專利名稱：單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素衍生物的中間體的制備方法
本申請是CN95104831.7的分案申請。原申請的申請日為1991年11月5日；原申請的發(fā)明名稱為“單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素衍生物的中間體的制備方法”。
本文描述了具有抗菌活性的式I化合物
在式I及整個說明書中，各符號限定如下。
R1和R2彼此相同或不同，各自為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、苯基、取代的苯基或4、5、6或7元雜環(huán)(下文稱之為Ra)，或者，R1和R2當(dāng)中有一個是氫，另一個是疊氮基、鹵甲基、二鹵甲基、三鹵甲基、烷氧羰基、苯乙基、2-苯基乙烯基、2-苯基乙炔基、羧基、-CH2X1〔其中X1是疊氮基、氨基、羥基、羧基、烷氧羰基、烷?；被?、苯基羰基氨基、(取代的苯基)羰基氨基、烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、(取代的苯基)磺酰氧基、苯基、取代的苯基、氰基、
-S-X2、或-O-X2，其中，A、X2、X6和X7如下文所限定〕、-S-X2或-O-X2〔其中，X2是烷基、取代的烷基、苯基、取代的苯基、苯基烷基、(取代的苯基)烷基、甲酰基、烷酰基、取代的烷?；?、苯基烷?；?、取代的苯基烷酰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳烷?；螂s芳羰基，并且，如果X1是O-X2，那么X2也可以是亞烷基氨基、烷酰氨基、羧基亞烷基氨基、烷基磺?；被⑼檠豸驶?、烷基磺酰氨基或N，N-環(huán)二烷酰基氨基〕。另外，R1和R2可以是
或
〔其中，X3和X4之一是氫，另一個是氫或烷基，或者，X3和X4在與和它們相連接的碳原子連在一起時形成環(huán)烷基；X5是甲酰基、烷?；?、苯基羰基、取代的苯基羰基、苯基烷羰基、取代的苯基烷羰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、或氰基〕或
〔其中，A是-CH＝CH-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-NH-、或-CH2-S-CH2-，m是0、1或2，X6和X7彼此相同或不同，各自為氫、烷基、苯基或取代的苯基，或者X6是氫，X7是氨基、取代的氨基、烷酰氨基或烷氧基，或者X6和X7在與它們所連接的氮原子連在一起時形成4、5、6或7元雜環(huán)〕；X是(CH2)n，其中，n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中，R3和R4彼此相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)；M是氫、四烷基銨、鈉、鉀或能形成可藥用鹽的任何其他陽離子。當(dāng)X是CH2時，則為優(yōu)選化合物。在實施例11和20中解釋了優(yōu)選化合物。以酸或鹽的形式描述本發(fā)明化合物。但是，它們也可以以兩性離子的形式存在(內(nèi)鹽)，這些鹽也屬于“可藥用鹽”的范疇，并隸屬于本發(fā)明。
下文列出了用于描述本發(fā)明β-內(nèi)酰胺的各種術(shù)語的定義。就貫穿于本說明書中使用的術(shù)語而言(除在具體實例中對它們另作限定外)，無論是單獨(dú)出現(xiàn)或作為更大基團(tuán)的一部分出現(xiàn)，這些限定均適用。
術(shù)語“烷基”和“烷氧基”意指直鏈和支鏈基團(tuán)兩者。含有1-10個碳原子的基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語“環(huán)烷基”意指含有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基。
術(shù)語“取代烷基”意指由1個或多個(優(yōu)選1、2或3個)下述基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)是疊氮基、氨基(-NH2)、鹵素、羥基、羧基、氰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷酰氧基、烷氧基、苯氧基、(取代的苯基)氧基、Ra-氧基、巰基、烷硫基、苯硫基、(取代的苯基)硫基、烷基亞硫?；⒒蛲榛酋；?。
術(shù)語“烷酰基”、“鏈烯基”和“炔基”意指直鏈或支鏈基團(tuán)兩者。含有2-10個碳原子的上述基團(tuán)是優(yōu)選的。
術(shù)語“取代的烷?；币庵赣?個或多個(優(yōu)選1、2或3個)下述基團(tuán)取代的烷?；?，所述基團(tuán)是疊氮基、氨基(-NH2)、鹵素、羥基、羧基、氰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷酰氧基、烷氧基、苯氧基、(取代的苯基)氧基、巰基、烷硫基、苯硫基、(取代的苯基)硫基、烷基亞硫?；蛲榛酋；?br> 術(shù)語“取代的苯基”意指由1、2或3個下述基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)是氨基(-NH2)、鹵素、羥基、三氟甲基、烷基(含有1至4個碳原子)、烷氧基(含有1至4個碳原子)、烷酰氧基、氨基羰基或羧基。
所謂“4、5、6或7元雜環(huán)”(稱為“Ra”)意指含有1個或多個(優(yōu)選1、2或3個)氮、氧或硫原子的、取代的和未取代的芳香性或非芳香性基團(tuán)。取代基的例子有氧代(＝O)、鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、烷基磺?；?、苯基、取代的苯基、2-呋喃亞甲氨基(
)、苯亞甲基氨基和取代的烷基(其中，該烷基含有1至4個碳原子)。有一類“4、5、6或7元雜環(huán)是“雜芳基”。術(shù)語“雜芳基”意指屬于芳香族的4、5、6或7元雜環(huán)。雜芳基的例子包括取代的和未取代的下述基團(tuán)吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、噁唑基、三嗪基和四唑基。非芳香性雜環(huán)(即，全飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán))的例子包括取代的和未取代的下述基團(tuán)氮雜環(huán)丁烷基、二氧雜環(huán)己基(oxetanyl)、二硫雜環(huán)己基(thietanyl)、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡咯烷基、四氫嘧啶基、二氫噻唑基和六氫吖庚因基。取代的4、5、6或7元雜環(huán)的例子是1-烷基-3-氮雜環(huán)丁烷基、2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基磺?；?2-氧代-1-咪唑烷基、3-苯亞甲基氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-烷基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-苯基(或取代的苯基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-芐基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-咪唑烷基、3-氨基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔(烷氧羰基)氨基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、3-〔2-〔(烷氧羰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、2-氧代-3-噁唑烷基、4-羥基-6-甲基-2-嘧啶基、2-氧代-1-六氫吖庚因基、2-氧代-3-吡咯烷基、2-氧代-3-四氫呋喃基、2，3-二氧代-1-哌嗪基、2，5-二氧代-哌嗪基、4-烷基-2，3-二氧代-1-哌嗪基、和4-苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
術(shù)語“取代的氨基”意指具有式-NX8X9的基團(tuán)。其中，X8是氫、烷基、苯基、取代的苯基、苯烷基或(取代的苯基)烷基、X9是烷基、苯基、取代的苯基、苯烷基、(取代的苯基)烷基、羥基、氰基、烷氧基、苯基烷氧基或氨基。
式1β-內(nèi)酰胺具有抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌的活性。特別有意義的是本發(fā)明化合物在體內(nèi)和體外均對革蘭氏陰性菌呈現(xiàn)出良好的活性。本發(fā)明化合物可以作為藥物用于防治哺乳動物如家畜(如狗、貓、牛、馬等)和人類的細(xì)菌感染(包括尿道感染和呼吸道感染)。
就防治哺乳動物的細(xì)菌感染而言，可以給有此需要的哺乳動物服用本發(fā)明化合物，其劑量為約1.4mg/kg/天至約350mg/kg/天，優(yōu)選約14mg/kg/天至約100mg/kg/天。過去用于在感染部位施用青霉素和頭孢菌素類的所有給藥方式也適用于本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺。所述給藥方法包括口服、靜脈給藥、肌內(nèi)給藥以及以栓劑給藥。
將式2化合物與式3化合物偶合，可以制得本發(fā)明化合物，式2為
式中R5是氫或適宜的保護(hù)基團(tuán)，例如甲?；蛉郊谆?為
式中R6是氫或適宜的酚基保護(hù)基團(tuán)，或者R6/R6是鄰苯二酚保護(hù)基團(tuán)，例如Si(t-Bu)2，R7是氫或適宜的保護(hù)基，例如叔丁基或二苯甲基，HY是無機(jī)酸、磺酸或能形成穩(wěn)定羥胺鹽的另一種非親核性酸，m是0、1或2或者是1或2的分?jǐn)?shù)。采用帶有保護(hù)基(如式2、3和6中的R5、R6和R7)的中間體合成化合物時，所有合成反應(yīng)得到的都是被保護(hù)的1的衍生物，在最后一步必須除去后者的保護(hù)基。
作為一種替代方法，使式4化合物與式5化合物反應(yīng)，也可以制得式1化合物，式4為
式中Z是離去基團(tuán)，例如，鹵素、三氟乙酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或者是醇的其他活化酯；式中，R6如前文所限定，其前提是如果R5是三苯甲基，那么R6也可以是芐基或另一個可由催化氫化反應(yīng)除去的保護(hù)基，R7如前文所限定，其前提是在化合物4中，R7也可以是烯丙基、三甲基硅烷乙基或其他沒有空間位阻作用的羧基保護(hù)基，式5為
式中R5如前文所限定，R8是氫或可在R7仍保持惰性的條件下除去的羧基保護(hù)基。如果R6是三苯甲基，那么R8也可以是對硝基芐基，從而形成式6化合物
式中R5、R6、R7和R8已在前文限定。然后，使化合物6與式7化合物反應(yīng)，形成式1所示的本發(fā)明化合物。
由式3化合物與式8化合物反應(yīng)，也可以形成化合物6，式8為
式中R5和R8如前文所限定。
由化合物9全部或部分地除去保護(hù)基R6、R7、R9、R10，可以制得化合物3。
另外，可以將式10環(huán)化異羥肟酸水解(濃鹽酸，約80℃)，形成式3羥胺。
作為一種替代方法，由化合物11經(jīng)脫氧作用，并全部或部分除去保護(hù)基R6、R7、R9、R10，可以制得化合物3。
在有機(jī)溶劑中，在堿(如K2CO3或三乙胺)存在下，由式12化合物與式13N-保護(hù)的羥胺衍生物反應(yīng)，可以制得化合物9和11。
如果m＝0，則式12與式4相同。因此，有關(guān)R6、R7、X和Z的所有限定均如在式4中所述。如果采用諸如Mitsunobu條件(PPh3/DEAD/THF)使醇預(yù)活化，則可以采用醇本身(Z＝OH)代替醇的活化酯作為離去基團(tuán)Z。
在式13中，R11和R12是適宜保護(hù)基(如H、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基)的組合，或者R11和R12一起形成二價的環(huán)狀保護(hù)基，例如，異亞丙基或鄰苯二甲?；Ｈ绻鸕11＝R12＝BOC((BOC)2NOH)，則化合物13a是新化合物，并且構(gòu)成了本發(fā)明的必要部分。在式9和11中，R9和R10與式13中的R11和R12等同。
化合物13的制備方法是在水、四氫呋喃(THF)和NaOH的混合物中，由式14化合物與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，形成式15化合物。式14為
式15為
在下述文獻(xiàn)中也報道了中間體15R.Sulsky和J.P.Demers，Tetrahedron Letters，30，(1989)，31-34。
在四氫呋喃和4-二甲基氨基吡啶中，由化合物15與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，形成化合物16。
在以活性炭為載體的鈀存在下，將化合物16氫化，形成化合物13a。
將相應(yīng)的烷基取代的化合物17鹵化(如NBS)，或者用乙酰氯或三氟乙酐轉(zhuǎn)化相應(yīng)的式18N-氧化物，可以制得化合物12，
式中，R3、R4如前文所限定。然后用鹵離子置換掉以前述方法引入的乙酰氧基，并且，如果在式18中m是1，將保留的N-氧化物部分脫氧，得到式12化合物。
