí)間內(nèi)給藥。HMG CoA還原酶抑制劑可選自用于治療或預(yù)防高脂血癥的那些藥劑例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、cerivastatin和它們的類似物。合適的纖維酸衍生物可以是吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特、環(huán)丙貝特、苯扎貝特和它們的類似物。
本發(fā)明提供了含有上述通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽或其可藥用溶劑化物和一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑例如纖維酸衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考以及常用藥物載體、稀釋劑等的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物可以以常用形式使用，例如片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、溶液、懸浮劑等，可在合適的固體或液體載體或稀釋劑中含有矯味劑、甜味劑等，或者可配制在合適的無菌介質(zhì)中以形成可注射的溶液或懸浮液。這樣的組合物一般含有1-20％、優(yōu)選1-10％重量的活性化合物，組合物的剩余部分是可藥用載體、稀釋劑或溶劑。
合適的可藥用載體包括固體填充劑或稀釋劑以及無菌水溶液或有機(jī)溶液。活性化合物以能足夠提供上述范圍所需劑量的量存在于這樣的藥物組合物中。因此，對于口服給藥，可將本發(fā)明化合物與合適的固體或液體載體或稀釋劑混合以形成膠囊、片劑、粉劑、糖漿劑、溶液、懸浮劑等。如果需要的話，藥物組合物可含有其它組分例如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。對于非胃腸道給藥，可將本發(fā)明化合物與無菌含水或有機(jī)介質(zhì)混合以形成可注射的溶液或懸浮液。例如，可使用在芝麻油或花生油、含水丙二醇中的溶液，以及化合物的水溶性可藥用酸加成鹽或堿加成鹽的水溶液。以該方式制得的注射液可靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，對于人肌內(nèi)給藥是優(yōu)選的。
在臨床上可通過口服或非胃腸道途徑將上述式(I)化合物施用給包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。通過口服途徑給藥是優(yōu)選的，因?yàn)檫@種給藥更方便，并且避免了注射所可能帶來的疼痛和刺激。然而，當(dāng)患者不能吞咽藥物或者口服給藥后的吸收被例如疾病或其它異常情況削弱時(shí)，必須將藥物非胃腸道給藥。對于任一給藥途徑，劑量為約0.01-約100mg/kg患者體重/天、優(yōu)選為約0.01-約30mg/kg體重/天，一次或分幾次給藥。然而，個(gè)體治療對象的最佳劑量將由負(fù)責(zé)治療的人確定，一般是開始先采用較小劑量，然后逐漸增加劑量以確定出最合適的劑量。
提供下述實(shí)施例來詳細(xì)地解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例僅是舉例說明，因此不應(yīng)當(dāng)理解為是對本發(fā)明范圍的限制。制備1(E/Z)-3-[4-芐氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯 在氮?dú)夥障拢驍嚢柚谋鋮s的氫化鈉(60％油分散體)(0.62g，25.94mmol)在無水四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中加入按照Grell和Machleidt；Annalen.Chemie，1996，699，53所述方法制備的2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(3.53g，13.2mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液。在0℃攪拌該混合物30分鐘，然后加入在無水四氫呋喃(20mL)中的4-芐氧基苯甲醛(2.5g，11.79mmol)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在此溫度再攪?0小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并的有機(jī)提取液用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚混合物(2∶8)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.84g，定量)，為油狀。產(chǎn)物的1H NMR表明為幾何異構(gòu)體混合物(76∶24＝Z∶E)(R.A.Aitken和G.L.Thom，Synthesis，1989，958)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25-1.50(復(fù)雜的，6H)，3.85-4.03(復(fù)雜的，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05，5.09(2s，2H，芐氧基CH2)，6.08(s，0.24H，E異構(gòu)體的烯屬質(zhì)子)，6.85-6.90(復(fù)雜的，2H)，6.99(s，0.76H，Z異構(gòu)體)7.33-7.45(復(fù)雜的，5H)，7.75(d，J＝8.72Hz，2H)。制備23-(4-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯 將(E/Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(3.84g， 11.79mmol，由制備1獲得的)和鎂屑(5.09g，0.21mol)在無水甲醇(40mL)中的混合物在25℃攪拌1小時(shí)。加入水(80mL)，用2N鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至6.5-7.5。該溶液用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。有機(jī)層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.7g，定量產(chǎn)率)，為油狀。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(t，J＝6.97Hz，3H)，2.95(d，J＝6.55Hz，2H)，3.30-3.38(復(fù)雜的，1H)，3.55-3.67(復(fù)雜的，1H)，3.69(s，3H)，3.99(t，J＝6.64Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.62Hz，2H)，7.31-7.41(復(fù)雜的，5H)。制備33-(4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯 將3-(4-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(3.7g，11.78mmol；制備2中獲得)和10％Pd-C(0.37g)在乙酸乙酯(50mL)中的懸浮液在25℃和60psi氫壓下攪拌24小時(shí)。