專利名稱：拉科酰胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療癲癇和神經性疼痛的拉科酰胺的制備方法，具體涉及ー種提高了純度和收率的拉科酰胺的改進的制備方法。
背景技術：
拉科酰胺(lacosamide)，化學名為(R)_2_こ酰胺基-N-芐基_3_甲氧基丙酰胺，系比利時UCB公司開發(fā)的新型N-甲基-D-門冬氨酸受體甘氨酸結合位點拮抗劑，臨床上主要用于糖尿病性神經痛和成年癲癇患者部分癲癇發(fā)作的輔助治療。本品系新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有雙重抗驚厥作用，可選擇性促進鈉離子通道緩慢失活，并調控塌陷反應介導蛋白，從而延緩甚至阻止癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病神經性疼痛。拉科酰胺于2008年8 月和10月先后在歐盟和美國批準上市，商品名Vimpat。拉科酰胺有兩種劑型獲準上市薄膜片(50、100、150和200mg/片)、注射劑(10mg/ml，20ml/支)，臨床研究表明，其與其它抗驚厥藥相比耐受性更好，不良反應(如嗜睡及認知和行為障礙)更輕。文獻上公布了四種拉科酰胺的合成方法第一種方法包括將D-絲氨酸經芐氧羰基保護、碘甲烷甲基化、酷水解、酰胺化、去保護、N-こ?；频?R)-2-こ酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)，總收率約46% ;或先酰胺化后甲基化，總收率約52%。此法反應步驟較多，異構體純度97%以上，試劑成本高，反應條件苛刻，且副產物較多，必須經柱色譜純化，異構體純度達不到要求。第二種方法包括N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸經硫酸ニ甲酯甲基化、氯甲酸異丁酯活化后生成(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，再經過脫保護、N-こ?；频美契０罚偸章始s5%。此法總收率較低，制備(R) _2_叔丁氧擬基氨基-3-甲氧基-N-節(jié)基丙酸胺時副廣物多，用氯仿正己燒(I : 9)重結晶后純度97. 3%，但純化收率僅14. 4%，不宜于エ業(yè)化生產(馬銀玲，趙鋒，張愷，劉磊娜，杜玉民.拉科酰胺的合成.中國醫(yī)藥エ業(yè)雜志.Chinese Journal of Pharmaceu ticals2009,40(9) ;P641-643)。第三種方法包括將D-絲氨酸與こ酸酐反應生成酰胺，再經氯甲酸異丁酯活化，在堿性條件(如N-甲基嗎啉)下與芐胺縮合，氧化銀和碘甲烷甲基化制得，總收率約20%。此法合成路線簡單，但試劑昂貴，不適于エ業(yè)化生產，且產品部分外消旋化(約25%)。第四種方法包括D-絲氨酸甲酯在ニこ氧基三苯膦催化下環(huán)合生成(R)-氮丙啶-2-甲酸甲酷，再經N-こ?；?、開環(huán)、酷水解，最后與芐胺反應制得，總收率低于10%。此法操作繁瑣、成本較高，總收率低。綜上所述，現有的拉科酰胺制備方法所存在的問題主要是拉科酰胺光學純度達不到要求并且收率低。因此，目前迫切需要一種提高拉科酰胺純度和收率的改進的制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供ー種制備拉科酰胺的方法。本發(fā)明的另ー目的是提供一種制備包含拉科酰胺的藥物組合物的方法。
本發(fā)明所提供的制備拉科酰胺的方法包括以下步驟(a)使式I化合物發(fā)生酰胺化反應，
權利要求
1.一種制備拉科酰胺的方法，所述方法包括以下步驟 (a)使式I化合物發(fā)生酰胺化反應，
2.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述酰胺化反應使用氯甲酸異丁酯作為催化劑。
3.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述酰胺化反應使用的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和異丙醇；優(yōu)選二氯甲烷。
4.如權利要求I所述的方法，其中步驟(a)中的所述酰胺化反應在堿存在的條件下進行，優(yōu)選地所述堿選自N-甲基嗎啉和三乙胺，優(yōu)選N-甲基嗎啉。
5.如權利要求I所述的方法，其中所述N-保護基選自叔丁氧羰基、芐氧羰基和芴甲氧羰基；優(yōu)選地，所述N-保護基為芐氧羰基，所述芐氧羰基通過鉬催化下加氫的方法除去；優(yōu)選地，所述N-保護基為芴甲氧羰基，所述芴甲氧羰基通過硅膠催化法除去；優(yōu)選地，所述N-保護基為叔丁氧羰基，所述叔丁氧羰基通過無機酸水解法除去，所述無機酸為三氟乙酸和鹽酸，優(yōu)選鹽酸、濃鹽酸。
6.如權利要求I所述的方法，其中步驟(c)中的所述酰化反應的?；噭┻x自乙酸酐、乙酸和乙酰氯，優(yōu)選乙酸酐。
7.如前述權利要求中任一項所述的方法，所述方法還包括通過結晶從最終反應混合物中分尚出拉科酰胺。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述結晶是在混合溶劑中進行的，所述混合溶劑為乙醚和正己烷的混合物。
9.如權利要求8所述的方法，其中乙醚和正己烷的體積比為I: 2。
10.通過下述步驟制備包含拉科酰胺的藥物組合物的方法(a)通過前述權利要求任一項制備拉科酰胺，和 (b)將拉科酰胺與藥學上可接受的輔料制備成片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的方法。本發(fā)明所述的方法通過控制各步驟的溫度條件而提高了拉科酰胺的純度和收率。本發(fā)明的方法路線合理、工藝操作簡單、條件控制明確。
文檔編號C07C237/22GK102816083SQ201210266258
公開日2012年12月12日 申請日期2012年7月30日 優(yōu)先權日2012年7月30日
發(fā)明者劉忠鋒, 張秀生, 蘇憶君, 蔡佩珍 申請人:永光制藥有限公司