為了制備式中n是0的式1化合物，通過式18a化合物與POCl3反應(yīng)，制備式中Z是鹵素、X是單鍵的式4化合物。
式18a化合物等同于式中Z是OH、n是0的式4化合物。
作為一種替代的方法，按照下文反應(yīng)式1和反應(yīng)式2中所例舉的反應(yīng)，將12中的Z-X基團(tuán)轉(zhuǎn)化為經(jīng)修飾的Z ′-X ′基團(tuán)，由此制得化合物12。如果Z＝鹵素，X＝CH2，m＝O，那么式19與式12相同；如果Z＝鹵素，X＝CH2，式19則也與式4相同。反應(yīng)式1
如果Z＝OH，X＝(CH2)n，那么，式24與式4相同。
帶有適宜保護(hù)基R13(如乙?；?、芐基等)的醛21(n＝3、4)是文獻(xiàn)中的已知化合物。作為一種替代方法，通過下述反應(yīng)式2可以制得化合物22。反應(yīng)式2
帶有適宜保護(hù)基R13(如芐基)的必要維悌希試劑26(n＝4)是文獻(xiàn)中的已知化合物。
作為一種替代的方法，由式中X是CR3R4或(CH2)n；n是1、2、3、4(如前文所限定)；Z是氫或適宜的被護(hù)羥基(如前文所限定)的式27化合物，與式中R6是適宜酚基保護(hù)基(如前文限定)或R6/R6是鄰二苯酚保護(hù)基(如前文所限定)的式28化合物反應(yīng)，可以制得m是O，D是OR13或H的式12化合物。
m＝0、1、2或1和2的分?jǐn)?shù)。
可以采用式27化合物的衍生物，例如，采用其水合物或亞硫酸氫鹽加合物來代替式27化合物。由式29化合物經(jīng)直接氧化(如采用SeO2)，或經(jīng)間接氧化(如先亞硝化，再用N2O4處理，或者先與二甲氧基二甲氨基甲烷縮合，然后經(jīng)臭氧分解)，可以制得式27化合物。
X＝CR3，R4；(CH2)n；n＝1，2，3，4D＝H，OR13R7＝如前文所限定按照美國專利4,904,757實施例3D中對異亞丙基保護(hù)的衍生物28(R6/R6＝C(CH3)2)所例舉的方法，將相應(yīng)的二硝基化合物還原，可制得式28化合物。
作為一種替代的方法，按照反應(yīng)式3中對二芐基保護(hù)的衍生物33、24(R6＝CH2-C6H6)所例舉的方法，將被護(hù)氨基-硝基-鄰苯二酚還原，可以制得化合物28。反應(yīng)式3
該二芐基化合物33是新化合物，它構(gòu)成了本發(fā)明的組成部分。
用過氧酸氧化化合物17，或者使式34化合物(式中R6如前文所限定)與式29化合物(式中X和D如前文所限定)反應(yīng)，可以制得m＝1的化合物18。
化合物35在二甲亞砜中與NaN3反應(yīng)，可以制得化合物34。
美國專利4,904,775公開了異亞丙基保護(hù)的衍生物35(R6/R6＝C(CH3)2)。通過水解(濃HCl/80℃)除去異亞丙基；然后用另一種苯酚或鄰苯二酚保護(hù)基保護(hù)4，5-二硝基鄰苯二酚，由此，可以作到用其他保護(hù)基置換異亞丙基保護(hù)基。顯然，也可以在以后的某個合成步驟中，如下述反應(yīng)式4所例舉的那樣進(jìn)行上述置換，即，用另一種保護(hù)基R6置換保護(hù)基。反應(yīng)式4
制備實施例20優(yōu)選化合物的優(yōu)選方法包括下述順序?qū)嵤├?
式1化合物含有至少1個手性中心，即連接有酰氨取代基的碳原子(在β-內(nèi)酰胺環(huán)的3-位)。本發(fā)明涉及前文已論述的那些β-內(nèi)酰胺類化合物，其中，該β-內(nèi)酰胺環(huán)3位手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型與天然青霉素(如青霉素G)6位碳原子的構(gòu)型相同，并且也與天然頭孢菌素(如頭孢菌素C)7位碳原子的構(gòu)型相同。
式1化合物具有亞氨取代基
，因此，可以以順式或反式異構(gòu)體，或是異構(gòu)體混合物的形式存在。所有這些異構(gòu)體形式均屬于本發(fā)明的范疇。但是，式1化合物的順式異構(gòu)體一般具有最高的活性。
下述實施例是本發(fā)明的具體實施方案。實施例12，3-二氧丁酸叔丁酯按照H.Dahn，H.Cowal和H.P.Schlunke在＜Helv.Chim.Acta.53，1598(1970)＞所述方法，將2-肟基-3-氧丁酸叔丁酯氧化(N2O4)，制備了上述化合物。M.P.62-66℃。實施例22，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯將5，6-二氨基-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯二鹽酸鹽(美國專利4,904,775，實施例3D)(6.8g，0.02mmol)溶解在25ml水和10ml四氫呋喃的混合物中，加入2N NaOH將該溶液調(diào)至pH5.5。加入實施例1化合物(3.8g；0.02mol)，然后將該混合物回流2小時，減壓濃縮除去有機(jī)溶劑四氫呋喃，然后用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，然后減壓蒸發(fā)，剩下一油狀物，后者加入石油醚進(jìn)行結(jié)晶。M.P.104-105℃；收率5.2g(82％)。
C17020N2O4％C 計算值 64.54％， 實驗值 64.40％％H 計算值 6.37％， 實驗值 6.41％％N 計算值 8.85％， 實驗值 8.86％IR(KBr)1710cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.65(s，9H)；1.81(s，6H)；2.73(s，3H) 7.34(s，1H)；7.42(s，1H)ppm；13C-NMR(DMSO-d6)δ＝21.95(q)；25.28(q)；27.46(q)；82.22(s)；102.94(d)；103.50(d)；120.43(s)；137.24(s)；140.28(s)；142.50(s)；147.94(s)；150.16(s)；151.43(s)，164.61(s)實施例37-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯將N-溴代琥珀酰亞胺(4.38g，24.6mmol)和微量偶氮二異丁腈(AiBN)加到溶有實施例2化合物(7.8g，24.6mmol)的150ml無水四氯化碳溶液中，并將該混懸液回流3小時。在該反應(yīng)期間，再加入少量的催化劑(AiBN)。經(jīng)冷卻后，濾除形成的琥珀酰亞胺(2.1g)，減壓蒸發(fā)濾液，將殘留的油狀物在硅膠上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶6)洗脫。蒸發(fā)有關(guān)的級份，得到相應(yīng)的作為副產(chǎn)物的二溴衍生物(0.8g；7％)、所要的主產(chǎn)物單溴化合物(6.5g，67％)以及回收的起始原料(1.8g；23％)。將單溴化合物用含有微量乙酸乙酯的石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的純凈樣品；m.p.130.5℃-131.5℃；得量4.85g(50％)。IR(KBr)1728cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.63(s，9H)；1.81(s，6H)；4.97(s，2H) 7.41(s，1H)；7.48(s，1H)ppm；13C-NMR(DMSO-d6)δ＝24.16(q)；27.43(q)；31.82(t)；82.91(s)；103.14(d)；103.63(d)；121.18(s)；138.62(s)；140.13(s)；141.53(s)；146.98(s)；151.59(s)；152.24(s)，163.53(s)ppm實施例4N-芐氧基氨甲酸叔丁酯攪拌下，將2N NaOH溶液滴加到溶有O-芐基羥胺(16.0g；0.13mol)和二碳酸二叔丁基酯(28.4g；0.13mol)的水(150ml)和四氫呋喃(150ml)的混合物中，將pH調(diào)至8-9，然后，隨時加入2N NaOH將這一pH再維持2小時。經(jīng)用乙酸乙酯提取后，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，剩下的油狀物不經(jīng)任何進(jìn)一步的純化，即用于下一實施例；得量29g(100％)。實施例5(苯甲氧基)亞氨二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯攪拌下，將溶有二碳酸二叔丁基酯(39.7g；0.18mol)的20ml無水四氫呋喃溶液滴加到溶有實施例4化合物(29g；0.13mol)、三乙胺(27.9ml；0.2mol)和4-二甲氨基吡啶(微量)的無水四氫呋喃(200ml)中，滴加速度應(yīng)使溫度不超過40℃。在該溫度(40℃)下再連續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。將該混合物溶解在乙醚中，用pH＝4的緩沖溶液(檸檬酸鹽)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)。通過冷卻至0℃，從油狀殘留物(仍含有幾毫升乙醚)中結(jié)晶出標(biāo)題化合物；m.p.77.5-78.5℃；收率70.4％；用石油醚(b.p.40-60℃)重結(jié)晶得到分析用樣品；m.p.77.5-78.5℃。
C17H25NO5. ％C計算值 63.14％，實驗值 63.14％％H計算值7.79％，實驗值 7.82％％N計算值4.33％，實驗值 4.35％IR(KBr)1755 1730cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.49(s，18H)；4.88(s，2H)，7.42(s，5H)ppm實施例6羥基亞氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯在10％的鈀/炭(3.5g)存在下，氫化實施例5化合物(8.09g；0.025mol)在乙醇(150ml)中的溶液。15分鐘后完成氫化(用薄層層析監(jiān)測)，抽濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，油狀殘留物與戊烷一起攪拌固化；m.p.88.5-89.5℃，收率71.2％；用石油醚(60-70℃)重結(jié)晶，得到分析用樣品；m.p.熔結(jié)88.7℃，91-92℃。
C10H19NO5％C計算值 51.49％，實驗值 51.48％％H計算值8.21％，實驗值 8.21％％N計算值6.00％，實驗值 6.02％IR(KBr)1775 1752，1685cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.48(s，18H)；9.95(s，1H)實施例7(2R-順式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁銨鹽將實施例16A中所述的(2R-順式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸單鉀鹽(10.0g；0.025mol)懸浮于水(250ml)中，然后加入硫酸氫四丁銨(9.33g；0.027mol)，加入2N KOH將pH調(diào)至5.5-6.0。用氯仿將該混合物提取3次(100ml，60ml，60ml)，合并有機(jī)層，用幾毫升水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，剩下一粘稠的泡沫狀物質(zhì)，后者與石油醚(b.p.60-80℃)一起攪拌固化；抽濾收集固體，減壓下用P2O5干燥；m.p.＝82-88.5℃(分解)；得量11.6g(77％)。C26H45N5O7S2％C計算值51.72％，實驗值50.96％％H計算值 7.51％，實驗值 7.61％％N計算值 11.60％，實驗值 11.30％％N計算值 10.62％ 實驗值 10.40％IR(KBr)1760cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.89(t，12H)；1.22(d，3H；J＝7Hz)；1.15-1.75(m，16H)；3.00-3.25(m，8H)；4.02(quin(ps)，1H，J′＝6Hz)；5.05(d，d，1H，J′＝6Hz，J″＝8.5Hz)；8.41(s，1H)；8.54(s，1H)；9.60(d，1H，J″＝8.5Hz)；12.68(s，1H)實施例87-〔〔〔二〔1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將碳酸鉀細(xì)粉末(2.71g；19.6mmol)、N，N-二BOC-羥胺(實施例6的標(biāo)題化合物)(1.43g；6.13mmol)和微量的碘化鈉加到實施例3化合物(1.94g；4.9mmol)的懸浮液中，于室溫下連續(xù)攪拌3小時。減壓下除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯，用pH＝3的緩沖液(檸檬酸鹽)洗滌兩次，干燥(Na2SO4)。減壓下蒸除溶劑，得到一油狀物(4.4g)，后者經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脫。合并相關(guān)的級份，減壓蒸發(fā)，得到油狀標(biāo)題化合物，該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。得量2.21g(92％)；m.p.＝91-94℃(用己烷重結(jié)晶)。