濾出催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚混合物(2∶8)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.2g，84％)，為油狀。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，2.99(d，J＝6.37Hz，2H)，3.32-3.49(復(fù)雜的，1H)，3.57-3.65(復(fù)雜的，1H)，3.76(s，3H)，4.05(t，J＝6.64Hz，1H)，5.19-5.40(bs，1H，D2O可交換)，6.80(d，J＝8.44Hz，2H)，7.14(d，J＝8.39Hz，2H)。制備43-(4-羥基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯 采用制備3中所述氫化方法，由制備1中得到的(E/Z)-3-(4-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3.85g，11.80mmol)制備出無色油狀的標(biāo)題化合物(1.73g，61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12-1.29(復(fù)雜的，6H)，2.93(d，J＝6.55Hz，2H)，3.28-3.45(復(fù)雜的，1H)，3.51-3.68(復(fù)雜的，1H)，3.98(t，J＝6.55Hz，1H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，5.40(s，1H，D2O可交換)，6.73(d，J＝8.39Hz，2H)，7.08(d，J＝8.53Hz，2H)。制備53-(4-芐氧基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯 在0℃，將3-(4-芐氧基苯基)-2-羥基丙酸乙酯(5.0g，16.6mmol)(按照與WO95/18125中所述類似的方法制備)在無水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入氫化鈉(0.1g，41.6mmol)(60％油分散體)在無水二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液中，并攪拌1小時(shí)。在0℃，向上述反應(yīng)混合物中加入正丁基溴(3.4g，24.0mmol)，并在約25℃繼續(xù)攪拌10小時(shí)。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的乙酸乙酯層用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.7g，20％)，為油狀。1NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，J＝7.38Hz，3H)，1.18-1.40(復(fù)雜的，5H)，1.49-1.58(復(fù)雜的，2H)，2.94(d，J＝6.74Hz，2H)，3.20-3.33(復(fù)雜的，1H)，3.46-3.61(復(fù)雜的，1H)，3.94(t，J＝6.37Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.48Hz，2H)，7.30-7.44(復(fù)雜的，5H)。制備63-(4-羥基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯 按照與制備3所述類似的方法，由制備5得到的3-(4-芐氧基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯(0.85g，2.38mmol)制備出油狀標(biāo)題化合物(0.475g，75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，J＝7.24Hz，3H)，1.19-1.38(復(fù)雜的，5H)，1.44-1.58(復(fù)雜的，2H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.21-3.32(復(fù)雜的，1H)，3.49-3.62(復(fù)雜的，1H)，3.94(t，J＝6.88Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.99(s，1H，D2O可交換)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.09(d，J＝8.44Hz，2H)。制備73-(4-芐氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯 按照與制備5所述相似的方法，由3-(4-芐氧基苯基)-2-羥基丙酸乙酯(4.2g，14.0mmol)和1-溴己烷(3.4g，21.0mmol)制備油狀標(biāo)題化合物(1.2g，22％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，J＝5.9Hz，3H)，1.18-1.37(復(fù)雜的，7H)，1.45-1.66(復(fù)雜的，4H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.22-3.33(復(fù)雜的，1H)，3.52-3.64(復(fù)雜的，IH)，3.94(t，J＝6.9Hz，IH)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H)，7.31-7.44(復(fù)雜的，5H)。制備83-(4-羥基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯 按照與制備3所述類似的方法，由制備7得到的3-(4-芐氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(1.2g，3.1mmol)制備出油狀標(biāo)題化合物(0.7g，76％)。1NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，J＝5.81Hz，3H)，1.19-1.39(復(fù)雜的，7H)，1.48-1.68(復(fù)雜的，4H)，2.92(d，J＝6.74Hz，2H)，3.18-3.39(復(fù)雜的，1H)，3.48-3.62(復(fù)雜的，1H)，3.93(t，J＝7.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，4.85(s，1H，D2O可交換的)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.10(d，J＝8.31Hz，2H)。制備9(E/Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯 按照與制備1所述類似的方法，由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(4.0g，17.4mmol)和2-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(5.61g，20.89mmol)制備出油狀標(biāo)題化合物(4.0g，66％)。E∶Z異構(gòu)體的比例為45∶55(由1H NMR測定)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17和1.42(6H，E和Z三峰，異構(gòu)的OCH2CH3和OCH2-CH3)，3.62-3.72(復(fù)雜的，2H)，3.90-4.28(復(fù)雜的，2H)，4.30-4.37(復(fù)雜的，4H)，6.09(s，0.45H，E異構(gòu)體的烯屬質(zhì)子)，6.85和6.92(2H，d和d，J＝8.67Hz和8.7Hz)，6.98(s，0.55H，Z異構(gòu)體的烯屬質(zhì)子)，7.16和7.78(d和d，偶合的2H，J＝8.63Hz和8.72Hz)。