IR(膜)1790，1750-1710cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.27(s，18H)；1.60(s，6H)；1.79(s，3H)；5.32(s，2H)；7.43(s，1H)；7.50(s，1H)ppm實施例93-〔(氨基氧基)甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸鹽酸鹽將實施例8化合物(4.1g；7.5mmol)在60ml濃鹽酸中的懸浮液在80-85℃加熱90分鐘。在此期間，實施例8起始原料溶解，最終形成新的沉淀。冷卻至0℃后，抽濾收集沉淀，用幾毫升濃鹽酸洗滌，減壓下用P2O5干燥；得量1.9g(88％)。
C10H9N3O5·1.6 HCl.0.5 H2O％C計算值 37.71％，實驗值 38.64％％H計算值 3.67％，實驗值 3.48％％N計算值 13.19％，實驗值 12.80％％Cl計算值 17.81％ 實驗值 17.70％IR(KBr)1720cm-1；1H-NMR(D2O)δ＝5.32(s 2H)；6.53(s，1H)；6.63(s，1H)ppm實施例10〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸二鈉鹽將實施例7化合物(9.6g；0.015mol)溶解在水(80ml)中，將該溶液過濾后在濾液中加入2N HCl使pH降至2.0。然后分小批量加入實施例9化合物的鹽酸鹽(1.44g；5.0mmol)，同時加入2N NaOH調(diào)整該溶液的pH使之穩(wěn)定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌4.5小時，然后加入2N NaOH將該懸浮液的pH調(diào)至5.5-6.0，將幾乎澄清的溶液過濾，冷凍干燥。將所得粉末再溶解在水(75ml)中，再次過濾，并使之通過Dowex50W.x8.20-50目離子交換柱(Na+型)。將有關(guān)的級份冷凍干燥，得到5.6g橙色粗產(chǎn)物，后者經(jīng)XAD-2樹脂層析(MPLC)，用水洗脫，主要除去回收到的實施例7起始原料的鈉鹽。將含有標(biāo)題化合物的級份(HPLC表明HI含量≥85％，收率為15％)在XAD-2樹脂上再次層析，用水洗脫，經(jīng)冷凍干燥后，得到一淺黃色粉末，HPLC表明HI＝95.1％。
IR(KBr)1755cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.14(d，3H；J＝7Hz)，4.00(五重峰(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.15(dd，1HJ′＝6Hz；J″＝9Hz)；5.55(d，1H；J＝14Hz)；5.70(d，1H；J＝14Hz)；6.76(s，1H)；6.98(s，1H)；7.38(s，1H)；7.38(s，1H)；8.46(s，1H)；9.97(d，1H；J″＝9Hz)ppm實施例11〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將27ml四氫呋喃加到溶有228mg(0.36mmol)實施例10化合物(HI＝95％，HPLC)的90ml水中，然后加入2N鹽酸將該溶液的pH降至0.8-1.0。在室溫下將該混合物攪拌20小時，使約90％實施例10起始物去甲酰基(HPLC證實)。抽濾收集沉淀出的淺黃色兩性離子型標(biāo)題化合物，用水洗滌，并將其再溶解在10ml水中使pH為5.5-6.0(加入0.5N NaOH調(diào)節(jié))，加入2N HCl使之在pH1.0時再沉淀，由此純化該標(biāo)題化合物。再攪拌30分鐘后，抽濾收集沉淀，用幾毫升水洗滌，減壓下用P2O5干燥，得到90mg標(biāo)題化合物(HI為97％)；m.p.＞200℃(分解)。
IR(KBr)1740cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.02(d，3H；J＝7Hz)；3.97(quin(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.06(dd，1H，J′＝6Hz，J″＝8Hz)；5.63(d，1H，J＝14Hz)；5.70(d，1H；J＝14Hz)6.91(s，1H)；7.28(s，1H)；7.30(s，1H)；9.42(d，1H；J″＝8Hz)ppm實施例12(2S-反式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸四丁銨鹽(1∶1)將(2S-反式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸單鉀鹽(10.0g；0.025mol)懸浮于水(250ml)中，然后加入硫酸氫四丁銨(10.32g；0.030mol)，加入2N KOH將pH調(diào)至5.5-6.0。用氯仿將該混合物提取3次(100ml、70ml、70ml)，合并有機(jī)層，用幾毫升水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)，得到一粘稠的泡沫狀物質(zhì)，后者與石油醚(b.p.60-80℃)一起攪拌固化；抽濾收集固體，減壓下用P2O5干燥；m.p.＝82℃(燒結(jié))，120.5℃(分解)；得量13.23g(87％)。C26H45N5O7S2％C計算值 51.72％，實驗值 51.03％％H計算值 7.51％，實驗值 7.51％％N計算值 11.60％，實驗值 11.60％IR(KBr)1770，1670cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.91(t，12H)；1.43(d，3H)；J＝7Hz)；1.10-1.80(m，16H)；3.00-3.30(m，8H)；3.82(dq)，1H；J＝7Hz，J′＝3Hz)；4.46(dd，1H，J′＝3Hz，J″＝8Hz)；8.54(s，1H)；8.57(s，1H)；9.78(d，1H，J″＝8Hz)；12.68(s，broad，1H)實施例13〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-〔2-甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸二鈉鹽將實施例12化合物(4.53g；7.5mmol)溶解在水(40ml)中，過濾，加入2N HCl將濾液的pH降至2.0。然后分小批量加入實施例9化合物的鹽酸鹽(1.44g；5.0mmol)，同時不斷加入2N NaOH使pH值恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌4.5小時，然后加入2N NaOH將該懸浮液的pH調(diào)至5.5-6.0，將幾乎澄清的溶液過濾，冷凍干燥。為用Na+離子置換四丁銨陽離子，將由此制得的粉末再溶解在水(40ml)中，再次過濾，并使之通過用Dowex 50W×8，20-50目(Na+型)樹脂填充的柱子。將有關(guān)的級份冷凍干燥，得到5.0g橙色粗產(chǎn)物，后者在XAD-2樹脂上進(jìn)行層析(MPLC)，用水洗脫，除去回收的起始物實施例12化合物的鈉鹽。
將含有標(biāo)題化合物的級份(HPLC表明HI≥88％，收率14％)在XAD-2樹脂上再次層析，用水洗脫，經(jīng)冷凍干燥后得到淺黃色粉末(HPLC表明HI＝95.6％)；得量140mg(4.4％)。
IR(KBr)1760cm-1；1H-NMR(DMSO-d6-TFA)δ＝1.39(d，3H；J＝7Hz)，3.77(dq)，1H；J＝7Hz)，4.44(d)，1H；J′＝3Hz)；5.60(d，1H；J＝14Hz)；5.68(d，1H；J＝14Hz)；7.32(s，1H)；7.33(s，1H)；7.38(s，1H)；8.46(s，1H)ppm實施例14〔2S-〔2α，3β(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將四氫呋喃(13.5ml)加到溶有120mg(0.19mmol)(HI＝93-95％，HPLC)的水(45ml)中，然后加入2N HCl將該溶液的pH降低至0.8-1.0。將該混合物在室溫下攪拌27小時，使約90％的起始物去甲酰基(經(jīng)HPLC證實)。將仍為澄清的溶液減壓濃縮至一半體積，加入1.5N NaOH將pH調(diào)至1.0。冷卻至5℃后，抽濾收集沉淀出的淺黃色兩性離子標(biāo)題化合物，用冰水洗滌，并將其再溶解在7ml水中使pH為5(加入0.5N NaOH調(diào)節(jié))，在pH1.0(加入2N HCl調(diào)節(jié))時再次沉淀，由此使之純化。在10℃下再攪拌30分鐘后，抽濾收集沉淀，用幾毫升冰水洗滌，減壓下用P2O5干燥，得到70mg(65％)標(biāo)題化合物。IR(KBr)1760cm-1；M.P.＝＞178℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.37(d，3H；J＝7Hz)；3.72(dq，1H；J＝7Hz；J′＝3Hz)；4.42(dd，1H，J′＝3Hz，J″＝8Hz)；5.66(s，2H)；6.89(s，1H)；7.28(s，1H)；7.30(s，1H)；9.47(d，1H；J″＝8Hz)ppm實施例15〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸實施例15A3-氧代-5-(苯甲氧基)戊酸1，1-二甲基乙基酯按照類似于Brooks，D.W.，Kellogg，R.P.和Cooper，C.S.，在<J.Org.Chem.52，192(1987)>中所述的方法，使乙酸叔丁酯(33ml；0.20mol)和芐基氯甲基醚(50ml；0.22mol)反應(yīng)。在硅膠上進(jìn)行層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到仍含有約10％乙酰乙酸叔丁酯(經(jīng)NMR測定)的粘稠油狀標(biāo)題化合物。該物質(zhì)未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。得量3.41g(61％)。
IR(膜)1738，1712cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.34(s，9H)；2.72(t，2H；J＝7Hz)；3.43(s，2H)；3.60(t，2H；J＝7Hz)；4.39(s，2H)；7.27(s(ps)，5H)ppm.實施例15B2-(羥基亞氨基)-3-氧代-5-(芐氧基)戊酸(1，1-二甲基乙基)酯在攪拌和冷卻(0℃)下，在10分鐘內(nèi)，將亞硝酸鈉(1.5g；22mmol)的水(5ml)溶液滴加到實施例15A化合物(5.56g；20mmol)的乙酸(3.0g；50mmol)溶液中，在0℃下再連續(xù)攪拌10分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。用乙醚提取反應(yīng)產(chǎn)物，合并醚相，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(CaSO4)后，減壓下除去溶劑，所得殘留物(5.7g)用石油醚(b.p.60-70℃)處理使之固化。得量3.65g(59.5％)，m.p.98-100℃(經(jīng)乙醚-石油醚重結(jié)晶后，m.p.100-101℃)。
IR(KBr)1730，1679cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.46(s，9H)；3.02(t，2H；J＝7Hz)；3.70(t，2H；J＝7Hz)；4.45(s，2H)；7.31(s(ps)，5H)；13.10(s(broad)，1H)ppm.實施例15C2，3-二氧代-3-(芐氧基)丁酸1，1-二甲基乙基酯水合物于-25℃下，將無水硫酸鈉(10.0g)加到實施例15B化合物(28.8g；94mmol)的氯仿(250ml)溶液中，然后加入四氧化二氮(4.4g；48.0mmol)的無水氯仿(60ml)溶液。在-25℃下攪拌5小時后，使該混合物在4天內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。過濾(Na2SO4)，減壓下除去溶劑，將殘留的油狀物(30g)溶解在乙酸乙酯中，用10％的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(CaSO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，得到一油狀物，后者未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。得量27.5g(94％)。實施例15D2，2-二甲基-7-〔2-(芐氧基)乙基〕-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將新鮮制備的5，6-二氨基-2，2-二甲基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯粗產(chǎn)物(16.4g；91mmol)溶解在水(180ml)和四氫呋喃(90ml)的混合物中，然后在攪拌下加入實施例15C化合物粗品(27.5g；約90mmol)。將該混合物在80-85℃回流60分鐘，然后減壓下蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯(350ml)和水(150ml)之間分配。用乙酸乙酯提取水相，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓下除去溶劑，得到一油狀殘留物，后者在硅膠上層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(b.p.60-70℃)洗脫，得到產(chǎn)物20.2g(51％)。
IR(膜)1735，1720(sh)cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.56(s，9H)；1.77(s，6H)；3.31(t，2H；J＝7Hz)；3.81(t，2H)7；J＝7Hz)；4.44(s，2H)；7.23(s(ps)，5H)；7.30(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.實施例15E7-(2-羥基乙基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g)喹喔啉-6-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯將實施例15D化合物(10.5g；24.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(200ml)中，在3.0g鈀-炭(10％)存在下氫化15分鐘。濾除催化劑，減壓蒸除溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓下蒸發(fā)，得到一殘留油狀物(8.1g)，后者在硅膠上層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(45∶55)洗脫，得到6.2g(75％)產(chǎn)物，m.p.88-90℃(經(jīng)石油醚重結(jié)晶，m.p.90-92℃)。C18H22N2O5元素分析(％)計算值實驗值C 62.41 62.27H 6.40 6.37N 8.09 8.19IR(KBr)1735cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.60(s，9H)；1.79(s，6H)；3.18(t，2H；J＝7Hz)；3.78(q(ps)，2H；J＝7Hz；J′＝7Hz)；4.76(t，1H)；J′＝7Hz)；7.33(s，1H)；7.40(s，1H)ppm.實施例15F7-〔2-〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕乙基-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯在室溫下，將偶氮二羧酸二乙酯(5.0g；28.6mmol)在無水四氫呋喃(40ml)中的溶液，滴加到由實施例15E化合物(9.9g；28.6mmol)、三苯膦(7.5g；28.6mmol)、羥基亞氨基二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(6.1g；26mmol)及無水四氫呋喃(100ml)組成的混合物中，在室溫下連續(xù)攪拌5.5小時。減壓下除去溶劑，殘留物在硅膠上進(jìn)行層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脫，先洗出的級份含有相應(yīng)的乙烯基化合物(脫水的起始原料；得量為4.5g；53％)，后洗出的級份含有所期標(biāo)題化合物；得量4.8g(33％)；粘稠油狀物。IR(膜)1785，1750，1720cm-1；1H-NMR(DMSO-d6δ＝1.35(s，18H)；1.59(s，9H)；1.78(s，6H)；3.37(t，2H)；7.33(s，1H)；7.41(s，1H)ppm.實施例15G3-〔2-(氨基氧基)乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸鹽酸鹽在一簡單的減壓蒸餾裝置中，在85-90℃及約700毫巴下加熱實施例15F化合物(1.8g；3.3mmol)和濃鹽酸(70ml)的混合物，蒸出生成的丙酮，90分鐘后，將該混合物在減壓下蒸發(fā)，得到一仍含有約20％相應(yīng)的標(biāo)題化合物的丙酮-肟的黃色固體(1.0g)。在同樣的條件下再次用濃鹽酸(40ml)水解該固體，冷卻至0℃后，得到一沉淀物，抽濾收集之，用幾毫升濃鹽酸洗滌，減壓下用P2O5干燥，得量0.4g(40％)，m.p.＞300℃；HI＝96％(HPLC)。IR(KBr)1750cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸1∶1)δ＝3.56(t，2H)；4.42(t，2H)；7.32(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.實施例15H〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸四丁銨鹽(1∶2)將實施例7的四丁銨鹽(0.78g；1.30mmol)溶解在水(35ml)中，過濾該溶液，加入硫酸氫四丁銨(0.21g)將濾液的pH降至1.9。然后分小批量加入實施例15G的鹽酸鹽(0.39g；1.30mmol)，同時加入氫氧化四丁銨水溶液(20％)將該溶液的pH值恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌4.0小時，然后加入氫氧化四丁銨將該懸浮液的pH調(diào)至5.8，將該澄清液冷凍干燥，得到2.5g橙色粗產(chǎn)物，后者在XAD-2樹脂上進(jìn)行層析(MPLC)，用水-乙腈(15％)洗脫。
從先洗脫出的級份中分離出E-異構(gòu)體(得量240mg，17％)，而在后洗脫出的級份中含有標(biāo)題化合物的純凈異構(gòu)體，得量355mg(25％)；m.p.110℃(燒結(jié))，134-136℃，HI＝97.7％(HPLC)。
IR(KBr)1765cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6-TFA)δ＝0.90(t，24H)；1.15-1.42(m，16H)疊加1.28(d，3H，J＝7Hz)；1.42-1.75(m，16H)；3.0-3.3(m，18H)；3.57(t，2H；J″＝7Hz)；4.00(quin(ps)，1H，J＝7Hz，J′＝6Hz)；4.55(t，2H，J ＝7Hz)；5.09(d，1H，J′＝6Hz)；7.26(s，1H)；7.32(s，1H)；7.35(s，1H)；8.48(s，1H)ppm.實施例15I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將四氫呋喃(22ml)加到實施例15H的四丁銨鹽(317mg；0.29mmol，純度為98％，HPLC)在水(72ml)中的溶液中，然后加入2N鹽酸(15ml)將該溶液的pH降至0.6。將該混合物在室溫下攪拌18小時，抽濾收集沉淀出的淺黃色兩性離子標(biāo)題化合物，用幾毫升冰水洗滌，減壓下用P2O5干燥，得量105mg(62.5％)；m.p.＞300℃；純度98.6％(HPLC)。
C20H19N7O10S2·2.5 H2O元素分析 計算值實驗值C 38.3338.28H 3.86 3.95N 15.6515.40IR(KBr)1740cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸)δ＝1.07(d，3H，J＝7Hz)；3.65(t，2H)；3.98(五重峰(ps)，1H)，J＝7Hz，J″＝6Hz)；4.68(t，2H)；5.02(d，1H，J′6Hz)；6.89(s，1H)；7.28(s，1H)；7.40(s，1H)；ppm.實施例16制備下述化合物的替代方法〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸實施例16A(2R-順式)-3-〔〔〔2-甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代1-氮雜環(huán)丁烷磺酸單鉀鹽于0℃下，將1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕壬-7-烯(DBU)(16.5ml；0.11mol)滴加到兩性離子(2R-順式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸(內(nèi)鹽)(18.02g；0.10mol)的無水二氯甲烷(180ml)懸浮液中，在該溫度下再連續(xù)攪拌1小時。然后將該溶液冷卻到-30℃(溶液A)。將甲酰氨基-噻唑基乙醛酸(22.22g；0.111mol)懸浮于無水二氯甲烷(360ml)中，然后加入三乙胺(17.0ml；0.122mol)使之溶解。先攪拌1小時，然后濾除不溶物，并將濾液冷卻至-30℃(溶液B)。
于-30℃，依次向溶液B中滴加吡啶(0.62ml)、三甲基乙酰氯(13.38g；0.111mol)和溶液A。在-25℃至-30℃將該混合物攪拌1小時，然后使之回升至室溫。減壓蒸發(fā)后，將殘留物溶于乙醇(600ml)中，然后滴加乙酸鉀(28g；0.285mol)的乙醇(180ml)溶液處理之。攪拌1小時后，抽濾收集沉淀，用乙醇洗滌，減壓干燥，用熱水(270ml)重結(jié)晶純化。得量28.4g(70％)；m.p.＞230℃。IR(KBr)1755，1670cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.22(d，3H)；J＝7Hz)；4.07(quin(ps)，1H；J＝7Hz；J′＝6Hz)；5.11(dd，1H；J′＝6Hz；J″＝8.5Hz)；8.45(s，1H)；8.56(s，1H)；9.40(d，1H；J″＝8.5Hz)；12.70(s，1H)ppm實施例16B(2R-順式)-3-〔〔( 2-氨基-4-噻唑基)氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸將實施例16A化合物(20g，55.2mmol)懸浮于270ml水中。用3N鹽酸將pH調(diào)至0.5，在室溫下將所得溶液攪拌2天，取樣供薄層層析，沉淀出標(biāo)題化合物。抽濾分離出沉淀，用水洗滌，減壓下干燥。得量12.6g(68.4％)，m.p.＞300℃。IR(KBr)1710，1760cm-1(CO).1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.20(d，3H)，4.03(dq，1H)，5.02(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(s，寬峰，NH2，SO3H和水)，9.70(d，1H)；ppm實施例16C〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將實施例16B化合物(0.33g，1.0mmol)懸浮于水(15ml)中，加入氫氧化四丁銨水溶液(20％)將pH調(diào)至5.5-6.0，得到一澄清溶液。加入硫酸氫四丁銨(0.14g)將該溶液的pH值降至2.0。然后分小批量加入3-〔2-(氨基氧基)乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸鹽酸鹽(0.5g；約1.0mmol；HI＝64％，HPLC)(實施例15G)，同時加入氫氧化四丁銨水溶液(20％)將該溶液的pH值恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌4.5小時，然后加入氫氧化四丁銨將該懸浮液的pH調(diào)至5.8，將該溶液冷凍干燥，得到1.7g橙色粗產(chǎn)物，后者在XAD-2樹脂上進(jìn)行層析(MPLC)，用水-乙腈洗脫(10-15％梯度)。將相應(yīng)的級份冷凍干燥，得到0.18g(17％)〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕乙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸二(四丁銨鹽)，將該鹽溶解在水(15ml)中，加入2N鹽酸調(diào)至pH2，沉淀出標(biāo)題化合物，得量50mg(54％)；m.p.＞198℃(分解)。實施例17〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸實施例17a7-〔(二甲氧基膦基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將實施例3化合物(3.95g；10.0mmol)和亞磷酸三甲基酯(3.5ml；30.0mmol)的混合物在140℃油浴中加熱30分鐘，在此期間蒸掉易揮發(fā)成份。冷卻，將殘留物溶于石油醚中，減壓蒸發(fā)，得到一粘稠油狀物(5g)，后者經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，減壓蒸發(fā)相應(yīng)的級份，得到一無色油狀物，將其與幾毫升石油醚一起攪拌使之固化。得量2.77g〔65％)；m.p.＝86.3-87.9℃(由石油醚重結(jié)晶)。C19H25N2O7P計算值(％)實驗值(％)C 53.77 53.45H 5.94 6.08N 6.60 6.92IR(KBr)1720cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.57(s，9H)；1.75(s，6H)；3.58(d，6H，J(31P-1H)＝11.0Hz)；3.92(d，2H，J(31P-1H)＝22.4Hz)；7.36(s，1H)；7.42(s，1H)ppm.