制備103-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯 按照與制備3所述類似的方法，二噁烷中使用H2/10％Pd-C(4g)，由制備9得到的(E/Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0g，14.5mmol)，制得無色油狀標(biāo)題化合物(4.0g，80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12-1.30(復(fù)雜的，6H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，3.25-3.45(復(fù)雜的，1H)，3.56-3.68(復(fù)雜的，3H)，3.96(t，J＝6.65Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.67Hz，2H)，7.16(d，J＝8.63Hz，2H)。
向冰冷卻的實(shí)施例15得到的(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)-乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1.2g，2.9mmol)和三乙胺(O.48g，5.8mmol)在無水二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入新戊酰氯(0.38g，3.19mmol)，并在0℃攪拌30分鐘。在0℃，向上述反應(yīng)混合物中加入(S)-2-苯基甘氨醇(0.39g，2.9mmol)和三乙胺(0.58g，5.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物，并在25℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入水(50mL)，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有機(jī)提取液用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯(40-60％)/石油醚作梯度洗脫劑，首先得到非對映體，暫定為[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.55g，35％)(21a)，然后得到[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.5g，32％)(21b)。21a熔點(diǎn)126-128℃。[α]D25＝+24.6(c＝1.0％，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(t，J＝7.20Hz，3H)，2.50(bs，1H，D20可交換的)，2.92-3.20(復(fù)雜的，2H)，3.52(q，J＝7.05Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.99(復(fù)雜的，3H)，4.21(t，J＝6.64Hz，2H)，4.98-5.01(復(fù)雜的，1H)，6.64-6.70(復(fù)雜的，5H)，6.73-6.89(復(fù)雜的，4H)，7.03(d，J＝7.15Hz，1H)，7.18-7.29(復(fù)雜的，4H)，(J＝7.32-7.39復(fù)雜的，3H)。CONH太寬以致于無法觀察。21b熔點(diǎn)139-141℃。[α]D25＝-13.3(c，1.00％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18(t，J＝6.96Hz，3H)，2.05(bs，1H，D2O可交換的)，2.80-3.14(復(fù)雜的，2H)，3.54(q，J＝7.00Hz，2H)，3.85(bs，2H)，3.97(復(fù)雜的，3H)，4.14(t，J＝6.23Hz，2H)，4.92-5.01(復(fù)雜的，1H)，6.62-6.85(復(fù)雜的，9H)，7.02-7.20(復(fù)雜的，5H)，7.26-7.30(復(fù)雜的，3H)。CONH太寬以致于無法觀察。實(shí)施例22(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 將實(shí)施例21a得到的[2R非對映體，N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺(0.45g，0.84mmol)在1M硫酸(17mL)和二噁烷/水(1∶1，39mL)混合物中的溶液在90℃加熱88小時(shí)。通過加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)該混合物的pH至3.0。該混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，有機(jī)提取液用水(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用50-75％乙酸乙酯/石油醚溶液梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.2g，57％)，為白色固體。熔點(diǎn)77-78℃。[α]D25＝+12.1(c＝1.0％，CHCl3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43-1.85(bs，1H，D20可交換的)，2.86-3.14(復(fù)雜的，2H)，3.40-3.67(復(fù)雜的，2H)，3.90-4.08(復(fù)雜的，3H)，4.15(t，J＝6.65Hz，2H)，6.59-6.83(復(fù)雜的，10H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)。
向?qū)嵤├?4得到的(±)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯(300mg，0.6mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％ NaOH溶液(5mL)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物10小時(shí)。除去甲醇，殘余物用2N HCl酸化，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘余物經(jīng)色譜純化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到粘稠的液體，該液體與石油醚一起研制，得到標(biāo)題化合物，為固體(192mg，66％)。熔點(diǎn)119-120℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.23-3.26(d，J＝5.81Hz，2H)，3.94-4.00(t，J＝6.23Hz，2H)，4.14-4.20(t，J＝6.64Hz，2H)，4.81-4.87(t，J＝6.23Hz，1H)，6.61-6.89(m，12H)，6.96-7.04(t，J＝7.31Hz，1H)，7.21-7.32.(m，4H).
本發(fā)明化合物降低隨機(jī)的血糖水平、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL并增加HDL。這些已經(jīng)通過體外和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。本發(fā)明化合物的效力的證實(shí)A)體外a)測定hPPARα活性在真核生物表達(dá)載體中將hPPARα的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中。使用superfect(Qiagen，Germany)作為轉(zhuǎn)染試劑，用該質(zhì)粒和包含螢光素酶基因的報(bào)道質(zhì)粒通過GLA4特異性促進(jìn)子的驅(qū)動(dòng)將HEK-293細(xì)胞轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染42小時(shí)后，加入不同濃度的化合物并培養(yǎng)過夜。使用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在TopCount中測定作為化合物結(jié)合/激活PPARα功能的螢蟲素酶活性(IvanSadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992.118137-141；Superfect Transfection Reagent Handbook.February，1997.Qiagen，Germany)。b)測定hPPARγ活性在真核生物表達(dá)載體中將hPPARγ1的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中。使用lipofectamine(Gibco BRL，USA)作為轉(zhuǎn)染試劑，用該質(zhì)粒和包含螢光素酶基因的報(bào)道質(zhì)粒通過GLA4特異性促進(jìn)子的驅(qū)動(dòng)將HEK-293細(xì)胞轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，加入濃度為1μM的化合物并培養(yǎng)過夜。使用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在Packard Top Count中測定作為藥物結(jié)合/激活PPARγ1功能的螢蟲素酶活性(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992.118137-141；Guide to Eukaryotic Transfections withCationic Lipid Reagents.Life Technologies，GIBCO BRL，USA)。
c)測定HMG CoA還原酶抑制活性從在中-黑暗循環(huán)中喂以2％考來烯胺的大鼠中制備肝臟微粒體結(jié)合的還原酶。在100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoA和125μg肝臟微粒體酶中進(jìn)行分光光度分析?？偟姆磻?yīng)混合物體積保持在1mL。通過加入HMG CoA來開始反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物在37℃培養(yǎng)30分鐘，并在340nm處記錄吸收度的下降。使用不含底物的反應(yīng)混合物作為空白(Goldstein，J.L和Brown，M.S.對LDL受體和HMG CoA還原酶這兩個(gè)調(diào)節(jié)血漿膽固醇的膜蛋白的了解的進(jìn)展.J.Lipid Res.1984，251450-1461)。測試化合物抑制了該HMG CoA還原酶。B)體內(nèi)a)在遺傳模型中的效力實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物菌落突變和對飲食方案的不同敏感性使得開發(fā)出非胰島素依賴型糖尿病和與肥胖有關(guān)的高脂血癥以及胰島素耐藥的動(dòng)物模型成為可能。為了了解疾病的病理生理學(xué)以及測試新抗糖尿病化合物的效力，很多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開發(fā)出了遺傳模型例如db/db和ob/ob(Diabetes，(1982)31(1)1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠(Diabetes，(1983)32830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).461-57)。Jackson Laboratory，US開發(fā)的純合動(dòng)物C57 BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、高胰島素血和胰島素耐藥的動(dòng)物(J.Clin.Invest.，(1990)85962-967)，而雜合型動(dòng)物是瘦和血糖量正常的動(dòng)物。在db/db模型中，小鼠隨著年齡的增長逐漸發(fā)展成胰島素分泌減少癥，這是當(dāng)沒有充分控制血糖水平時(shí)通常在人II型糖尿病的晚期觀察到的特征。胰腺的狀態(tài)及其病程隨著該模型變化。因?yàn)樵撃Ｐ团cII型糖尿病相似，所以測試本發(fā)明化合物降血糖和甘油三酯的活性。
在該實(shí)驗(yàn)中，使用在Dr.Reddy’s Research Foundation(DRF)動(dòng)物房中飼養(yǎng)的、體重為35-60克、8-14周大小的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠。給小鼠提供標(biāo)準(zhǔn)飲食(National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India)和酸化水，讓它們能自由攝取。使用血糖超過350mg/dl的小鼠進(jìn)行測試。每組中小鼠的數(shù)目是4。
將測試化合物懸浮在0.25％羧甲基纖維素中，并以0.1mg-30mg/kg的劑量通過管飼法對測試組口服給藥，給藥6天。對照組接受載體(劑量10mL/kg)。在第6天，施用測試化合物/載體1小時(shí)后，采集血樣以評價(jià)生物活性。
使用在含有EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管經(jīng)由眶靜脈竇采集血樣(100μl)，將其離心以獲得血漿，來測定隨機(jī)的血糖和甘油三酯水平。分別使用葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/過氧化物酶(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic Division Kits，Hyderabad，India)通過分光光度法測定血漿葡萄糖和甘油三酯水平。
依據(jù)公式計(jì)算測試化合物的降血糖和降甘油三酯活性。
在上述試驗(yàn)中，對于任一所提及的本發(fā)明化合物，都沒有觀察到任何不利的作用。
The ob/ob小鼠在5周大小時(shí)得自Bomholtgard，丹麥，并在8周大小時(shí)使用。Zucker fa/fa肥胖大鼠在10周大小時(shí)得自IffaCredo，法國，并在13周大小時(shí)使用。將動(dòng)物保持在溫度為25±1℃的12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)下。給動(dòng)物提供標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，India)和水，讓它們能自由攝取(Fujiwara，T.，Yoshioka，S.，Yoshioka，T.，Ushiyama，I和Horikoshi，H.新的口服抗糖尿病劑CS-045的特征.在KK和ob/ob小鼠以及Zucker肥胖大鼠中進(jìn)行的研究.Diabetes.1988.371549-1558)。
以0.1-30mg/kg/天的劑量施用測試化合物，施用9天。對照動(dòng)物通過管飼法口服接受載體(0.25％羧甲基纖維素，劑量10mL/kg)。
在治療的第0和9天，給藥1小時(shí)后在進(jìn)食狀態(tài)采集血樣。通過在含有EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從后眶靜脈竇采集血樣。離心后，分離出血漿樣本以測定甘油三酯、葡萄糖、游離脂肪酸、總膽固醇和胰島素水平。使用市售試劑盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)測定血漿甘油三酯、葡萄糖和總膽固醇水平。使用購自BoehringerMannheim，Germany的市售試劑盒測定血漿游離脂肪酸水平。使用RIA試劑盒(BARC，India)測定血漿胰島素水平。依據(jù)公式計(jì)算所測定的各個(gè)參數(shù)的下降。
在ob/ob小鼠中，治療9天后測定口服葡萄糖耐量。將小鼠禁食5小時(shí)，并以3gm/kg的量口服葡萄糖。在第0、15、30、60和120分鐘采集血樣以測定血漿葡萄糖水平。
從db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明新化合物還具有預(yù)防或常規(guī)治療糖尿病、肥胖癥、心血管疾病例如高血壓、高脂血癥以及其它疾病的治療用途；在文獻(xiàn)中已知這些疾病彼此相關(guān)。
在大于10mg/kg的劑量下，血糖水平和甘油三酯也下降了。下降的量通常是劑量依賴性的，并在一定劑量下穩(wěn)定。b)在血膽膽固醇過多的大鼠模型中的降膽固醇活性在DRF動(dòng)物房中飼養(yǎng)雄性Sprague Dawley大鼠(NIN stock)。將動(dòng)物保持在溫度為25±1℃的12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)下。對于該實(shí)驗(yàn)，使用體重為180-200克的大鼠。通過給大鼠喂6天與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物[National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India]混合的2％膽固醇和1％膽酸鈉使動(dòng)物變成血膽固醇過多的動(dòng)物。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間給大鼠維持相同飲食(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.在正常和高血脂大鼠中環(huán)丙貝特對肝臟脂質(zhì)和脂蛋白的影響.Atherosclerosis.1988.74215-225)。