實施例17b7-〔3-乙酰氧基-1-丙烯基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯在0℃，攪拌下，在2.5M的正丁基鋰溶液(12ml；30.1mmol)中滴加二異丙胺(4.2ml；30.0mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液。將該混合物在0℃下保持30分鐘，然后冷卻至-30℃。滴加實施例17a的膦酸鹽(12.7g；30.0mmol)在無水四氫呋喃(80ml)中的溶液，于-30℃再攪拌30分鐘后，慢慢地加入2-乙酰氧基乙醛(3.06g；30.0mmol)在無水四氫呋喃(60ml)中的溶液。使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在該溫度下再連續(xù)攪拌2小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中，加入2N HCl將pH調(diào)至3。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓下除去溶劑后，將油狀殘留物(14.9g)在硅膠上層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為各立體異構(gòu)體的混合物。得量7.2g(60％)。實施例17c7-(3-羥基丙基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙酯將實施例17b的異構(gòu)體混合物(3.82g；9.5mmol)溶解在無水甲醇(270ml)中，在鈀-炭(10％，2g)存在下氫化12分鐘(用薄層層析監(jiān)測)。過濾除去催化劑后，減壓下蒸發(fā)濾液，得到一油狀殘留物(10.4g)，該殘留物含有約70％(經(jīng)NMR測定)所期望的7-(3-(乙酰氧基)丙基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯和約30％(用NMR測定)丙基副產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。
將上述所得殘留物(3.62g)溶于甲醇(100ml)中，攪拌下加入氫氧化鉀(1.51g；27mmol)的水(7ml)溶液，在室溫下連續(xù)攪拌30分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中。加入2N HCl，將該混合物的pH調(diào)至3，然后用乙酸乙酯提取該混合物。
合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到一殘留物，后者在硅膠上進(jìn)行層析，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。先洗脫出丙基化合物(得量0.61g； m.p.91.7-93.1℃，然后洗脫出所期望的醇，得量0.99g(30％)；m.p.97.6-98.1℃(用石油醚(b.p.60-70℃)重結(jié)晶)。如果只用1當(dāng)量的氫氧化鉀，所期醇的收率可提高到70％。C19H24N2O5(360.4)元素分析(％)計算值實驗值C 63.3263.04H 6.71 6.74N 7.77 7.85IR(KBr)1725cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.60(s，9H)；1.7-2.0(m，8H；與δ＝1.77的單峰重疊)；3.02(t，2H)；3.48(q(ps)，2H)；4.57(t，1H)；7.32(s，1H)；7.37(s，1H)ppm.實施例17D7-〔3-〔〔雙〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕丙基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將氮雜二羧酸二乙酯(0.55ml；2.2mmol)在無水四氫呋喃(3ml)中的溶液在室溫下滴加到由實施例17C化合物(0.80g；2.2mmol)、三苯膦(0.58g；2.2mmol)和羥基亞氨二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯〔0.47g；2.0mmol)以及無水四氫呋喃(13ml)組成的混合物中，在室溫下連續(xù)攪拌4-5小時。減壓下除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脫；得量0.55g(48％)，為粘稠油狀物。
IR(膜)1792，1751，1720cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.33(s，18H)；1.49(s，9H)；1.68(s，6H)；1.90(mC，2H)；3.00(t，2H)；3.89(t，2H)；7.20(s，1H)；7.29(s，1H)ppm.實施例17E3-〔3-(氨基氧基)丙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸鹽酸鹽將實施例17D化合物(0.50g；0.87mmol)和濃鹽酸(5ml)的混合物在85-90℃加熱90分鐘。冷卻至0℃后，抽濾收集沉淀，用幾毫升濃鹽酸洗滌，減壓下用P2O5干燥；得到0.22g(80％)產(chǎn)物；m.p.＞170℃(分解)；純度為93％(HPLC)。
IR(KBr)1710cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/三氟乙酸1∶1)δ＝2.0-2.35(m，2H)；3.43(t，2H)j 4.14(t，2H)；7.51(s，1H)；7.56(s，1H)ppm.實施例17F〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸四丁銨鹽(1∶2)將(2R-順式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁銨鹽(實施例7)(0.38g；0.63mmol)溶解在水(12.5ml)中，過濾，加入2N HCl將濾液pH降至2.0。然后分小批量加入實施例17E的鹽酸鹽(0.18g；0.57mmol)，同時加入氫氧化四丁銨的水溶液(40％)將該溶液的pH恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌4.0小時，然后加入氫氧化四丁銨將該懸浮液的pH調(diào)至5.5-6.0，將幾乎澄清的溶液過濾，冷凍干燥，得到1.0g橙色粗產(chǎn)物，后者在XAD-2樹脂上進(jìn)行層析(MPLC)，用水-乙腈(10-20％梯度)洗脫。從先洗脫出的級份中分離出E-異構(gòu)體(得量70mg；11％)，而后洗脫出的級份中含有純凈的標(biāo)題化合物的Z-異構(gòu)體，得量230mg(36％)；純度97％(HPLC)。
IR(KBr)1765cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO)δ＝0.92(t，24H)；1.17-1.42(m，16H)1.28重疊(d，3H，J＝7Hz)；1.42-1.65(m，16H)；2.05(m，2H)；2.93(t，2H)，J＝7Hz)；3.05-3.25(m，16H)；3.98(quin(ps)，1H，J＝7Hz，J＝6Hz)； 4.13(t，2H，J＝7Hz)；5.05(dd，1H，J＝6Hz，J＝9Hz)；7.02(s，1H)；7.06(s，1H)；7.37(s，1H)；8.48(s，1H)；9.65(d，1H，J＝9Hz)ppm.實施例17G〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔3-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丙基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將四氫呋喃(14.5ml)加到實施例17F的四丁銨鹽(220mg；0.20mmol)(純度98％，HPLC)在水(48ml)中的溶液中，然后加入2N鹽酸(10ml)將該溶液的pH降至0.6。將該混合物在室溫下攪拌72小時，抽濾收集沉淀出的淺黃色兩性離子化合物，用幾毫升冰水洗滌，減壓下用P2O5干燥，得量80mg(67％)；m.p.＞203℃(分解)；純度97.0％(HPLC)。
IR(KBr)1740cm-1；1H-NMR(DMSO-d6-三氟乙酸)δ＝1.22(d，3H，J＝7Hz)；2.17(五重峰t(ps)，2H)；3.21(t，2H)；4.04(五重峰t(ps)，1H，J＝7Hz，J″＝6Hz)；4.28(t，2H)；5.08(d，1H，J′＝6Hz)；6.97(s，1H)；7.26(s，1H)；7.32(s，1H)；ppm.實施例18〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸實施例18A(E)-7-〔4-(乙酰氧基)-1-丁烯基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯于-5℃和攪拌下，在2.5M正丁基鋰的己烷溶液(12ml；30.0mmol)中滴加二異丙胺(4.2ml；30.0mmol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液。將該混合物在0℃保持30分鐘，然后冷卻至-30℃，滴加實施例15A的磷酸鹽溶液，在-30℃再攪拌30分鐘后，慢慢地加入3-乙酰氧基丙醛(3.48g；30.0mmol)在無水四氫呋喃(70ml)中的溶液。該3-乙酰氧基丙醛按文獻(xiàn)方法制得(Hofstraat，R.G.，Lange，J.，Scheeren，H.W.and Nivard，R.J.F.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1988，2315)。使該混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，在該溫度下再連續(xù)攪拌2小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯和水中，加入2N HCl將pH調(diào)至3。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓下除去溶劑，殘留的油狀物(15.9g)經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為立體異構(gòu)體(E/Z)的混合物。得量6.5g(52.6％)。
將該立體異構(gòu)體混合物(E/Z)與石油醚一起攪拌，得到E-異構(gòu)體的純凈結(jié)晶，得量4.02g(34％)；m.p.90.7-91.2℃。C22H26N2O6(414.5)元素分析(％) 計算值實驗值C63.7663.11H 6.32 6.39N 6.76 6.71IR(KBr)1735，1722cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.60(s，9H)；1.78(s，6H)；2.01(s，3H)；2.62(q，2H；J＝6Hz，J′＝6Hz)；4.19(t，2H，J＝6Hz)；6.82(d，1H，J″＝16Hz)；7.03(dd，1H，J′＝6Hz；J″＝16Hz)；7.30(s，1H)；7.38(s，1H)ppm實施例18B7-〔4-(乙酰氧基)丁基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將實施例18A的E-異構(gòu)體(3.60g；8.7mmol)溶解在無水甲醇(70ml)中，在0.5g鈀-炭(10％)存在下氫化4分鐘(用薄層層析監(jiān)測)。濾除催化劑，將濾液減壓蒸發(fā)，所得油狀殘留物含有該乙酸酯和微量的丁基副產(chǎn)物。該粗制殘留物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。得量3.58g(99％)。實施例18C7-(4-羥基丁基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將實施例18B所得殘留物(3.54g；8.5mmol)溶解在甲醇(95ml)中，攪拌下加入氫氧化鉀(0.52g；9.35mmol)的水(6.5ml)溶液，于室溫下連續(xù)攪拌25分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯和水中。加入2N HCl將該混合物的pH調(diào)節(jié)至3，然后用乙酸乙酯提取該混合物。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，得到一殘留物，后者經(jīng)硅膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。先洗脫出微量的丁基化合物，然后洗脫出所期望的醇，得量2.94g(92.5％)。
制備實施例18C標(biāo)題化合物的替代方法實施例18D7-甲?；?2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯在氬氣氛中，將實施例3溴化物(3.95g；10.0mmol)加到四氟硼酸銀(2.14g；11.0mmol)在無水二甲亞砜(100ml)中的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入N，N-二異丙基乙胺(2.6ml；15.0mmol)，繼之在室溫下連續(xù)攪拌24小時，然后將該混合物倒入冰-水(500ml)中。將該溶液用乙酸乙酯提取2次，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)，得到3.5g殘留物，用幾毫升乙酸乙酯/甲苯(1∶3)處理該殘留物，分離出淺黃色針狀體。得量1.30g(39％)；m.p.193℃(燒結(jié))，194-195℃(分解)。
母液經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脫，除相應(yīng)的醇外，又得到一部分所期標(biāo)題化合物(0.65g)。標(biāo)題化合物醛的總得量為1.95g(59％)。
C17H18N2O5計算值(％) 實驗值(％)C61.81 61.80H 5.49 5.54N 8.48 8.50IR(KBr)1735，1705cm-1，100MHz-1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.61(s，9H)；1.84(s，6H)；7.60(s，1H)；7.62(s，1H)；10.15(s，1H)ppm.實施例18E2，2-二甲基-7-〔4-(芐氧基)-1-丁烯基〕-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將按文獻(xiàn)方法〔F.E.Ziegler，I.K.Scott，K.P.Uttam and W.Tein-Fu，J.Amer.Chem.Soc.107，2730(1985)〕制得的3-(芐氧基)丙基-三苯基鏻溴化物(10.3g；21.0mmol)懸浮于無水四氫呋喃(500ml)中，于0℃和攪拌下，用30分鐘時間加入2.5M正丁基鋰/己烷溶液(8ml，20.0mmol)。然后，在0℃下用45分鐘時間滴加實施例18D化合物(6.9g；21.0mmol)的無水四氫呋喃(230ml)溶液。在室溫下攪拌3小時后，將該反應(yīng)混合物過濾，減壓下蒸發(fā)濾液，并將殘留物溶解在乙酸乙酯和水中。加入2N HCl將該混合物的pH調(diào)至3，然后用乙酸乙酯提取該混合物。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/甲苯(1∶3)洗脫，得到所期望的標(biāo)題化合物烯，為立體異構(gòu)體的混合物(E/Z)；得量6.28g(68％)；油狀物。實施例18F7-(4-羥基丁基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將實施例18E的烯(立體異構(gòu)體混合物)(3.01g；6.5mmol)溶解在無水甲醇(40ml)中，在0.5g鈀-炭(10％)存在下氫化15分鐘(用TLC監(jiān)測)。過濾除去催化劑，減壓下蒸發(fā)濾液，得到仍由芐基保護(hù)的標(biāo)題化合物，得量2.6g(87％)，后者不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。
將前述芐基化合物粗品(2.53g；5.4mmol)溶解在無水二甲基甲酰胺(30ml)中，然后，在0.4g鈀-炭(10％)存在下氫化4分鐘。經(jīng)常規(guī)后處理后，將殘留物進(jìn)行硅膠層析，用石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到回收的芐基化合物和所期望的標(biāo)題化合物。將回收到的芐基化合物再次氫化，經(jīng)層析純化，得到所期望的醇，總收率81％，m.p.80.5-81.5℃(由乙醚/石油醚重結(jié)晶)。C20H26N2O5(374.4)元素分析(％) 計算值實驗值C 64.1564.04H7.00 6.99N7.48 7.48IR(KBr)3350cm-1(OH)；1727cm-1(CO)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.3-1.9(m，4H；與1.58(S，9H)和1.76(S，6H)重疊)；2.98(t，2H；J＝7Hz)；3.40(q(ps)，2H；J′＝7Hz)；4.40(t，1H；J″＝7Hz)；7.32(s，1H)；7.38(s，1H)ppm.實施例18G7-〔4-〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕丁基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯于室溫下，將偶氮二羧酸二乙酯(1.62ml；10.3mmol)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液，滴加到由實施例18C或18F化合物(3.85g；10.3mmol)、三苯膦(2.70g；10.3mmol)、實施例6的標(biāo)題化合物(2.19g；9.4mmol)和無水四氫呋喃(70ml)組成的混合物中，在室溫下連續(xù)攪拌3.5小時。減壓下除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(20-30％梯度)洗脫，得到4.32g(71％)產(chǎn)物，為粘稠油狀物。
IR(膜)1792，1751，1720cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.43(s，18H)；1.50-1.95(m，4H)重疊有1.49(s，9H)和1.76(s，6H))3.01(t，2H)；3.87(t，2H)；7.31(s，1H)；7.39(s，1H)ppm.實施例18H3-〔4-(氨基氧基)丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸鹽酸鹽在一簡單的減壓蒸餾裝置中，于85-90℃，約700毫巴下，加熱實施例18G化合物(2.68g；4.54mmol)和濃鹽酸(100ml)的混合物，蒸掉生成的丙酮。2小時后，減壓下蒸發(fā)該混合物，得到一黃色固體，將該固體溶解在幾毫升水中，然后冷凍干燥(1.78g；純度＝88.2％，HPLC)。采用相似的條件(80-85℃；600毫巴)再次用濃鹽酸(70ml)水解該物質(zhì)，并沒有提高所期化合物的純度。得量1.58g(定量)；純度＝76.7％(HPLC)。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。
IR(KBr)1750cm-1；1H-NMR(DMSO-d6/TFA 1∶1)δ＝1.7(mc，4H)；3.35(mc，2H)；4.05(mc，2H)；6.96(s，1H)；7.56(s，1H)ppm.實施例18I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸四丁銨鹽(1∶2)將(2R-順式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁銨鹽(實施例7)(1.21g；2.0mmol)溶解在水(40ml)中，過濾，在濾液中加入硫酸氫四丁銨(0.17g)將pH降至2.0。然后分小批量加入實施例18H的鹽酸鹽(0.82g；約2.0mmol，純度＝77％，HPLC)，同時加入氫氧化四丁銨(TBA-OH)水溶液(20％)調(diào)整該溶液的pH，使之恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌3.0小時，然后加入氫氧化四丁銨將該懸浮液的pH調(diào)至5.8，將該溶液冷凍干燥，得到4.66g橙色粗產(chǎn)物，后者經(jīng)XAD-2樹脂層析(MPLC)，用水-乙腈(15％)洗脫。將相應(yīng)的級份冷凍干燥，得到0.43g(19％)純度為77-86％(HPLC)的產(chǎn)物，和0.51g(22.8％)純度為95.4-97.4％(HPLC)的另一批產(chǎn)物，總收率約37％；m.p.97℃(燒結(jié))＞100℃(分解)。IR(KBr)1762cm-1；200MHz-1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.90(t，24H)；1.10-1.40(m，16H)重疊有1.28(d，3H，J＝7Hz)；1.40-1.85(m，20H)；2.88(t，2H)；J″＝7Hz)；3.25(m，16H)；3.97(quin(ps)，1H，J＝7Hz，J′＝6Hz)；4.27(t，2H，J″＝7Hz)；5.06(dd，1H，J′＝6Hz；J＝9Hz)；7.01(s，1H)；7.15(s，1H)；7.32(s，1H)；8.48(s，1H)；9.46(d，1H；J＝9Hz)ppm.實施例18J〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基〕氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將四氫呋喃(25ml)加到實施例18I的四丁銨鹽(336mg；0.3mmol)(純度97.4％，HPLC)在水(75ml)中的溶液中，然后加入2N HCl(16ml)，將該溶液的pH值降至0.6。將該混合物在室溫下攪拌70小時，抽濾收集沉淀出的淺黃色兩性離子標(biāo)題化合物，用幾毫升冰水洗滌，減壓下用P2O5干燥。得量160mg(87.4％)；m.p.＞217℃(分解)；純度98.8％(HPLC)。C22H23N7O10S2·2.6 H2O計算值實驗值C 40.2540.01H 4.33 4.28N 14.9415.00IR(KBr)1745cm-1；1H-NMR(DMSO-d6-TFA)δ＝1.18(d，3H，J＝7Hz)；1.80(mc，4H)；3.30(t，2H)；4.05(五重峰(ps)，1H，J＝7Hz，J″＝6Hz)；4.20(，2H)；5.07(d，1H，J′＝6Hz)；6.89(s，1H)；7.40(s，1H)；7.48(s，1H)ppm.實施例19制備下述化合物的替代方法〔2R-〔2α，3α〔Z)〕〕-3-〔4-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔( 2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將實施例17B化合物(2S-順式)-3-〔〔〔(2-氨基-4-噻唑基)-氧代乙?；嘲被?2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸(0.50g；1.5mmol)懸浮于水(30ml.)中，加入氫氧化四丁銨的水溶液(20％)將pH調(diào)至5.5-6.0，得到一澄清溶液。加入硫酸氫四丁銨(0.14g)將該溶液的pH降至2.0。然后分小批量加入實施例18H的鹽酸鹽即3-〔4-(氨基氧基)丁基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸單鹽酸鹽(0.62g；約1.5mmol，純度為77％，HPLC)，同時，加入氫氧化四丁銨水溶液(20％)調(diào)整該溶液的pH，使之恒定在2.0。在該pH(2.0)下再連續(xù)攪拌3.0小時，然后加入氫氧化四丁銨，將該懸浮液的pH調(diào)至5.8，將該溶液冷凍干燥，得到3.12g橙色粗產(chǎn)物，后者在XAD-2樹脂上進(jìn)行層析(MPLC)，用水-乙腈(12％)洗脫，將相應(yīng)的級份冷凍干燥，得到0.11g(6.7％)二TBA鹽，將該鹽溶解在水(10ml)中，加入2NHCl將pH調(diào)至2.0，沉淀得到標(biāo)題化合物，得量30mg(4％)；m.p.198℃(分解)。實施例20制備下述化合物的替代方法〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸實施例20A6，6-二甲基〔1，3〕間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5-f〕-2，1，3-苯并噁二唑1-氧化物將2，2-二甲基-5，6-二硝基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(133g)溶解在二甲亞砜(1200ml)中，加入39.9g疊氮化鈉，將該混合物在85-90℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，將該暗色溶液倒入3升冰水中。立即形成標(biāo)題化合物沉淀。過濾分離，用冰水洗滌，再溶于乙酸乙酯(5升)中，用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑后，回收到115.7g黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物。m.p.185-187℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.71(s，6H)；6.79(s，1H)；7.04(s，1H)ppm.實施例20B2，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物將32g實施例20A化合物和4.75g乙酰乙酸叔丁酯置于750ml乙醇中，慢慢地加入155ml 1N NaOH(固體)的乙醇(無水)溶液。該反應(yīng)混合物的溫度由室溫升至約40℃。待加完NaOH后，將溫度保持在50-60℃加熱45分鐘。形成黃色沉淀。用冰冷卻后過濾分離沉淀，用冰水洗滌，用P2O5干燥，得到43.6g純凈的標(biāo)題化合物(黃色針狀結(jié)晶)。M.P.205-207℃(用甲苯重結(jié)晶)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.55(s，9H)；1.76(s，6H)；2.31(s，3H)；7.65(s，1H)；7.73(s，1H)ppm.