以0.1-30mg/kg/天的劑量口服施用測試化合物，施用3天。對照組僅接受載體(0.25％羧甲基纖維素；劑量10mL/kg)。
在化合物治療的第0和3天，給藥1小時(shí)后在進(jìn)食狀態(tài)采集血樣。通過在含有EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從后眶靜脈竇采集血樣。離心后，分離出血漿樣本以測定總膽固醇、HDL以及甘油三酯水平。使用市售試劑盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)測定血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL水平。根據(jù)所獲得的關(guān)于總膽固醇、HDL和甘油三酯的數(shù)據(jù)計(jì)算LDL和VLDL膽固醇。根據(jù)公式計(jì)算所測定的各參數(shù)的下降。c)在瑞士小白鼠和豚鼠中降低甘油三酯和總膽固醇的活性從NIN獲得雄性瑞士小白鼠(SAM)和雄性豚鼠(Guinea pigs)，并在DRF動(dòng)物房中飼養(yǎng)。將所有這些動(dòng)物都保持在溫度為25±1℃的12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)下。給動(dòng)物提供標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，India)和水，讓它們自由攝取。使用體重為20-25g的SAM和體重為500-700g的豚鼠(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.在正常和高血脂小鼠中非諾貝特、吉非貝齊和煙酸對血漿脂蛋白水平的影響.Atherosclerosis.1988.70107-114)。
將測試化合物以0.3-30mg/kg/天的劑量對瑞士小白鼠給藥，給藥6天。對照小鼠接受載體(0.25％羧甲基纖維素；劑量10mL/kg)。將測試化合物以0.3-30mg/kg/天的劑量對豚鼠給藥，給藥6天。對照豚鼠接受載體(0.25％羧甲基纖維素；劑量5mL/kg)。
在治療的第0和6天，給藥1小時(shí)后在進(jìn)食狀態(tài)采集血樣。通過在含有EDTA的管中的肝素化毛細(xì)管從后眶靜脈竇采集血樣。離心后，分離出血漿樣本以測定甘油三酯和總膽固醇水平(Wieland，O.酶分析方法Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer，H.O.，Ed.1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.624-27)。使用市售試劑盒(Dr.Reddy’s Diagnostic Division，Hyderabad，India)測定血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL水平。
計(jì)算公式1.依據(jù)下述公式計(jì)算血糖/甘油三酯/總膽固醇的下降百分比
OC＝在第0天的對照組值OT＝在第0天的治療組值TC＝在測試天的對照組值TT＝在測試天的治療組值2.依據(jù)下述公式計(jì)算LDL和VLDL膽固醇水平 VLDL膽固醇(mg/dl)＝[總膽固醇-HDL膽固醇-LDL膽固醇]mg/dl
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或者取代或未取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或者硫酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，還可任選地被取代；A環(huán)可以是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者可以是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛蛘逺6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示氧或NR10，其中R10表示氫、烷基、芳基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1-R4上的取代基選自鹵素、羥基、硝基或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，其中環(huán)狀結(jié)構(gòu)A表示苯基或吡啶基環(huán)。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、茚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基或吡唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Ar表示的基團(tuán)上的取代基選自直鏈或支鏈的可任選鹵代的(C1-C6)烷基、可任選鹵代的(C1-C3)烷氧基、鹵素、酰基、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或磺酸或者它們的衍生物。
6.權(quán)利要求1-5的化合物，其中當(dāng)m＝0時(shí)，Ar表示二價(jià)的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、二氫苯并呋喃基或二氫苯并吡喃基。
7.權(quán)利要求1-6的化合物，其中當(dāng)m＝1時(shí)，Ar表示二價(jià)的亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、茚基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基或吡唑基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中可藥用鹽是Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物， 它選自(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E/Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(E)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(Z)-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸乙酯；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸甲酯；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺；和[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羥基-1-苯基乙基)丙酰胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，它選自(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(±)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；(+)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽；和(-)3-[4-[2-(吩噁嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Mg、賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、膽堿、銨鹽、取代的銨鹽或鋁鹽。
11.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物 和可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
12.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物和HMGCoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類(fibrates)、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或者它們的組合物，以及可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
13.一種權(quán)利要求11和12的藥物組合物，是片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液形式的。
14.一種權(quán)利要求11和12的藥物組合物，用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病，葡萄糖不耐受，瘦蛋白抗性，異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖癥、胰島素耐藥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾??；某些腎疾病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎??；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、作為醛糖還原酶抑制劑、用于改善癡呆的認(rèn)知性功能、作為抗炎藥和治療糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