IR(KBr)1740cm-1(COO+)實施例20C7-〔(三氟乙酰氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物將20g實施例20B化合物懸浮于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入100ml三氟乙酸酐在40ml二氯甲烷中的溶液。攪拌30分鐘后得到橙色溶液。顏色變成深綠色。然后于室溫減壓下蒸除溶劑、過量的三氟乙酐和形成的三氟乙酸。用真空油泵再蒸餾1小時后，得到一米色泡沫狀物。將該物質(zhì)與150ml乙醚一起攪拌，冷卻至-20℃。得到一深紅色懸浮液。經(jīng)過濾，用乙醚和己烷洗滌，得到米色固體狀標(biāo)題化合物(20.4g)。該化合物不穩(wěn)定，必須立即用于下一步轉(zhuǎn)化。實施例20D7-(溴甲基)-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物將16g 7-〔(三氟乙酰氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物粗品，和7g溴化鋰在750ml丙酮中于50℃攪拌3小時。于室溫下連續(xù)攪拌過夜后，蒸除溶劑，將殘留物懸浮于甲苯/乙酸乙酯(6∶1)中，過濾后，使濾液通過用500g硅膠填裝的柱子，用甲苯/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。經(jīng)蒸發(fā)后，從有關(guān)級份中得到14.7g純凈的標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。
M.P.＝196-198°IR(KBr)1735cm-1(COO+)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.62(s，9H)；1.77(s，6H)；4.60(s，2H)；7.21(s，1H)；7.77(s，1H)ppm.實施例20E7-〔〔〔二〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5-氧化物將實施例2D標(biāo)題化合物(2.05g)、實施例6標(biāo)題化合物(1.4g)、碳酸鉀粉末(7.1g)和丙酮(100ml)的混合物在室溫下攪拌3小時。蒸除溶劑，將殘留物溶于水和乙酸乙酯的混合物中。將經(jīng)過洗滌的有機(jī)相濃縮，在硅膠上層析純化，用甲苯/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。收集含有標(biāo)題化合物的級份，蒸發(fā)，得量2.60g；m.p.122-124℃(淺黃色固體)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.29(s，18H)；1.50(s，9H)；1.81(s，6H)；4.93(s，2H)；7.40(s，1H)ppm.實施例20F7-〔(氨基氧基)甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯氫溴酸鹽將實施例20E標(biāo)題化合物(0.563g)溶解在無水二氯甲烷(20ml)中，于-70℃下，加入三溴化硼(2ml)。在-70℃連續(xù)攪拌2小時，于室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)后，將所得棕色蜂蜜樣殘留物于-80℃下溶解在25ml乙酸乙酯/甲醇中，攪拌10分鐘，再次蒸發(fā)。將殘留物與溫?zé)岬恼和橐黄饠嚢琛Ｋ命S色固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。得量0.32g。實施例20G3-〔(氨基氧基)甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉-6-羧酸鹽酸鹽將實施例20F化合物(0.3g)與濃鹽酸(3ml)在65-70℃攪拌1小時，形成標(biāo)題化合物的黃色沉淀。過濾分離，用P2O5減壓干燥8小時，得量0.25g。實施例20H制備實施例11標(biāo)題化合物的替代方法〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-甲酰氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸四丁銨鹽(1∶2)將2.1g(2R-順式)-3-〔〔〔2-(甲酰氨基)-4-噻唑基〕氧代乙酰基〕氨基〕-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸N，N，N-三丁基-1-丁銨鹽(實施例7)在80ml水中攪拌，直到完全溶解(約1小時)。加入0.55g硫酸氫四丁銨，將該溶液的pH值調(diào)至2.0(1N HCl)。將1.2g實施例9化合物分成6份，每20分鐘向該溶液中慢慢加入1份，每次加畢都將pH重新調(diào)至2.0(TBA+OH-)。待最后一次加入實施例9化合物后，將該反應(yīng)液再攪拌2小時，每20分鐘檢查一下pH，如有必要重新調(diào)至pH2。將pH調(diào)至6.5(TBA+OH-)使反應(yīng)停止，將剩下的溶液冷凍干燥。得到12-13g固體狀標(biāo)題化合物粗品，并對其進(jìn)行柱層析純化。實施例20I〔2R-〔2α，3α(Z)〕〕-3-〔〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基〕-2-氧代亞乙基〕氨基〕氧基〕甲基〕-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸將8.7g經(jīng)過純化的實施例20H冷凍干燥物在400ml乙酸乙酯中攪拌1小時，得到一均勻的結(jié)晶物質(zhì)。將該物質(zhì)溶解在1升水和470ml四氫呋喃中，攪拌至完全溶解。然后用濃鹽酸將pH調(diào)至0.5，并將該溶液在室溫下攪拌3天。約8小時后出現(xiàn)標(biāo)題化合物的結(jié)晶。第3天，過濾分離所形成的標(biāo)題化合物，用四氫呋喃/含有幾滴1N HCl的水(1∶10)洗滌。用P2O5減壓干燥后，得到固體狀標(biāo)題化合物。用含有3滴水的100ml四氫呋喃將該物質(zhì)攪拌1小時。過濾后，經(jīng)硅膠干燥6小時，得到4.2g標(biāo)題化合物(淺黃色針狀結(jié)晶)。純度99.5％(HPLC)；m.p.＞208℃(分解)。實施例21制備下述化合物的替代方法2，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯將38g實施例20B化合物溶解在100ml無水CHCl3中，滴加75g PCl3。在此期間，反應(yīng)溫度升至40℃(約40分鐘)。然后在室溫下連續(xù)攪拌過夜。減壓下蒸除形成的POCl3、溶劑和過量的PCl3。將油狀殘留物溶解在250ml乙酸乙酯中，與冰水一起攪拌30分鐘，同時用碳酸氫鈉將pH調(diào)至6-7。分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥，蒸除溶劑。得到33g純凈的標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶固體)。實施例22制備下述化合物的替代方法2，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物將2，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.26g，4.0mmol)溶解在20ml氯仿中，加入2.53g(8.8mmol)間氯過苯甲酸。于室溫下攪拌過夜，然后濾除固體，減壓蒸除溶劑。殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將兩相分開，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.41g(定量)標(biāo)題化合物和2，2，7-三甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯8-氧化物的混合物。該混合物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到0.41g(30.8％)單N-氧化物和0.82g(58.9％)二-N-氧化物。m.p.181.9℃。IR(KBr)1735cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.59(s，9H)；1.80(s，6H)；2.40(s，3H)；7.68(s，1H)；7.73(s，1H)；ppm采用上述方法，但是用4當(dāng)量的MCPBA，得到收率為70％的二-N-氧化物。實施例237-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物將實施例22的標(biāo)題化合物(3.48g；10.0mmol)溶解在20ml四氯化碳中，加入1.78g(10.0mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。將該混合物加熱至回流，在8小時內(nèi)，10次加入催化量的偶氮二異丁腈。將該混合物加熱過夜，冷卻后，抽濾除去固體。將濾液蒸發(fā)，將殘留物(3.7g，87％)在硅膠上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得到1.87g(43.6％)標(biāo)題化合物。m.p.150.9℃。IR(KBr)1740cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)6＝1.60(s，9H)；1.81(s，6H)；4.62(s，2H)；7.73(s，1H)；7.79(s，1H)；ppm實施例247-〔〔〔二(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基氧基〕甲基〕-2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并〔4，5g〕喹喔啉-6-羧酸1，1-二甲基乙基酯5，8-二氧化物將實施例23的標(biāo)題化合物(1.81g；4.25mmol)溶解在30ml丙酮中，加入2.35g(17.0mmol)碳酸鉀、實施例6的標(biāo)題化合物(0.97g；4.16mmol)和催化量的碘化鈉。將該混合物在室溫下攪拌60小時。抽濾掉生成的固體，用丙酮洗滌，溶解在乙酸乙酯中，依次用水、稀檸檬酸溶液，再用水洗滌。干燥，蒸除溶劑，將殘留物溶解在10ml乙醚中，加入等量的石油醚。在冰箱內(nèi)放置一夜，濾出所得沉淀，用石油醚洗滌，干燥，得到2.1g(85.1％)標(biāo)題化合物。
M.P.75.5℃IR(KBr)1740，1790cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)6＝1.29(s，18H)，1.55(s，9H)；1.81(s，6H)；5.06(s，2H)；7.78(s，1H)；7.80(s，1H)；ppm.實施例255，6-二(芐氧基)苯并呋咱1-氧化物將4，5-二芐氧基-1，2-二硝基苯(1.9g；5.0mmol)溶解在25ml二甲亞砜中，加入1.16g(17.8mmol)疊氮化鈉，將該混合物在85℃攪拌4小時。然后將該混合物倒入水中，抽濾出所得沉淀，用水洗滌，減壓干燥。得到1.49g(85.5％)標(biāo)題化合物。M.P.206-208℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6δ＝5.28(s，4H)，7.2-7.6(m，12H)；ppm.實施例263-甲基-6，7-二(芐氧基)-2-喹喔啉羧酸乙酯1，4-二氧化物將實施例25的標(biāo)題化合物(1.04g；3.0mmol)懸浮在20ml乙醇中，于60℃下加入乙酰乙酸乙酯(0.78g；6.0mmol)和在4ml乙醇中的氫氧化鈉(0.12g；3.0mmol)。將該混合物在60℃攪拌8小時，并于室溫下再攪拌10小時。抽濾出生成的沉淀，用水洗滌，減壓干燥，得到0.62g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)洗脫，得到0.38g(27.5％)標(biāo)題化合物。
M.P.175-177℃(分解)IR(KBr)1740cm-1(CO)1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.34(t，3H)；2.40(s，3H)；4.48(q，2H)；5.42(s，4H)；7.3-7.6(m，10H)；7.82(s，1H)；7.91(s，1H)；ppm實施例273-甲基-6，7-二(芐氧基)喹喔啉-2-羧酸實施例27A3-甲基-6，7-二(芐氧基)喹喔啉-2-羧酸芐酯用濃鹽酸(170ml)將實施例2的化合物(6.3g；20.0mmol)在75℃處理90分鐘，通過抽濾從冷卻的懸浮液中收集形成的沉淀。用P2O5減壓干燥后，依次用乙腈、乙醚和正戊烷洗滌，將該鹽酸鹽粗品(4.0g；m.p.201-202℃)懸浮于無水DMF(50ml)中，然后慢慢地加入碳酸鉀(12.4g；0.09mol)(釋放出CO2)，繼之加入芐基溴(15.4g；0.09mmol)。于75℃攪拌4小時后，將該混合物冷卻，過濾，減壓下蒸發(fā)濾液。將所得殘留物用幾毫升乙醚洗滌，然后溶于乙酸乙酯和水中，加入稀鹽酸，將該混合物調(diào)至pH2。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，所得殘留物用乙酸乙酯和石油醚結(jié)晶，得到3.8g(39％)產(chǎn)物，m.p.137-139℃。
IR(KBr)1715，1703cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.78(s，3H)；3.33(s，2H)；5.37(s，2H)；5.43(s，2H)；7.25-7.65(m，17H)ppm.實施例27B3-甲基-6，7-二(芐氧基)喹喔啉-2-羧酸將實施例27A化合物(4.9g；10.0mmol)加到氫氧化鉀(2.2g；40.0mmol)在乙醇/水(80ml/16ml)中的溶液中，將該混合物在80℃下攪拌20小時，然后冷卻(5℃)。抽濾收集沉淀，用乙醚(4.3g)洗滌，然后懸浮于水(100ml)中。加入2N HCl將該懸浮液的pH調(diào)至2，然后在室溫下連續(xù)攪拌20分鐘，抽濾分離結(jié)晶出的標(biāo)題化合物，用水洗滌，減壓下用P2O5干燥。得量3.4g(85％)；m.p.198-200℃。C24H20N2O4·0.lH2O計算值(％)實驗值(％)C71.67 71.50H 5.06 5.03N 6.96 7.14IR(KBr)1752，1717cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.78(s，3H)；4.39(s，4H)；7.25-7.70(m，12H)；COOH太寬而沒有記錄。實施例284-二(芐氧基)-1，2-芐二胺三氟乙酸鹽(1∶1)實施例28A2，2-二甲基-N-〔2-硝基-4，5-二(芐氧基)苯基〕丙酰胺將2-硝基-4，5-二芐氧基苯甲酸(1.89g；5.0mmol)懸浮于30ml叔丁醇中，加入二苯基磷酰疊氮(1.65g；6.0mmol)和三乙胺(0.61g；6.0mmol)。將該混合物加熱回流過夜。冷卻后，濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，減壓干燥，得到1.74g(84％)標(biāo)題化合物。
m.p.145-149℃IR(KBr)1715cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.47(s，9H)；5.19(s，2H)；5.22(s，2H)；7.40(mc，10H)；7.70(s，1H)；7.73(s，1H)；9.65(s，1H)；ppm實施例28BN-〔2-氨基-4，5-二(芐氧基)苯基〕-2，2-二甲基丙酰胺在氮?dú)夥罩?，將實施?8A標(biāo)題化合物(15.77g；35.0mmol)溶解在350ml DMF中。加入500mg氧化鉑(IV)，將該混合物加熱至60℃，在薄層層析監(jiān)測下進(jìn)行氫化，直到反應(yīng)結(jié)束(1-5天)。用氮?dú)庵脫Q氫氣，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液(所有操作均在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行，否則產(chǎn)物變成深藍(lán)色)。殘留物與脫氣水一起研制，除去殘存的DMF。經(jīng)干燥后，得到14.1g(96％)標(biāo)題化合物。m.p.115℃IR(KBr)1680cm-1(CO).1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.45(s，1H)；4.60(s，broad，2H)；4.91(s，2H)；5.00(s，2H)；6.50(s，1H)；6.94(s，1H)；7.40(mc，10H)；8.20(s，1H)；ppm實施例28C4-二(芐氧基)-1，2-苯二胺三氟乙酸鹽(1∶1)將實施例28B的標(biāo)題化合物(1.0g；2.38mmol)和20ml三氟乙酸的混合物在0℃下攪拌1小時。蒸掉三氟乙酸，用乙醚研制殘留物。濾出標(biāo)題化合物，用水洗滌，減壓干燥。得量0.78g(74％)。
M.P.122.5℃C20H20N2O2·1∶1 CF3COOH計算值(％)實驗值(％)C60.31 59.94H 4.82 4.83N 6.37 6.53F13.60 13.60IR(KBr)1675cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝5.03(s，4H)；6.79(s，2H)；7.41(mc，10H)；ppm實施例293-甲基-6，7-二(芐氧基)-2-喹喔啉羧酸1，1-二甲基乙基酯將4，5-二(芐氧基)-1，2-苯二胺三氟乙酸鹽(1∶1)(5.48g；12.62mmol)溶解在45ml水/四氫呋喃(2∶1)中，用2N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至5。加入2，3-二氧代丁酸叔丁酯(3.44g；20.0mmol)，將該混合物加熱回流80分鐘。蒸掉四氫呋喃，用乙酸乙酯提取殘留物。用水洗滌有機(jī)相，干燥，與活性炭一起攪拌。經(jīng)過濾、蒸發(fā)后，得到一樹脂狀物質(zhì)，結(jié)晶。該物質(zhì)經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫。收集含有樣品的級份，經(jīng)蒸發(fā)，并用石油醚研制后，得到3.33g(58％)標(biāo)題化合物。
M.P.111℃IR(KBr)1725cm-1(CO).