15.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的方法，包括向需此治療的患者施用權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾病；某些腎疾病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
17.權(quán)利要求15的方法，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾病，該方法包括向需此治療的患者施用權(quán)利要求1-10的式(I)的PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
18.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的方法，包括向需此治療的患者施用權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
19.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖癥、葡萄糖不耐受、瘦蛋白、胰島素耐藥或其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的方法，包括向需此治療的患者施用權(quán)利要求12的藥物組合物。
20.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖癥、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的方法，包括在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)，向需此治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考或者它們的組合。
21.權(quán)利要求19和20的方法，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，異常脂血癥；與X綜合癥有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾??；某些腎疾病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎??；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
22.權(quán)利要求19的方法，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾病，該方法包括向需此治療的患者以權(quán)利要求12藥物組合物形式施用式(I)的PPARα和/或PPARγ的激動(dòng)劑。
23.權(quán)利要求20的方法，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾病，該方法包括在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)，向需此治療的患者施用權(quán)利要求1-10定義的式(I)PPARα和/或PPARγ的激動(dòng)劑和權(quán)利要求11的藥物組合物以及HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考或者它們的組合。
24.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的方法，包括向需此治療的患者施用權(quán)利要求12的藥物組合物。
25.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸的方法，包括在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)，向需此治療的患者聯(lián)合/同時(shí)施用權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考或者它們的組合。
26.一種制備式(III)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、及其可藥用溶劑化物的方法， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，該環(huán)可任選被取代；A環(huán)是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者是芳香結(jié)構(gòu)；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n是1-4的整數(shù)并且m是整數(shù)0或1；該方法包括a)使其中所有符號(hào)定義如上的式(IIIa)化合物 與式(IIIb)化合物反應(yīng)， 其中R7和R8定義如上，但不包括氫原子并且R11可以是(C1-C6)烷基，得到如上定義的式(III)化合物；或b)使其中所有符號(hào)定義如上的式(IIIa)化合物 與Wittig試劑反應(yīng)；或c)使其中所有符號(hào)定義如上的式(IIIa)化合物 與式(IIIc)化合物反應(yīng)， 其中R6表示氫原子并且R7、R8定義如上，得到式(III)化合物；或d)使其中L1是離去基團(tuán)并且其它所有符號(hào)定義如上的(IIIe)化合物 與其中R7、R8和Ar定義如上的式(IIId)化合物反應(yīng)， 得到其中所有符號(hào)定義如上的式(III)化合物；或e)使其中所有符號(hào)定義如上的通式(IIIg)的化合物 與其中所有符號(hào)定義如上并且L1是離去基團(tuán)的通式(IIIf)的化合物反應(yīng)， 得到如上定義的式(III)；或f)使其中所有符號(hào)定義如上的通式(IIIh)的化合物 與其中所有符號(hào)定義如上的通式(IIId)的化合物反應(yīng)， 得到如上定義的式(III)化合物；或g)使其中所有符號(hào)定義如上的式(IIIi)的化合物 與式(IIIj)的化合物反應(yīng)， 其中R7＝R8并且定義如上，但不包括氫，得到式(III)化合物，如果需要，將上述任一方法中所得的式(III)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
27.一種制備式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、及其可藥用溶劑化物的方法， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，還可任選地被取代；A環(huán)可以是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者可以是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基或者與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛?，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示氧；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)；該方法包括a)還原式(III)化合物， 該化合物表示其中R5和R6表示一個(gè)鍵，Y表示氧原子并且其它所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物，得到其中R5和R6各自表示氫原子并且所有其它符號(hào)定義如上的通式(I)化合物；或b)使式(Ia)化合物的化合物 其中所有符號(hào)定義如上，R8定義如上，但不包括氫并且L3是離去基團(tuán)，與通式(Ib)的醇反應(yīng)R7-OH(Ib)其中R7表示未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，得到式(I)的化合物，其中所有符號(hào)定義如上；或c)使其中L1是離去基團(tuán)并且其它所有符號(hào)定義如上的式(IIIe)化合物 與其中所有符號(hào)定義如上的式(Ic)化合物反應(yīng)， 得到其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物；或d)使其中所有符號(hào)定義如上的通式(IIIh)化合物 與其中所有符號(hào)定義如上的(Ic)化合物反應(yīng)， 得到如上定義的式(I)化合物；或e)使式(Id)化合物 該化合物表示式(I)化合物，R7表示氫原子并且其它所有符號(hào)定義如上，與式(Ie)化合物反應(yīng)，R7-Hal (Ie)其中R7表示未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，Hal表示鹵原子，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物；或f)使其中所有符號(hào)定義如上的(IIIa)化合物 與式(IIIc)化合物反應(yīng)， 其中R6是氫并且R7、R8定義如上，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物；或g)使其中所有符號(hào)定義如上的式(IIIg)化合物 與其中L1是離去基團(tuán)并且其它所有符號(hào)定義如上的通式(If)化合物反應(yīng)， 得到其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物；或h)將其中所有符號(hào)定義如上的式(Ig)化合物 轉(zhuǎn)化為其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物；或i)使式(Ih)化合物 其中R8定義如上，但不包括氫并且其它所有符號(hào)定義如上，與式(Ib)化合物反應(yīng)，R7-OH(Ib)其中R7表示未取代的或取代的下列基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(I)化合物，如果需要，將上述任一方法中所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