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)；2.67(s，3H)；5.32(s，4H)；7.2-7.6(m，12H)；ppm
權(quán)利要求
1.一種制備式34化合物的方法，式34為
其中R6是氫或適宜的酚基保護(hù)基團(tuán)，或者R6/R6是鄰苯二酚保護(hù)基團(tuán)，該方法包括在二甲基亞砜中式35化合物與NaN3反應(yīng)，所說式35為
其中R6的定義同上。
2.一種制備式18化合物的方法，式18為
式中R6和R7是保護(hù)基；R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者，R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)；m是0或1，該方法包括(a)氧化式17化合物，式17為
其中R3、R4、R6和R7的定義同上；(b)式34化合物與式29化合物反應(yīng)，式34和29分別為
式34中的R6的定義同上，而式29中X＝CR3R4，其中R3和R4的定義同上，或(CH2)n，n＝1，2，3，4，D＝H，OR13，其中R13是適宜的保護(hù)基，R7的定義同上。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)；R3和R4是氫；R7是叔丁基，m是1。
4.一種制備式27化合物的方法，式27為
其中D、X和R7與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同，該方法包括直接或間接地氧化式29化合物，式29為
其中D、X和R7與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同。
5.一種制備式12化合物的方法，式12為
式中，R6和R7是保護(hù)基；Z是羥基或離去基團(tuán)；X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們所連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，m是0或1，該方法包括(a)鹵化相應(yīng)的烷基取代的化合物17，式17為
其中R3、R4、R6和R7與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同；或(b)以乙酰氯或三氟乙酐在相應(yīng)的式18的N-氧化物中引入乙酸基，以鹵化物離子取代乙酸基，若需要，將剩余的N-氧化物部分脫氧合，式18為
其中R3R4、R6、R7和m與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同；或(c)式27化合物或其如水合物或硫酸氫鹽之加合物與式28化合物反應(yīng)，27和28分別為
式27中的D、R7和X與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同，式28中的R6、HY和m的定義與權(quán)利要求1中各該符號的定義相同。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中制得的化合物中Z選自羥基、三氟乙酰氧基、溴或ON(BOC)2；R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)；R7是叔丁基，m是1。
7.一種制備式9化合物的方法，式9為
式中R6、R7、R9、R10均為保護(hù)基，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，式中R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起構(gòu)成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，該方法包括在堿存在下的有機(jī)溶劑中式12化合物與式13羥胺的N-保護(hù)的衍生物反應(yīng)，式12和13分別為
式12中的R6、R7、X和Z與權(quán)利要求5中各該符號的定義相同，而m＝0或1，式13中R11和R12是適宜的保護(hù)基，或者R11和R12一起形成二價的環(huán)狀保護(hù)基。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)，R7是叔丁基；R9和R10是BOC，X是(CH2)n，其中n是1、2、3或4。
9.一種制備式11化合物的方法，式11為
其中，R6、R7、R9和R10是保護(hù)基，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，該方法包括在堿存在下的有機(jī)溶劑中式12化合物與式13化合物反應(yīng)，式12與13分別為
其中式12和13中各符號的定義與權(quán)利要求7中各該符號的定義相同。
10.一種制備式3化合物的方法，式3為
式中R6是氫或適宜的苯酚保護(hù)基，或R6/R6是鄰苯二酚保護(hù)基；R7是氫或適宜的保護(hù)基；HY是無機(jī)酸、磺酸或能形成穩(wěn)定羥胺鹽的非親核性酸；m是0、1或2，或者是1或2的分?jǐn)?shù)，X是(CH2)n，其中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，其中R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，該方法包括(a)全部地或部分地除去式9化合物中的保護(hù)基，式9為
其中R6、R7、R9、R10和X與權(quán)利要求7中各該符號的定義相同；或(b)水解式10環(huán)化異羥肟酸，式10為
其中R6和X與權(quán)利要求2中各該符號的定義相同；或(c)將式11化合物脫氧合，并將該化合物的保護(hù)基全部地或部分地除去，式11為
其中R6、R7、R9、R10或X與權(quán)利要求7中各該符號的定義相同；或
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中制得的化合物中R6和R7是氫，(HY)是HCl，X是(CH2)n，其中，n是1、2、3或4。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中制得的化合物為3-[(氨基氧基)甲基]-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸單鹽酸鹽。
13.按照權(quán)利要求11的方法，其中制得的化合物為3-[2-(氨基氧基)乙基]-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸鹽酸鹽。
14.按照權(quán)利要求11的方法，其中制得的化合物為3-[3-(氨基氧基)丙在]-6，7-二羥基-2-喹喔啉羧酸鹽酸鹽。
15.按照權(quán)利要求11的方法，其中制得的化合物為3-[4-(氨基氧基)丁基]-6，7-二羥基-2-喹喔啉-2-羧酸鹽酸鹽。
16.一種制備式4化合物的方法，式4為
式中，Z是羥基或離去基團(tuán)；其中，R6是氫或適宜的苯酚保護(hù)基，或R6/R6是鄰二酚保護(hù)基；R7是氫或保護(hù)基，X是(CH2)n，式中n是0、1、2、3或4，或者X是CR3R4，式中R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，該方法包括以羥基或離去基團(tuán)取代式3化合物中的(HY)m·H2NO-基團(tuán)，式3為
其中R6、R7、X、HY和m與權(quán)利要求10中各該符號的定義相同。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)，R7是叔丁基；X是(CH3)n，其中n是1至4的整數(shù)，Z選自氫、溴、羥基和O-乙?；?。
18.一種制備式17化合物的方法，式17為
式中，R6和R7是保護(hù)基；R3和R4相同或不同，各自為氫、CH3或C2H5，或者R3和R4與和它們相連接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元環(huán)烷基環(huán)，該方法包括以R3R4-CH-取代式3化合物中的(HY)m·H2NO-X基團(tuán)，式3為
其中R6、R7、X、HY和m與權(quán)利要求10中各該符號的定義相同。
19.一種制備式25化合物的方法，式25為
式中，R6和R7是保護(hù)基，該方法包括式19化合物與堿反應(yīng)，式19為
其中R6和R7是保護(hù)基，Hal為鹵素。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)，R7是叔丁基。
21.一種制備式21化合物的方法，式22為
式中，R6、R7和R13是保護(hù)基，n是3或4，該方法包括轉(zhuǎn)化式19化合物為式25化合物，并加入式為(Ph3)P＝CH-(CH2)n-2-OR13，其中R13和n的定義同上，式19和25分別為
其中式19中的R6、R7和Hal，式25中R6和R7的定義與權(quán)利要求19中各該符號的定義相同。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)，R13是乙?；蚱S基，R7是叔丁基。
23.一種制備式20化合物的方法，式20為
式中，R6和R7是保護(hù)基，該方法包括式19化合物與P(OCH3)反應(yīng)，式19為
其中R6、R7和Hal與權(quán)利要求19中各該符號的定義相同。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中制得的化合物中R6/R6是C(CH3)2，該基團(tuán)與它們所連接的氧原子一起形成5元二氧戊環(huán)，R7是叔丁基。
25.一種制備式33化合物的方法，式33為
該方法包括加入H2/PtO2，再加入TFA，將式30化合物轉(zhuǎn)化為式31化合物，所說式30和31分別為
26.一種制備式13a化合物的方法，式13a為
該方法包括(a)式14化合物與二叔二丁基二碳酸酯在水、四氫呋喃和堿的混合液中反應(yīng)，生成的化合物再與二叔丁基二碳酸酯在四氫呋喃和4-二甲基氨基吡啶中反應(yīng)，并在載于活性碳上的鈀存在下氫化所生成的化合物，所說式14為；
(b)式15化合物與二叔丁基二碳酸酯在四氫呋喃和二甲基氨基吡啶中反應(yīng)，并在載于活性碳上的鈀存在下氫化所生的化合物，式15為
全文摘要
本發(fā)明涉及單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗生素的雜芳?；苌镏虚g體的制備方法。
文檔編號C07D491/056GK1251836SQ99111789
公開日2000年5月3日 申請日期1991年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月5日
發(fā)明者W·H·科斯特, J·E·森丁, H·斯特勞布, P·H·埃爾曼, U·D·特羅伊納 申請人:E·R·斯奎布父子公司