28.一種制備式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、及其可藥用溶劑化物的方法， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呷〈蛭慈〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，還可任選地被取代；A環(huán)可以是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者可以是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛蛘逺6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示NR10，其中R10表示氫、烷基、芳基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)；該方法包括使其中所有符號(hào)定義如上并且Y表示氧的式(I)化合物與其中R8和R10定義如上的式NHR8R10的適合胺反應(yīng)，并且如果需要，將所得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽或可藥用溶劑化物。
29.按照權(quán)利要求26的方法制備的式(III)化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，該環(huán)可任選被取代；A環(huán)是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R5與R6一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n是1-4的整數(shù)并且m是整數(shù)0或1。
30.按照權(quán)利要求27的方法制備的式(I)化合物及其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子，該環(huán)可任選被取代；A環(huán)是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或者未取代的或取代的芳烷基，或者與相鄰的R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示氧；n是1-4的整數(shù)并且m是整數(shù)0或1
31.按照權(quán)利要求28的方法制備的式(I)化合物及其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶型物、其可藥用鹽、其可藥用溶劑化物， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呷〈蛭慈〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，還可任選地被取代；A環(huán)可以是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者可以是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基或與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛?，或者R6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y表示NR10，其中R10表示氫、烷基、芳基、羥烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8和R10一起可以形成含碳的5或6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)。
32.式(If)的中間體， 其中Ar表示未取代的或取代的二價(jià)單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛蛘逺6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n是1-4的整數(shù)；m是0或1的整數(shù)并且L1是離去基團(tuán)。
33.一種制備權(quán)利要求32中所述的式(If)化合物的方法，該方法包括a)使其中R5、R6、R7、R8和Ar如權(quán)利要求32所定義的式(Ic)化合物 與式(Ii)化合物反應(yīng)，L1-(CH2)n-L2(Ii)其中L1和L2可以相同或不同并且表示離去基團(tuán)，或者L2還可以表示羥基或被保護(hù)的羥基，它可進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，n表示1-4的整數(shù)；或b)使其中L1是離去基團(tuán)并且其它所有符號(hào)定義如上的式(Ij)化合物L(fēng)1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO (Ii)與其中R11是低級(jí)烷基并且R7、R8如權(quán)利要求32所定義的式(IIIb)化合物反應(yīng)， 得到式(IIIf)化合物， 其中所有符號(hào)定義如上并且L1是離去基團(tuán)，該化合物可進(jìn)一步被還原得到式(If)化合物。
34.式(Ig)的中間體， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈幕蛉〈倪x自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，該結(jié)構(gòu)還可任選地被取代；A環(huán)是飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或者是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或者未取代的或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛘呶慈〈幕蛉〈姆纪榛蛘逺6與R5一起形成一個(gè)鍵；R7表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)。
35.一種制備權(quán)利要求34中所定義的其中R5和R6表示氫的式(Ig)化合物的方法，該方法包括a)使其中所有符號(hào)如權(quán)利要求34中所定義的式(IIIa)化合物 與式(Ik)的化合物反應(yīng)，R7OCH2P+PPh3-Hal (Ik)R7表示未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基并且Hal表示鹵原子，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(Il)化合物， b)使式(II)化合物與式R7OH的醇反應(yīng)，其中R7表示未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(Im)化合物， c)使上面得到的其中所有符號(hào)定義如上的式(Im)化合物與三烷基氰硅烷反應(yīng)，得到其中所有符號(hào)定義如上的式(Ig)化合物。
36.式(Ih)的中間體， 其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同并且表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、羥烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基、羧酸或其衍生物、或者磺酸或其衍生物；與含X和N的環(huán)稠合的A環(huán)表示含碳原子的5-6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子，該結(jié)構(gòu)還可任選地被取代；A環(huán)是飽和的或者包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者是芳香的；X表示選自氧、硫或NR9的雜原子，其中R9是氫、烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基或芳烷氧羰基；Ar表示未取代的或取代的二價(jià)的單環(huán)或稠合的芳基或者雜環(huán)基；R5表示氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基或未取代的或取代的芳烷基，或者與相鄰的R6一起形成一個(gè)鍵；R6表示氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級(jí)烷基、?；蛭慈〈幕蛉〈姆纪榛蛘逺6與R5一起形成一個(gè)鍵；R8表示氫或者未取代的或取代的選自下列的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；n是1-4的整數(shù)并且m是0或1的整數(shù)。
37.一種制備權(quán)利要求36中所定義的式(Ih)化合物的方法，該方法包括a)使其中L1是離去基團(tuán)并且其它所有符號(hào)定義如上的式(IIIe)化合物 與其中R6是氫并且所有符號(hào)定義如上的式(Io)化合物反應(yīng) 得到其中所有符號(hào)定義如上的式(In)化合物，和 b)使所得的式(In)化合物與適合的重氮化試劑反應(yīng)。
38.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖癥、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的藥物，含有有效量的權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物，其中所述疾病是II型糖尿病、胰島素耐量異常、異常脂血癥；與X綜合癥有關(guān)的疾病，如高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾病；某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾病，它含有有效量的式(I)的PPARα和/或PPARγ的拮抗劑或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
41.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的藥物，含有有效量的如權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物。
42.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖癥、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的藥物，含有如權(quán)利要求12的藥物組合物。
43.一種預(yù)防或治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖癥、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病的藥物，含有在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)施用的有效量的如權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或或其組合。
44.權(quán)利要求42或43的藥物，其中的疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量異常、異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾??；某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
45.權(quán)利要求42的藥物，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾患，含有權(quán)利要求12的藥物組合物形式的式(I)的PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑。
46.權(quán)利要求43的方法，用于治療和/或預(yù)防與X綜合癥有關(guān)的疾患，包含在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)施用的有效量的權(quán)利要求1-10的式(I)的PPARα和/或PPARγ激動(dòng)劑和權(quán)利要求11的藥物組合物以及HMGCoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或或其組合。
47.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿游離脂肪酸的藥物，含有權(quán)利要求12的藥物組合物。
48.一種降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿游離脂肪酸的藥物，含有在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)聯(lián)合/同時(shí)施用的有效量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物以及HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或其組合。
49.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物在用于預(yù)防或治療下列疾病中的用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
50.權(quán)利要求49的用途，所述疾病是II型糖尿病、葡萄糖耐量異常、異常脂血癥、與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾?。荒承┠I病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
51.權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或者權(quán)利要求11的藥物組合物用于降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的用途。
52.如權(quán)利要求12定義的式(I)的化合物用于預(yù)防或治療下列疾病的用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
53.權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或其組合物在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)聯(lián)合給藥用于預(yù)防或治療下列疾病的用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
54.權(quán)利要求52或53的式(I)化合物的用途，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾??；某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
55.權(quán)利要求12定義的式(I)化合物用于降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的用途。
56.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物與HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或其組合物在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)聯(lián)合/同時(shí)施用用于降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的用途。
57.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物用于制備預(yù)防或治療下列疾病的藥物的用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
58.權(quán)利要求57的用途，所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾?。荒承┠I病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎??；與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
59.權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物用于制備降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的藥物的用途。
60.權(quán)利要求12定義的式(I)化合物用于制備預(yù)防或治療下列疾病的藥物的用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
61.在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)聯(lián)合給藥的權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或其組合在制備預(yù)防或治療下列疾病的藥物中用途高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖不耐受、瘦蛋白抗性、胰島素耐藥或者其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)性病生理學(xué)機(jī)制的疾病。
62.權(quán)利要求60或61定義的式(I)化合物的用途，其中所述疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量異常，異常脂血癥，與X綜合癥有關(guān)的疾患，如高血壓、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈疾病和其它心血管疾病，某些腎病，包括腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合癥、高血壓性腎硬化癥、視網(wǎng)膜病、腎病、與內(nèi)皮細(xì)胞活化有關(guān)的疾患、牛皮癬、多囊性卵巢綜合癥(PCOS)、癡呆、作為抗炎藥和糖尿病并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、炎性腸疾病、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動(dòng)脈硬化、黃瘤或癌癥。
63.權(quán)利要求12定義的式(I)化合物用于制備降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的藥物的用途。
64.在以使產(chǎn)生協(xié)同作用的一段時(shí)間內(nèi)聯(lián)合同時(shí)給藥的權(quán)利要求1-10定義的式(I)化合物或權(quán)利要求11的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、纖維酸衍生物類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或其組合在制備降低血漿葡萄糖、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和血漿中游離脂肪酸的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及降血脂、抗高血糖、抗肥胖和降血膽固醇活性的新化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。更具體地說,本發(fā)明涉及新的通式(I)的β－芳基－α－氧取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型物、它們的可藥用鹽、它們的可藥用溶劑化物以及含有它們的可藥用組合物。
文檔編號(hào)C07D265/28GK1352639SQ99816523
公開日2002年6月5日 申請日期1999年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月24日
發(fā)明者B·B·羅雷, V·B·羅雷, C·B·阿什克, K·施瓦拉瑪亞, B·R·帕拉塞利, R·M·古拉姆, R·拉杰格普蘭, C·拉津 申請人:雷迪研究基金會(huì)